Шановні колеги! У продовження актуальної теми профілактики прееклампсії, яку розпочато у статті «Раннє прогнозування перинатальних ускладнень у рамках традиційного пренатального скринінгу вагітних» (№4 (87) 2018) вашій увазі надається експертний огляд сучасних рекомендацій та досліджень, проведений у липні 2018 року і опублікований Phyllis August [103] на ресурсі UpToDate (www.uptodate.com). Цей огляд цікавий тим, що він базується на результатах багатьох мета-аналізів, а результати дослідження ASPRE включено лише в один з них, і являє собою альтернативний підхід щодо визначення групи ризику та призначення медикаментозної профілактики прееклампсії

 

При здійсненні будь-яких профілактичних заходів варто керуватися двома правилами: по-перше, слід чітко визначити стан, який маємо попередити, таким чином, щоб він був статистично значущим в групі відносно здорових пацієнтів, і щоб витрати на проведення профілактики (що включають додаткові обстеження, консультації та безпосередньо ціну препарату або препаратів) були виправдані. По-друге, потрібно розуміти, що жоден із профілактичних заходів не може 100% попередити розвиток захворювання, тому є сенс застосовувати лише препарати або заходи з максимально доведеною ефективністю, в той час як заходи з низькою ефективністю взагалі не впливають на частоту розвитку захворювання, а лише демонструють існуючі ускладнення у разі їх застосування.

Виходячи з цього, задля усвідомлення, профілактика якого стану висвітлена у представленому огляді, є сенс навести сучасне визначення прееклампсії. Пре­еклампсія – синдром, при якому вперше, у терміні вагітності після 20 тижнів, у раніше нормотензивної жінки, виникає гіпертензія у поєднанні з протеїнурією, яка прогресує до поліорганної дисфункції. А у жінок з наявною (хронічною) гіпертензією відбувається прогресування гіпертензії з протеїнурією та поліорганною дисфункцією, що зветься поєднана прееклампсія (накладена прееклампсія, superimposed preeclampsia).

В усьому світі у разі розвинення прееклампсії, зростає відсоток материнської та перинатальної захворюваності та смертності. Стандартом пренатального догляду є ретельне спостереження за жінками групи високого ризику у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, що збільшує шанси ранньої діагностики прееклампсії. А рання діагностика прееклампсії у поєднанні з відповідним менеджментом, що включає дострокове розродження, запобігає виникненню таких тяжких ускладнень як екламптичні судоми та поліорганні порушення.

До сьогодні немає жодної ефективної лікувальної тактики прееклампсії, окрім розродження, яке у достроковому терміні пов’язане з певними наслідками щодо здоров’я матері та новонародженого, тому багато уваги приділяється саме запобіганню, тобто профілактиці цієї патології.

Багато рандомізованих досліджень проведено з приводу вивчення різноманітних стратегій запобіганню прееклампсії і, що не дивно, більшість з цих заходів виявились неефективними, зважаючи на складність патогенезу прееклампсії та відмінність етіологічних чинників. Доведено лише профілактичний ефект застосування малих доз аспірину (ацетилсаліцилової кислоти) у вагітних з високим ризиком прееклампсії, але навіть у цій групі жінок ефективність проведеної профілактики неодно­значна, бо залежить від впливу інших факторів. А у загальній акушерській групі жоден з наведених нижче методів профілактики не був ефективним.

Таким чином, профілактичні заходи попередження прееклампсії доведено ефективні лише у вагітних, що відносяться до групи високого ризику. Для визначення цього контингенту жінок існує дві світові стратегії: перша – оцінка ризику за анамнестичними факторами.

Позитивними сторонами цієї стратегії є відсутність витрат на додаткові дослідження, простота та швидкість використання, достатня інформативність та ефективність для використання профілактичних заходів. Найпоширенішими та рекомендованими багатьма клінічними рекомендаціями [23, 25, 53] є критерії високого ризику та помірного ризику прееклампсії, що запропоновані The US Preventive Services Task Force (USPSTF) [10]. Ризик виникнення прееклампсії у разі наявності одного з критеріїв високого ризику сягає 8%. А у разі наявності двох або більше критеріїв, що відповідають помірному ризику, жінка відноситься також догрупи високого ризику з вірогідністю розвитку прееклампсії близько 8%, але кожен окремий критерій із факторів помірного ризику знач­но менший за 8%.

Ідентифікація жінок з відповідним поєднанням факторів помірного ризику безумовно є суб’єктивною і ймовірність розвитку прееклампсії у таких випадках сильно різниться та не має узгодженості. Таким чином, профілактичні заходи варто проводити лише у разі поєднання декількох факторів помірного ризику. У табл. 1 наведено перелік факторів високого та помірного ризику прееклампсії за The US Preventive Services Task Force (USPSTF) [10].

Інша стратерія визначення вагітних з високим ризиком прееклампсії являє собою індивідуальну комплексну оцінку маркерів з високою інформативністю, що характеризують різні шляхи патогенезу прееклампсії. До них відносяться анамнестичні фактори, показники загальноклінічного дослідження (зріст, вага, індекс маси тіла, артеріальний тиск), біохімічні та сонографічні параметри.

З одного боку, ця система теоретично має бути більше статистично достовірною, ніж окрема оцінка анамнестичних факторів ризику. А з іншого боку, їх практичне застосування потребує додаткових витрат на обстеження пацієнтів, підготовку фахівців, застосування високотехнологічних заходів. Опубліковані різноманітні мульти­­маркерні алгоритми виявлення жінок з високим ризиком прееклампсії [15–19], але жоден з них не може бути рекомендований для використання і тому широко не використовується, оскільки вони не були перевірені у різних невибраних популяціях.

Визначено багато різноманітних заходів, що включають як лікарські препарати, так і харчові вітамінні добавки, оптимізацію способу життя за для профілактики прееклампсії. Всі вони наведені в табл. 2 і будуть розглянені у цій статті.

Доведеним ефективним засобом профілактики прееклампсії у вагітних високого ризику, що може бути визначеним одним із наведених вище способів, є аспірин у малих дозах (LOW-DOSE ASPIRIN), застосування якого знижує як частоту прееклампсії, також і такі деякі інші пов’язані ускладнення, як передчасні пологи та затримка росту плода. Доведена ефективність малих доз аспірину складає від 10 до 20% у жінок із помірним та високим ризиком прееклампсії. Він абсолютно безпечний для матері та плоду, і являє собою розумну профілактичну стратегію.

Обґрунтування використання малих доз ацетилсаліцилової кислоти наступне: у рандомізованих дослідженнях щодо вивчення впливу аспірину доведено, що розвитку прееклампсії передує збільшення рівня тромбоцитів і, відповідно, збільшення тромбо­цитарного рівня тромбоксану [1–6]. На відміну від високих доз, малі дози аспірину (від 60 до 150 мг\добу) зменшують синтез тромбоцитів та тромбоксану при збереженні синтезу проста­­цикліна у судинній стінці [6–8].

У той же час, у разі розвинення прееклампсії аспірин у будь-якій дозі є вкрай небезпечний, оскільки потенціює кровотечу у жінок із тромбоцитопенією, пов’язаною із HELLP-синдромом (гемоліз, підвищений вміст печінкових ферментів, низький рівень тромбоцитів) [6, 20, 21].

Хоча дослідження ще тривають, корисний ефект малих доз аспірину для профілактики прееклампсії також може бути частково пов’язаний із модуляцією запалення, яке перебільшене у жінок з прееклампсією [9].

Найбільш дискутабельним лишається питання застосування малих доз аспірину для профілактики прееклампсії у жінок, що народжують вперше при відсутності інших факторів ризику.

Незважаючи на те, що серед жінок, що народжують вперше, зустрічається найбільша кількість випадків прееклампсії, наявність тільки цього параметру не є показанням для профілактики прееклампсії, тому що, за даними основних досліджень, у таких жінок не виявлено або виявлена вкрай незначна користь від застосування малих доз аспірину [11, 12]. Частота прееклампсії у жінок, що народжують вперше, складає приблизно 4%, в той час як у жінок, що мають фактори високого ризику, щонайменше 8% [13].

Однією із причин відсутності статистичного ефекту профілактичного використання малих доз аспірину у жінок, що народжують вперше, є те, що незважаючи на підвищений ризик виникнення прееклампсії у порівнянні із жінками, що народжують повторно (ризик прееклампсії 1%), ризик у 4% лишається статистично малим у порівнянні з ризиком прееклампсії у разі наявності гіпертензії (10%) або захворювань нирок (20%). Припускається також, що патогенез прееклампсії у жінок, що народжують вперше, відмінний від випадків із попередньою прееклампсією або передіснуючими васкулярними захворюваннями [14].

Стосовно доз та термінів використання малих доз аспірину, рекомендовано розпочинати прийом малих доз аспірину між 12 та 13 тижнями вагітності [22–26], незважаючи на те, що несприятливі ефекти від більше раннього застосування не задокументовано [27,28].

Ранній початок терапії (до 16 тижнів) може бути досить важливим, оскільки патофізіологічні особ­ливості прееклампсії розвиваються між 12 та 16 тижнями вагітності, тобто за декілька тижнів до клінічних проявів хвороби. Проте наявні докази про важливість раннього початку терапії є непослідовними [29, 30], можливо тому, що аспірин має значний вплив на вироблення простацикліну та ендотеліальну функцію протягом всієї вагітності [31]. Таким чином, якщо профілактику аспірином не розпочато наприкінці першого триместру, ініціація його після 16 тижнів (але до появи симптомів прееклампсії) також може виявитись ефективною [29].

Досі оптимальну дозу аспірину для профілактики прееклампсії не визначено. Загалом пропонується щоденна доза від 100 до 150 мг аспірину, а не нижче, тому що у деяких вагітних жінок аспірин у дозі 81 мг/добу не впливає на функцію тромбоцитів [32, 33], тоді як завдяки підвищення дозування [32] ефективність підвищується [30, 34]. У США це може бути досягнено шляхом прийому однієї та половини таблетки з дозою 81 мг; але, і прийом одної таблетки у дозі 81 мг є також розумним, оскільки це є комерційно доступною дозою і має доведену ефективність. У США немає досліджень, які б оцінювали ефективність більшої дози аспірину для профілактики прееклампсії (шляхом прийому двох таблеток по 81 мг або розщеплення таблетки по 325 мг наполовину). Ця доза 162 мг є одним із запропонованих Товариством акушерів-гінекологів Канади (the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada) варіантів профілактики прееклампсії [25]. Для профілактики інфаркту міокарда та інсульту у невагітних осіб, аспірин, як виявляється, однаково ефективний при дозах від 75 до 325 мг/добу. До речі, в Україні більше сприятлива ситуація відносно варіювання дози аспірину, бо ми маємо у наявності фармакологічні препарати з дозою 50 мг, 75 мг, 100 мг та 300 мг.

Важливим є добрий комплаєнс терапії, а якщо він складає менше 90%, профілактика є неефективною [35, 36]. Деякі автори рекомендують вживати добову дозу аспірину перед нічним сном [37, 38], проте це не є стандартною тактикою і може збільшити кількість шлункових розладів.

Використання аспірину бажано припини від 5 до 10 діб до очікуваної дати пологів, щоб зменшити ризик кровотечі під час пологів [2, 5, 39]; в той же час, жодних несприятливих ефектів, пов’язаних з використанням малих доз аспірину при пологах, з боку матері або плоду остаточно не доведено.

Безпека застосування малих доз аспірину у ІІ та ІІІ триместрах доведена [6, 40–42], а у першому триместрі можливе збільшення незначних вагінальних кровотеч та формування гастрохізу у плода [43, 44].

Принаймні чотири великі рандомізовані дослідження, а також кілька невеликих досліджень продемонстрували зниження частоти прееклампсії у пацієнтів, які отримували малі дози аспірину з метою профілактики порівняно з плацебо/без лікування (15% проти 19% [45], 18% проти 20% [46], 6,7% проти 7,6% [20], 1,6 проти 4,3% [34]); але, результати були статистично значущі лише в останньому дослідженні. Коли дані цих та інших досліджень об’єднали, мета-аналізи довели значущість тенденції зниження кількості випадків прееклампсії, що спостерігались в окремих випробуваннях. Таким чином, початок профілактики прееклампсії малими дозами аспірину на початку ІІ триместру вагітності зменшує захворюваність на прееклампсію щонайменше на 10%, з найбільшою абсолютною перевагою такої профілактики у жінок із високим ступенем ризику розвитку цього захворювання [13, 22, 29, 30, 40, 47–49]. Частота таких тяжких наслідків раннього дебюту прееклампсії, як передчасні пологи та затримка росту плода, у цього контингенту вагітних також зменшились. Наводимо результати основних досліджень з цього приводу.

У мета-аналізі 2017 року [30] (45 випробувань, майже 21 000 жінок із підвищеним ризиком прееклампсії), вживання аспірину у терміні £16 тижнів зменшило ризик прееклампсії (відносний ризик [RR] 0.57, 95% СІ 0.43–0.75), важку прееклампсію (RR 0.47, 95% CI 0.26–0.83) та затримку росту плоду (RR 0.56, 95% CI 0.44–0,70). Зменшення було нижчим або незначним з початком прийому аспірину після 16 тижнів, хоча безпосереднього порівняння раннього початку вживання аспірину проти його пізнього початку не проводилось. Автори також відзначали дозозалежний вплив, згідно з яким оптимальна доза аспірину становила від 100 до 150 мг аспірину, а не нижче.

У завершеному мета-аналізі 2018 року з аналогічною групою пацієнтів повідомляється, що аспірин зменшує ризик розвитку ранньої прееклампсії (RR 0.62, 95% CI 0.45–0.87), але не термінової (пізньої) прееклампсії (RR 0.92, 95% CI 0.70–1.21) [50].

Як і у попередньому дослідженні, зменшення випадків ранньої прееклампсії було обмежено підгрупою, у якій прийом аспірину було розпочато у терміні £16 тижнів і при добовій дозі ³100 мг (RR 0.33, 95% СІ 0.19–0.57). Цей мета-аналіз включав результати the Combined Multimarker Screening and Randomized Patient Treatment with Aspirin for Evidence-based Preeclampsia Prevention (ASPRE) trial – великого дослідження, що визначало жінок високого ризику, використовуючи комбінацію материнських факторів, а також біохімічних та біофізичних маркерів [34].

Мета-аналіз 2017 року, що використовував окремі бази даних Тhe Perinatal Antiplatelet Review of International Stu­dies (31 дослідження, понад 32 000 жінок із підвищеним ризиком прееклампсії), виявив більше скромний загальний ефект вживання аспірину (зниження ризику на 10%), без різниці між жінками, яким лікування розпочато до 16 тижнів, проти жінок, яким лікування розпочато після 16 тижнів [29]. Жодне з цих досліджень прямо не порівнювало ранній початок профілактики аспірином проти пізнього початку.

Систематичний огляд USPSTF 2014 року щодо переваг та шкоди малих доз аспірину для запобігання захворюваності та смертності від прееклампсії, визначив, що застосування малих доз аспірину жінкам з підвищеним ризиком розвитку прееклампсії призвело до статистичного зменшення частоти прееклампсії (RR 0.76, 95% CI 0,62–0,95; 9,5 проти 11,4 %), внутрішньоутробної затримки росту плода (RR 0,80, CI 0,65–0,99; 7,7 проти 8.6%) і передчасних пологів (RR 0,86, CI 0,76–0.98; 21,7 проти 24,4 %), але не мало жодного впливу на перинатальну смертність [13].

Жодних значущих пери­натальних або материнських ушкоджень не виявлено, проте рідкісні ушкодження не можуть бути виключені.

Автори застерігають, що результати, наведені в об’єднаних дослідженнях, дещо перевищують результати окремих досліджень, таким чином зниження ризиків на 10% для прееклампсії, затримки розвитку плода та передчасних пологів можуть відображати більш точну інтерпретацію визначених результатів. Але коли будуть обмірковані базові фактори ризику, абсолютні ризики зниження прееклампсії складатимуть від 2 до 5%, затримки росту плода від 1 до 5%, передчасних пологів від 2 до 4%.

Продовження у наступному номері.

 

Повний перелік літератури на сайті www.extempore.info