РАК ШЕЙКИ МАТКИ И ЦИТОЛОГИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ

Выдача результатов ПАП-теста в соответствии с терминологической системой The Bethesda system 2001 года.

Рак шейки матки (РШМ) остается актуальной темой онкогинекологии, занимая 2–3 место в структуре заболеваемости и смертности от неоплазий данной области. В мире разработаны эффективные методы профилактики данной формы рака: вторичная профилактика, которая была разработана и внедрена в 40-х годах прошлого столетия Г. Папаниколау и основанная на цитологическом исследовании эпителия шейки матки, и первичная профилактика – вакцинация, основанная на признании этиологической роли вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии РШМ. Предложенная в 80-х годах Харальдом цур Хаузеном теория была в 2008 году отмечена Нобелевской премией и привела к некоторым изменениям в понимании истории канцерогенеза рака шейки матки и частично послужила поводом к внесению коррекций в классификации цитологических исследований. В декабре 1988 года группа специалистов в области цитологии, гистопатологии, а также клиницисты собрались в г. Бетесда (США) для разработки и принятия новой системы формирования заключений цитологического исследования эпителия шейки матки. Основной целью было формирование системы выдачи заключений, которая будет признана во всем мире как цитологами, так и клиницистами и базироваться на знаниях об этиологической роли ВПЧ и понимании процесса канцерогенеза. До того времени во всем мире использовалась система выдачи по Папаниколау, терминология дисплазий и ЦИН. В результате была принята новая терминологическая система Бетесда 1988 года (The 1988 Bethesda System (TBS), которая была пересмотрена в 1991, 2001 гг. и на сегодня рекомендована как наиболее оптимальная для выдачи цитологических заключений. Особенностями новой терминологической системы было:

• выделение двух основных категорий патологии, которые отличаются тактикой ведения пациентов: LSIL – наблюдательной и HSIL – кольпоскопической;
• выделение категорий ASC-US/ASC-H для плоского эпителия и AGC-US/AGC favor neoplastic для железистого эпителия.

Существует несколько классификаций:

• для цитологических мазков: по Папаниколау; системе Бетесда (The Bethesda system – TBS);
• для гистологических препаратов: классификация ВОЗ; классификация CIN.

В Украине результаты цитологического исследования согласно Приказу МОЗ №1 от 04.01.2001, выдаются в соответствии с модифицированной классификацией по Папаниколау, и алгоритмы оказания помощи пациентам построены в соответствии с данными заключениями (приказ №236 от 02.04.2014 г.). С другой стороны, внедрение жидкостной цитологии с выдачей заключений по Бетесда приводит к необходимости предоставлять акушерам-гинекологам Украины информацию о корреляциях между различными терминологическими системами для возможности определять тактику ведения женщины в соответствии с приказом МОЗ (рис. №1) [4].

 Формирование заключения согласно системе Бетесда, 2001 г.

Одним из факторов, обеспечивающих эффективность цитологического исследования в рамках цервикального скрининга, является указание в направлении, помимо паспортных данных о пациентке, данных о диагнозе, дате последней менструации или длительности менопаузы, проводимом лечении (заместительной гормональной терапии, приеме оральных контрацептивов). Все эти данные позволят адекватно оценить характер изменений эпителия шейки матки и выдать цитологическое заключение.

Оценка мазка

В лаборатории в первую очередь оценивается удовлетворительность качества цитологического мазка, отражающего:

• адекватность взятия материала из шейки матки – получение достаточного количества клеток плоского эпителия, зоны трансформации и цилиндрического эпителия;
• способ формирования мазка (в традиционной цитологии материал после взятия наносится прямо на стекло, при жидкостной цитологии материал помещается в специальный транспортный контейнер и уже в лаборатории специальное оборудование наносит материал на стекло в виде монослойного препарата).

Качественный мазок является одним из ключевых факторов в обеспечении эффективности цитологического исследования, а именно диагностической чувствительности цитологии. TBS 2001 г. выделяет два основные заключения: «удовлетворительный» и «неудовлетворительный». Критериями удовлетворительного для интерпретации мазка является наличие:

• 8000–12000 клеток плоского эпителия для традиционной цитологии;
• 5000 клеток плоского эпителия для мазков жидкостной цитологии;
• наличие не менее 10 клеток цилиндрического или метаплазированного эпителия.

Однако не всегда в мазок попадает достаточное количество клеток цилиндрического или метаплазированного эпителия при условии достаточного количества плоскоклеточного. Это может быть связано с особенностями шейки матки и невозможностью получить полноценный материал из цервикального канала. Данная ситуация возможна, в первую очередь, в случаях зоны трансформации 3 типа [3]. В таком случае, согласно требованиям системы Бетесда, мазок расценивается как удовлетоворительный, но ограниченный – в первую очередь ограниченный для адекватной оценки изменений цилиндрического эпителия. Это определяет необходимость поиска причин сложностей получения мазка из цервикального канала и по возможности устранения проблем и повторного взятия материала. Однако, в случаях выраженного сужения канала, глубокого расположения зоны стыка, это не всегда приводит к улучшению качества взятия материала, что требует рассмотрения других методов оценки характера патологических изменений. Критериями неудовлетворительного качества мазка является перекрытие его элементами воспаления или эритроцитами более чем на 75%, недостаточное количество клеток плоского эпителия.

Интерпретация цитологического мазка

После оценки адекватности мазка, цитолог на основании характера клеточных изменений формирует цитологическое заключение в соответствии с принятыми классификациями.

 Согласно TBS 2001 г., выделяют следующие категории:

• NILM: NegativeforIntraepithelialLesionor Malignancy(отрицательные в отношении интраэпителиальных поражений и злокачественности).

 Для оценки плоского эпителия шейки матки:

• ASC-US: Atypical squamous cells of undetermined significance (атипичныеклеткиплоскогоэпителиянеясногозначения);
• ASC-H: Atypical squamous cells cannot exclude HSIL (атипичныеклеткиплоскогоэпителия, непозволяющиеисключить HSIL);
• LSIL: Low-grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальныепоражениянизкойстепенизлокачественности);
• HSIL: High-grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальныепоражениявысокойстепенизлокачественности);
• Squamous cell carcinoma (инвазивнаяплоскоклеточнаякарцинома).

 Для оценки цилиндрического эпителия шейки матки:

• AGC-US: Atypicalglandularcellsofundeterminedsignificance(атипичные клетки железистого эпителия неясного значения);
• AGCfavorneoplastic: Atypicalglandularcells, favourneoplastic (атипичные клетки железистого эпителия с подозрением на неоплазию);
• AIS: Endocervical adenocarcinoma in situ (эндоцервикальнаяаденокарциномаin situ);
• Adenocarcinoma (аденокарцинома).

Кроме того, проводится оценка присутствия некоторых видов микроорганизмов или изменений, характерных при инфицировании. Согласно требованиям системы Бетесда, в заключении необходимо отметить присутствие или отсутствие следующих возбудителей: Trichomonas vaginalis, кокко-бацилярной флоры, грибов, морфологически сходных с родом Candida spp., бактерий, морфологически сходных с Actinomyces, клеточных изменений, связанных с вирусом Herpex simplex. Таким образом, достаточно большой процент традиционных возбудителей воспалительного процесса не входит в данный перечень, что приводит к необходимости при получении результатов цитологического исследования с воспалительным характером изменений и отсутствием вышеперечисленных микроорганизмов проводить дополнительное обследование женщины, в первую очередь, методами молекулярной диагностики.

Негативные в отношении интраэпителиальных поражений и злокачественности мазки, NILM

К данной категории относятся все мазки, в которых не выявлены клеточные признаки неоплазии. Очень важным является понимание, что в данную категорию включаются не только мазки, в которых не выявлено каких-либо изменений, но и мазки, в которых могут быть выявлены те или иные микроорганизмы, воспалительные или репаративные изменения, которые отражают доброкачественные изменения, связанные с целым рядом причин. Это, в первую очередь, гормональные сдвиги, колебания рН, воспаление в ответ на микроорганизмы. Кроме того, возможны изменения, обусловленные влиянием внешних факторов (воздействие радиации, инородных материалов). Именно поэтому возможны два варианта выдачи результатов:

• NILM, (тип I, цитограма в пределах нормы);
• NILM, (тип II, воспалительный тип мазка).

Атипичные клетки плоского эпителия неясного значения, ASC-US

В случаях, когда в мазке наблюдаются клеточные изменения более выраженные, чем реактивные, но количественно или качественно недостаточные для постановки диагноза «плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени злокачественности» (LSIL), выдается заключение ASC-US.

Атипичные клетки плоского эпителия, не позволяющие исключить высокую степень поражения, ASC-H

Согласно требованиям терминологической системы Бетесда, данное заключение выдается в ситуациях, когда в препарате отмечается наличие выраженных клеточных изменений, но количество таких клеток недостаточное для постановки диагноза HSIL. Данная категория позволяет своевременно выявлять начальные предраковые изменения (умеренную или тяжелую дисплазию).

Интраэпителиальные поражения низкой степени злокачественности (LSIL)

К данной категории мазков относятся мазки, в которых выявлены клетки с признаками ВПЧ-инфицирования (койлоциты) или начальные изменения, соответствующие категории легкой дисплазии. Поэтому, возможны следующие варианты заключений:

• LSIL (тип III, легкая дисплазия, ЦИН 1);
• LSIL (тип III, признаки ВПЧ инфекции, койлоцитоз).

Интраэпителиальные поражения высокой степени злокачественности (HSIL)

Мазки с указанием данной степени изменений плоского эпителия свидетельствуют о выраженных изменениях, предраковых стадиях и требуют соответствующего дообследования и лечения по результатам этих дополнительных исследований. В соответствии с корреляциями между различными терминологическими системами, которые приняты в мире, выдача результатов возможна следующая:

• HSIL (тип III, умеренная дисплазия, ЦИН 2);
• HSIL (тип IІІ, тяжелая дисплазия, ЦИН 3);
• HSIL (тип IV, подозрение на рак, рак insitu)

Инвазивная плоскоклеточная карцинома, CIS

В данном случае характер клеточных изменений соответствует наличию рака и вариант заключения предполагается следующий:

• CIS (тип V, инвазивный плоскоклеточный рак).

Выводы

В настоящее время цитологическое исследование во многих странах мира остается основным методом скрининга РШМ: использование традиционного цитологического исследования или более чувствительной жидкостной цитологии зависит от возможностей в каждой отдельной стране. Согласно современным мировым руководствам по цервикальному скринингу, выдача заключений цитологического исследования должна проводиться в соответствии с TBS 2001 г. Выдача заключения цитологического исследования в соответствии с TBS позволяет:

• стандартизировать формат цитологических заключений во всем мире для возможности обмена опытом тактики ведения различных типов патологии;
• выделение категорий ASC-US/ASC-H для плоского эпителия и AGC-US/ AGC favor neoplastic позволяет повысить диагностическую чувствительность цитологического скрининга.

В Украине регламентированной системой выдачи цитологии является система по Папаниколау (модифицированная) и диагностический алгоритм обследования, лечения и наблюдения базируется на категориях согласно данной терминологии. Внедрение жидкостной цитологии в Украине и выдача заключений в соответствии с Бетесда определяет необходимость указания в заключениях не только категорий, определенных данной терминологией, но и корреляции с другими системами для возможности использовать данные заключения при определении тактики ведения женщины.