Своевременная диагностика причин бесплодия является залогом эффективности лечения. Учитывая, что в структуре причин данного состояния половина приходится на мужской фактор, важно провес­ти комплексное обследование для выявления этиологии и проведения соответствующего лечения, включая выбор метода ВРТ. В статье изложены алгоритмы лабораторных методов диагностики. Особый акцент сделан на правилах направления мужчин на данное обследование с учетом факторов, которые могут повлиять на результаты, оптимальных комплексах лабораторных тестов и алгоритмах интерпретации результатов. Рекомендации сформированы на основе опуб­ликованного в 2018 году руководстве “Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society. Clinical Practice Guideline».

 

Согласно определению ВОЗ, репродуктивное здоровье человека – это состояние полного физического, умственного и социального благополучия во всех вопросах функционирования репродуктивной системы. Одним из важных аспектов его сохранения является своевременное выявление заболеваний, которые влияют на возможности человека в обеспечении репродуктивного потенциала.

Тема эта актуальная, но, традиционно основной акцент на причинах и алгоритмах обследования делается на женский аспект. Однако, если взять структуру причин бесплодия, то соотношение женского и мужского факторов 1:1, практически в трети случаев причины есть у обоих партнеров. Это определяет важность комплексного обследования не только женщины, но и мужчины.

Какой комплекс обследования проводится для оценки репродуктивного здоровья мужчины? Многое зависит от того, к какому специалисту обращаются на первом этапе. Традиционно оцениваются показатели спермограммы, иногда, при отсутствии отклонений, усилия по поиску причин часто переходят в зону женского фактора. Однако, важно учитывать, что нормальные показатели спермограммы не всегда свидетельствуют об отсутствии мужского фактора, требуется проведение ряда других обследований, перечень которых будет определяться дополнительными данными по клинической картине.

Тестостерон, продуцируемый гонадами и надпочечниками, играет ключевую роль в определении репродуктивного и сексуального здоровья мужчины, и целый ряд клинических проявлений может быть одним из первых клинических признаков андрогенного дефицита, а с другой стороны, проявлением целого ряда заболеваний, которые требуют специфического лечения и наблюдения у соответствующего специалиста. Лабораторные методы позволяют своевременно выявлять эндокринопатии и ставить биохимический диагноз, который определяет необходимость проведения инструментальных методов топической диагностики.

 

Андрогенный статус

Определение уровня тестостерона (Т) общего рекомендовано на первом этапе обследования мужчины для оценки андрогенного статуса.

В основе оценки андрогенного статуса мужчины, согласно всем мировым руководствам, лежит определение тестостерона (Т) общего. Однако, возникает несколько вопросов при интерпретации результатов первичного тестирования:

  1. Какой уровень Т общего принять за диагностический порог андрогенного дефицита? Референтные уровни лаборатории? Диагностические пороги, рекомендованные мировыми сообществами? Что важно учитывать? Какие лабораторные данные важно знать?
  2. Если получены уровни Т общего ниже диагностического порога, это всегда признак андрогенного дефицита? Какой алгоритм дальнейшего обследования? И что делать, если в другой лаборатории при повторном обследовании определены нормальные уровни?
  3. Иногда возникает другая клиническая ситуация – лаборатория выдает нормальные уровни, а данные клиники свидетельствуют в пользу дефицита тестостерона? Какой алгоритм обследования? Что важно определить для правильной оценки андрогенного статуса?
  4. Есть или нет преимущества в определении Т свободного? Как интерпретировать результаты? Какие факты необходимо учитывать?

Для формирования ответов возьмем за основу несколько руководств ведущих сообществ, однако, в первую очередь, будем ориентироваться на последнем, вышедшем в 2018 году, руководстве по лечению мужчин с гипогонадизмом препаратами тестостерона “Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline». Посвящено оно вопросам алгоритма лечения мужского гипогонадизма, однако, особое внимание уделено современным подходам к алгоритмам обследования и принципам диагностики гипогонадизма.

Важные условия, которые необходимо учитывать при лабораторной оценке андрогенного статуса мужчины

Уровни тестостерона рекомендуется определять утром, до 11:00

Уровни синтеза Т у мужчин подвержены значительным суточным колебаниям и пиковые уровни отмечаются именно в утренние часы, до 11:00. С возрастом амплитуда данных колебаний снижается. В течение дня уровень может снижаться в норме на 30%.  Например, значительная часть мужчин в возрасте 65–80 лет, у которых определялись низкие уровни Т во второй половине дня, будут иметь совершенно нормальные в утренние часы. Важно учитывать, что для корректного определения необходимо учитывать график работы и для мужчин с ночным графиком рекомендовать на время тестирования исключить ночную форму работы.

 

 

Определение уровня тестостерона во второй половине дня может вести к ложно низким уровням. Именно поэтому, при интерпретации низких уровней важно учитывать время сдачи анализа и обязательно рекомендовать повторить лабораторное тестирование если определялся не утренний уровень данного гормона. Сдача анализа в разное время дня может стать возможной причиной двух разных результатов, в том числе сделанных в разных лабораториях, когда согласно одному результату отмечается сниженный уровень, а согласно другому – нормальный. Поэтому, во всех мировых руководствах указывается, что для постановки диагноза гипогонадизма требуется наличие у пациента не менее двух уровней тестостерона последовательно и однозначно в области низких значений при условии, что тестирование проводилось в утренние часы.

Уровни тестостерона рекомендуется определять строго натощак, в полном физическом покое и при отсутствии острого заболевания.

Прием пищи, глюкозы, чрезмерные физические нагрузки и острое заболевание значительно снижают уровни тестостерона и поэтому должны быть учтены при направлении или интерпретации результатов.

При направлении важно уточнить медикаментозный статус и при возможности отменить прием препаратов (при клинической возможности), которые влияют на синтез тестостерона или учитывать факт их влияния при интерпретации.

На уровни синтеза тестостерона влияет целый ряд препаратов, в первую очередь, опиоиды, глюкокортикоиды, противосудорожные препараты.

Уровни тестостерона рекомендовано определять как минимум дважды для исключения, в том числе, вариантов индивидуальных ежедневных колебаний.

Согласно исследованиям, ежедневные вариации уровня Т в различных этнических когортах мужчин среднего и старшего возраста были достаточно значительными, так что однократные уровни были недостаточными для характеристики уровня синтеза данного гормона. Было показано, что до  30% мужчин с первоначальным уровнем тестостерона  в гипогонадальном диапазоне, имеют нормальный при повторном измерении.

Уровни синтеза тестостерона генетически детерминированы и важно учитывать данный фактор при интерпретации низких уровней в соответствии с клинической картиной.

Целый ряд исследований показали, что наследственность может объяснить значительную долю вариаций уровня T в популяции мужчин. Это определяет необходимость ориентироваться не только на уровни, но и обязательно сопоставлять с клиническими данными.

В клинических ситуациях наличия заболеваний или состояний, которые влияют на уровень синтеза ГСПГ или результаты Т общего, находятся на уровне или ниже нижнего предела нормального диапазона, необходимо определять уровни Т свободного методом равновесного диализа или путем оценки расчетных показателей.

Клиническую картину андрогенного дефицита определяет не столько уровень общего тестостерона, сколько уровень биологически активного тестостерона. Известно, что Т общий состоит из трех фракций:

  • фракции Т, связанной с глобулином, связывающим половые гормоны. Это гормонально неактивная фракция и она в среднем у мужчин составляет около 40%. В данном случае ГСПГ обеспечивает своего рода депо андрогенов;
  • фракции Т, связанного с альбумином. Эта фракция в среднем составляет 58–56% и относится к биодоступной фракции тестостерона;
  • фракции Т свободного. Это гормонально активная фракция, которая у мужчин составляет всего 2–4%.

Таким образом, клинику андрогенного дефицита формирует уровень биологически активного тестостерона (свободного и связанного с альбумином). Приблизительно до сорока процентов Т общего связанных с ГСПГ, не активны и, поэтому, изменение уровня синтеза данного глобулина может существенным образом повлиять на андрогенный статус. Данный глобулин представляет собой плазменный гликопротеин, синтез которого происходит в печени. Сегодня данный показатель находится в центре внимания многих исследований, посвященных вопросам оценки андрогенного дефицита у мужчин (или биохимической гиперандрогении у женщин), инсулинорезистентности и метаболического синдрома, оценке рисков сердечно-сосудистых заболеваний и др. и оценка его важна для правильной интерпретации результатов лабораторного тестирования. 

Преимуществом использования расчетных индексов является не только более точное определение активной фракции тестостерона, но и самое главное, оценка уровня ГСПГ. В табл. 1 перечислены факторы, которые влияют на синтез данного глобулина, которые необходимо учитывать при оценке андрогенного статуса и выборе тактики лечения.

Сегодня предлагается два варианта расчетных показателей:

  • индекс свободного тестостерона: Т общий, ГСПГ, индекс;
  • индекс биодоступного тестостерона: Т общий, ГСПГ, альбумин, индекс.

Данные два индекса признаны в мире и рекомендованы не только для оценки андрогенного статуса у мужчин, но и для женщин и являются решением вопроса обеспечения диагностической чувствительности лабораторной  оценки гормонально активной фракции тестостерона.

Использование расчетных индексов позволяет определить истинную картину андрогенного статуса и в целом ряде случаев определиться с диагнозом. Важно учитывать, что все состояния и заболевания, которые будут вести к снижению уровня синтеза данного глобулина печенью, будут вести к увеличению гормонально активной фракции тестостерона (в том числе, без изменения уровня общего тестостерона) и, наоборот, повышение уровня синтеза будет вести к снижению гормонально активной фракции.  Ниже приводятся некоторые варианты клинических ситуаций, которые встречаются в повседневной жизни и описаны в вышеуказанном руководстве.

 

Продолжение в следующем номере.