Гиперпластические процессы в эндометрии: полиморфизм генов и межгенные взаимодействия

Наиболее частой причиной нарушений репродуктивного здоровья, снижения качества жизни и социальной дезадаптации у женщин репродуктивного возраста являются доброкачественные пролиферативные заболевания матки – лейомиома, аденомиоз и гиперпластические процессы эндометрия. Лейомиома матки диагностируется у 12–25% женщин репродуктивного возраста, гиперпластические процессы эндометрия – у 10–18%, аденомиоз – у 12–50%; у каждой третьей из обследованных женщин встречаются различные сочетания указанных заболеваний

В течение многих десятилетий предикторами возникновения и прогрессирования гиперпластических процессов матки считали нарушения гормональной регуляции. Одними из основных патогенетических факторов развития гиперпластических процессов эндо- и миометрия являются ановуляция, абсолютная или относительная гиперэстрогения, а также нарушения рецепторного аппарата к половым стероидным гормонам. 

В то же время, традиционная гормональная терапия гиперплазии эндометрия эффективна лишь у каждой второй женщины, а медикаментозное лечение лейомиомы матки и внутреннего генитального эндометриоза, в связи с невысокой эффективностью, применяется достаточно редко; наименее эффективна гормональная терапия при сочетанных пролиферативных заболеваниях матки.

Известно, что факторами риска возникновения гиперпластических процессов в эндометрии как мультифакториальных состояний, являются наследственная отягощенность (миома матки, рак половых органов и молочной железы, гипертоническая болезнь и другие заболевания), а также вредные воздействия во внутриутробном периоде развития, заболевания в периоде полового созревания и сопряженные с ними расстройства менструальной и впоследствии репродуктивной функции. У женщин зрелого возраста появлению гиперпластических процессов часто предшествуют гинекологические заболевания и оперативные вмешательства на половых органах.

Гиперпластическим процессам эндометрия нередко сопутствуют ожирение, гипертоническая болезнь, гипергликемия (указанная триада особенно часто сочетается с атипическими и гиперпластическими процессами, характеризующими предраковые состояния эндометрия), миома матки, мастопатия, эндометриоз, являющиеся в значительной мере гормонально-зависимыми заболеваниями, а также расстройства функций печени, ответственной за метаболизм гормонов.

Ключевым этиологическим фактором возникновения и дальнейшего развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин являются гиперэстрогении – повышение уровня гормона эстрогена [2, 3, 6, 9, 10, 12, 15, 23].

Следует отметить, что нередко отмечается сочетанное развитие гиперпластических процессов органов репродуктивной системы у одной женщины, причем наиболее часто развиваются сочетанные заболевания эндо- и миометрия. Так, по данным различных авторов, сочетание миомы матки с гиперпластическими процессами в эндометрии встречается в 23–42% случаев, с внутренним генитальным эндометриозом в 11–18% наблюдений.

Известно, что при генитальном эндометриозе патологические процессы эндометрия определяются у 31,4% пациенток, а различные опухоли и опухолевидные образования яичников обнаруживаются у 12,1% женщин.

По данным статистики, 36,8% пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия имеют мастопатию. Множественность доброкачественных опухолевых заболеваний и синхронность их возникновения являются прогностически неблагоприятными факторами, свидетельствующими об активности пролиферации, что с учетом онкологической настороженности нередко определяет активную хирургическую тактику.

При синхронном развитии пролиферативных заболеваний матки отмечаются многофакторные взаимные воздействия, приводящие к нарастанию клинических проявлений, увеличению степени их тяжести, а также увеличению скорости пролиферации, снижению эффективности традиционных лечебных подходов, высокой частоте рецидивов.

Вместе с тем, одновременность развития, схожесть преморбидного фона, клинических проявлений, а также традиционно обнаруживаемые с высокой частотой заболевания молочных желез, указывают на вероятность существования универсальных механизмов, индуцирующих патологические пролиферативные процессы матки и стимулирующих их дальнейшее развитие.

В патогенезе сочетанных форм доброкачественных гиперпластических заболеваний матки в репродуктивном возрасте играют роль следующие факторы: гормональная недостаточность функции яичников, проявляющаяся ановуляцией и недостаточностью лютеиновой фазы; морфофункциональные изменения интактного миометрия – достоверно более высокий уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона; высокая экспрессия фактора роста эндотелия сосудов VEGF; угнетение ферментов антиоксидантной системы; снижение компенсаторных возможностей антирадикальной и антиоксидантной защиты и накопление продуктов оксидативного стресса. Следует отметить, что на сегодняшний день изучены особенности клинического течения доброкачественных пролиферативных заболеваний матки при их сочетанном развитии. Особенностями их клинического течения являются достоверно более высокая частота и выраженность болевого синдрома, распространенность различных форм маточных кровотечений и обусловленной ими анемии, преимущественно тяжелой степени. В последние годы разработана математическая модель, позволяющая оценить роль предикторов, их парциальный вклад в инициацию гиперпластических процессов матки и определять степень риска развития этих заболеваний, исходя из данных анамнеза и сопутствующей патологии. Кроме того, на сегодняшний день рассчитан уровень риска развития рака молочной железы у женщин с изолированными и сочетанными пролиферативными заболеваниями матки, проведена оценка значимости нарушений гормональной функции яичников у женщин репродуктивного возраста в развитии сочетанных доброкачественных гиперпластических процессов эндо- и миометрия. Определены особенности морфофункциональных характеристик миометрия у женщин с сочетанными гиперпластическими заболеваниями матки, включающие экспрессию рецепторов эстрогенов и прогестерона, показатели пролиферативной активности (Ki-67) и апоптоза (P-53), степень васкуляризации (CD-31,VEGF) и интенсивность ремоделирования межклеточного матрикса (MMP, TIMP) у больных репродуктивного возраста. Проведена оценка эффективности традиционной гормональной терапии и органосохраняющих операций при изолированных гиперпластических процессах матки и их сочетаниях, оценены возможности таргетной терапии гиперпластических процессов матки и её влияние на антиоксидантный статус больных. К факторам риска развития сочетанных доброкачественных пролиферативных заболеваний эндо- и миометрия у женщин репродуктивного возраста относятся наличие у пациентки заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы. Среди патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития опухолей, ведущая роль принадлежит метаболическим реакциям, характеризующимся универсальностью для различных деструктивных и гиперпластических процессов в тканях. К числу таких процессов относятся свободнорадикальные реакции, которые в условиях нормального функционирования организма могут выступать факторами, регулирующими структурную кинетику тканей, а в патологических условиях определять их повреждение. Активные формы кислорода, образующиеся в свободнорадикальных реакциях окисления, имеют короткую продолжительность жизни и, кроме того инактивируются специальными ферментами антирадикальной и антиоксидантной защиты. Однако, в некоторых случаях, в результате нарушений функционирования защитных механизмов, свободные радикалы повреждают нити ДНК и приводят к формированию измененного клона клеток, способных к патологической пролиферации.

В современной литературе имеются данные о снижении активности ферментативного звена антиоксидантной системы (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, каталаза и др.), накоплении продуктов перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид и др.) при солитарных гиперпластических процессах, сочетаниях лейомиомы матки и аденомиоза. При этом чаще оценивается локальный (тканевой) уровень нарушений.

Следует отметить, что в случаях развития сочетанных заболеваний эндо- и миометрия (лейомиома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы эндометрия) процессы, инициирующие патологическую пролиферацию, отличаются системным характером. Одним из доказательств наличия системных нарушений, приводящих к множественности пролиферативных заболеваний эндо- и миометрия, является частое сочетание с гиперпластическими процессами матки фиброзно-кистозной болезни молочной железы.

Многими авторами подчеркивается патогенетическое значение расстройств антиокислительной системы в развитии пролиферативных процессов эндо- и миометрия. На сегодняшний день определены критерии оценки функционирования про- и антиоксидантной систем, позволяющие прогнозировать множественность развития доброкачественных гиперплазий эндо- и миометрия. В настоящее время проводится комплексная оценка состояния про- и антиоксидантной систем на основе интегральных показателей антиоксидантной и антирадикальной активности, содержания продуктов перекисного окисления липидов, уровня нитритов, что позволит определить их роль в инициации пролиферации. Выявление причинно-следственных связей в формировании сочетанных гиперпластических процессов эндо- и миометрия у женщин репродуктивного возраста, связанных с расстройствами в антиоксидантной системе и накоплением недоокисленных продуктов, актуально для разработки и обоснования патогенетических подходов к профилактике и лечению гиперпластических процессов матки.

Следует подчеркнуть, что такие патологические состояния, как хронический стресс и снижение толерантности к нему, безусловно, играют значительную роль в нарушении окислительного гомеостаза. Хронический стресс и связанные с ним патологические нейроэндокринные реакции вызывают усиление митохондриального дыхания, что в свою очередь, ведет к интенсификации свободнорадикальных реакций окисления.

Хронический стресс также нарушает физиологическую продукцию гормонов, в том числе и половых стероидов, что приводит к изменению функционирования тканей мишеней, нарушению регуляции выделения антиоксидантных факторов. В связи с этим, состояния хронического стресса могут быть с высокой долей вероятности отнесены к факторам риска развития доброкачественных пролиферативных заболеваний матки.

Современные исследования, направленные на изучение влияния нарушений антиоксидантного статуса на развитие множественных патологических процессов в матке, можно разделить на две группы. Первая – изучение нарушений окислительных процессов по системным показателям, определяемым в крови, а вторая – исследование этих же показателей непосредственно в пораженных тканях. Результаты исследований сыворотки крови у женщин с гиперпластическими процессами матки убедительно продемонстрировали выраженные отличия активности ферментов антиоксидантной защиты.

Так, установлен рост активности супероксиддисмутазы у пациенток с лейомиомой матки, причем у женщин с неосложненным течением заболевания активность супероксиддисмутазы была значительно ниже, чем у женщин с осложненным метроррагиями течением основного процесса.

Установлено, что уровень активности глутатионпероксидазы повышен у всех женщин с лейомиомой матки, однако при неосложненном течении заболевания этот показатель значительно выше, чем при осложненном.

Результаты проведенных исследований показали, что уровень каталазы у женщин с неосложненной формой лейомиомы матки значительно ниже, чем у пациенток с осложненным течением заболевания.

В сыворотке крови больных лейомиомой матки отмечается снижение уровня восстановленного глутатиона.

Следует отметить, что исследования процессов свободнорадикальных реакций окисления на тканевом уровне в ряде случаев оказываются малоинформативными. Так, при внутреннем генитальном эндометриозе исследования пораженных тканей и перитонеальной жидкости выявляют неоднозначные результаты, в частности, не отмечается достоверная разница между показателями антиоксидантной системы у женщин с патологическими процессами и без них.

Согласно литературным данным, исследования содержания окиси азота, уровней нитратов и нитритов в перитонеальной жидкости (т. е. изучение показателей так называемого нитро-стресса) при внутреннем и наружном генитальном эндометриозе не выявили достоверных различий между больными и здоровыми женщинами. С наибольшей вероятностью это связано с быстрым распадом молекул оксида азота и его производных, а также трудностями обнаружения их в перитонеальной жидкости.

Большой интерес представляют результаты исследований, подтверждающие нарушение параметров окислительного гомеостаза у женщин при онкологических заболеваниях репродуктивной системы. Так, обнаружено изменение активности глутатионпероксидазы в тканях при раке тела матки. При сравнении уровня активности глутатионпероксидазы в тканях пораженного опухолью эндометрия и вне зоны поражения обнаружено достоверное повышение уровня активности пероксидазы в ткани опухоли, что является подтверждением участия фермента в канцерогенезе. Кроме того, согласно результатам сравнительного анализа степени дифференцировки опухоли, стадии процесса, глубины инвазии и уровня активности глутатионпероксидазы показано, что чем ниже степень дифференцировки опухоли, тем выше уровень активности глутатионпероксидазы и наоборот. На сегодняшний день выявлена достоверная корреляция между глубиной инвазии опухоли и активностью пероксидазы: при инвазии в миометрий на глубину более 0,5 см уровень активности пероксидазы резко увеличен по сравнению с непораженными участками эндометрия. При изучении корреляционной связи между стадией рака тела матки и активностью пероксидазы оказалось, что активность пероксидазы в опухолевой ткани достоверно выше у пациенток с более выраженной стадией процесса.

Следует отметить, что в малигнизированной ткани эндометрия установлено существование возрастной динамики активности глутатионпероксидазы – у женщин постменопаузального возраста уровень активности пероксидазы был несколько выше, чем у женщин репродуктивного возраста. По мнению авторов, этот факт может свидетельствовать о разнице гормональной зависимости новообразований, выявляемых в различные возрастные периоды, о различных вариантах течения заболевания в группах обследованных женщин.

При развитии доброкачественных гиперпластических заболеваний матки, связанных с нарушениями эндокринной регуляции, становится реальным аномальное функционирование антиоксидантной системы.

В связи с тем, что при гиперпластических процессах усиливается активность свободнорадикальных реакций окисления, антирадикальная активность соответственно также должна повышаться, однако равновесие при этом смещается в сторону действия прооксидантов, что приводит к еще большей дискоординации антиоксидантной системы, замыкая, таким образом, порочный круг [1–4, 8, 12, 16, 17, 22, 28, 30, 32].

Ведущее место в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия отводится избыточной эстрогенной стимуляции, сочетающейся с недостаточностью прогестеронового воздействия. Продолжительное действие эстрогенов, как правило, приводит к выраженной пролиферации эндометрия, которая, в отсутствии уравновешивающего, протективного действия прогестерона, прогрессирует до состояния железистой гиперплазии и может служить фоном для формирования рака эндометрия.

Эндогенные гиперэстрогенные состояния имеют различные по частоте и значимости причины в различных возрастных периодах. Среди женщин репродуктивного возраста гиперэстрогения чаще возникает в результате ановуляции, обусловленной персистенцией иди атрезией фолликулов. В перименопаузальном периоде эстрогенная стимуляция, как правило, связана с ожирением и стромальной гиперплазией яичников. По данным зарубежной литературы, причиной гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе может служить повышенная активность коры надпочечников, проявляющих свою активность выработкой андрогенных стероидов, которые способны оказывать влияние на гормонально-чувствительные ткани вследствие их конверсии в эстрон.

В ряде исследований показана возможность инициации гиперпластических процессов эндометрия под воздействием экзогенных эстрогенов, так, монотерапия синтетическими эстрогенами, их метаболитами и селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов в течение длительного времени может привести к стимуляции пролиферативной активности клеток эндометрия. Среди дисгормональных состояний, обуславливающих развитие гиперпластических процессов эндометрия, выделяют нарушения физиологической секреции тиреоидных гормонов, являющихся модуляторами действия эстрогенов на клеточном уровне. Дисбаланс этих гормонов может способствовать прогрессированию нарушений гисто- и органогенеза гормонально-зависимых структур и формированию гиперплазии эндометрия.

Немаловажная роль в развитии гиперпластических процессов эндометрия принадлежит нарушениям жирового обмена. В жировой ткани происходит внегонадный синтез эстрогенных гормонов (эстрон) путем ароматизации андрогенов (андростендион). Накопление эстрогенов в жировой ткани приводит к увеличению «эстрогенного пула» в организме и, таким образом, продолжительное действие эстрогенов приводит к выраженной пролиферации эндометрия. Однако, по мнению ряда авторов, помимо анализа гиперэстрогенных влияний на развитие гиперпластических процессов эндометрия, большое значение имеют исследования рецепторного статуса эндометрия. При изучении роли рецепторов эндометрия к гормонам яичников установлено, что в эндометрии здоровых женщин содержание рецепторов эстрадиола достоверно ниже, чем среди пациенток с железисто-кистозной гиперплазией.

Наряду с изучением рецепторного аппарата эндометрия, среди женщин с гиперпластическими процессами эндометрия, на современном этапе активно изучается роль нарушений гормонального статуса в организме в целом, а также местных изменений тканевого обмена органа-мишени. Установлено, что в регуляцию процессов клеточной пролиферации вовлечены не только эстрогены, но и биологические амины (норадреналин, мелатонин, серотонин, брадикинин, гистамин, инсулин, простагландины, паратгормон, гастрин), хориогонин и другие пептиды, вырабатываемые клетками, диффузной эндокринной системы – APUD-системы (Amino Prekursor Uptake and Dekarboxylation). При этом доказано, что в неизмененной и атрофичной слизистой тела матки апудоциты или отсутствуют, или содержатся в низких концентрациях, в то время, как при диффузной гиперплазии и аденокарциноме их уровень возрастает в 5 и 20 раз соответственно [2–4, 6, 9–12, 15, 27, 31].

Существенная роль в развитии гиперпластических процессов эндометрия принадлежит биологическим процессам, которые обуславливают переход нормальных клеток эндометрия в трансформированные. К таким процессам относят: гормон-независимую пролиферацию, индуцируемую полипептидными ростовыми факторами, воспаление, сниженный апоптоз, патологический неоангиогенез, а также нарушение иммунного статуса.

В публикациях последних лет все больше появляется данных об участии некоторых факторов роста в механизмах формирования гиперпластических процессов эндометрия. Установлено, что они являются основными переносчиками митогенного сигнала и способны стимулировать деление и дифференцировку клеток эндометрия.

Вместе с тем, продукция ростовых факторов стимулируется эстрогенами, и, в тоже время, факторы роста способны имитировать многие эффекты стероидных гормонов. Биологическую значимость для нормального функционирования эндометрия, а также для развития патологических процессов имеют следующие ростовые факторы: эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста и инсулиноподобный фактор роста. Установлено, что эпидермальный фактор роста (EGF-epidermal growth factor), связываясь со специфическими рецепторами, обуславливает синтез ДНК и митотическую активность эндометриальных клеток, т. е. их пролиферацию. Известно, что средний уровень содержания EGF в плазме крови у женщин без гиперпластических процессов эндометрия в три раза ниже, чем у пациенток с аденоматозной гиперплазией эндометрия.

Трансформирующий фактор роста (TGFb – transforming growth factor beta), как важный медиатор тканевой репарации, в ходе которой он выполняет функции мощного хемоаттрактанта для моноцитов, а также индуктора фиброза и ангиогенеза. Особого внимания заслуживает инсулиноподобный фактор роста (IGF-insulin-like growth factor), который считается одним из наиболее значимых факторов, вовлеченных в пролиферативные каскады органов репродуктивной сферы.

Доказано, что развитие гиперпластических процессов эндометрия сопровождается выраженным дисбалансом в системе инсулиноподобных факторов роста, проявляющимся повышенным содержанием IGF–I (рецептора 1 типа) в сыворотке крови по сравнению со здоровыми женщинами, носящими наиболее неблагоприятный характер у больных без метаболического синдрома.

Кроме того, существуют данные, что между стимуляцией экспрессии IGF и стероидными гормонами существует прямая зависимость, т. е. IGF действует как локальный медиатор ростостимулирующей активности стероидных гормонов. Результаты многих исследований доказывают сложность патогенеза гиперпластических процессов эндометрия, развитие которых происходит на фоне нарушения соотношения процессов пролиферации клеток эндометрия и механизмов регуляции их апоптоза.

Основными внеклеточными индукторами апоптоза являются рецепторы CD95 и TNFR1 (рецептор фактора некроза опухоли первого типа) и дополнительный-DR3 (рецептор смерти 3). Лигандами (молекулами, специфически взаимодействующими с рецепторами CD95 и TNFR1 и DR3), являются соответственно Fas, TNF и APO3L, представляющие собой мембранассоциированные белки и относящиеся к семейству TNF (tumor necrosis factor).

Изучение роли изменения генной активности матриксной металлопротеиназы 1-го типа (ММР-1) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), приводящие прямо или косвенно к модификации межклеточного матрикса, нарушению обмена эстрогенов и к патологической пролиферации, позволило установить, что у пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в 92% случаев выявлено наличие гипоактивного аллеля Т гена MTHFR, который может рассматриваться как маркер рецидивирующего течения заболевания. Установлено, что достоверное повышение частоты генотипа 2G/2G гена ММР-1 при гиперпластических процессах эндометрия свидетельствует о патогенетической значимости активности генов коллагеназ, как одного из факторов, приводящих к гиперплазии эндометрия и метроррагиям [1, 3–5, 7, 10, 13, 14,1 7, 20, 29, 31].

В настоящее время активно изучаются молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы. Одним из приоритетных направлений в этой области является поиск ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов в клеточном геноме с развитием данных заболеваний.

В каталоге полногеномных исследований (GWAS) National Human Genome Research Institute представлены материалы, посвященные изучению эндометриоза и лейомиомы матки. Установлено более 20 GWAS значимых полиморфных локусов, ассоциированных с эндометриозом и 5 SNPs, связанных с лейомиомой матки.

В литературе имеется большое количество работ как зарубежных, так и отечественных авторов, посвященных изучению ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов генов-предикторов с развитием эндометриоза и лейомиомы матки, а также немногочисленные работы по гиперплазии эндометрия. При этом следует отметить, что полученные данные неоднозначны, что объясняет необходимость продолжения исследований по изучению молекулярно-генетических основ доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы с использованием современных подходов активно развивающейся молекулярной генетики.

Полученные к настоящему времени генетико-эпидемиологические данные об ассоциациях полиморфизмов генов-предикторов с развитием доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы объясняют лишь до 20% риска их возникновения. В связи с этим необходимо рассматривать патогенетические механизмы развития заболеваний с позиций системной генетики – сопоставления результатов анализа ассоциаций полиморфизмов с особенностями экспрессии генов, эпигенетическими механизмами их регуляции, взаимодействиями в генных сетях, вовлеченностью их продуктов в метаболические пути.

Кроме того, необходимо рассмотрение заболеваний с позиций сетевой медицины, характеризующей различные взаимодействия разнообразных патологических процессов в организме (в т. ч. коморбидность, синтропия). Под синтропией понимают неслучайное сочетание двух и более болезней у индивидуума и его ближайших родственников, имеющее эволюционно-генетическую основу. Синтропия определяется общими механизмами развития данных заболеваний и вовлеченностью в их формирование общих (синтропных) генов (функционально взаимодействующие ко-регулируемые гены, локализованные в различных участках клеточного генома и вовлеченные в общие для данной синтропии биохимические и физиологические пути).

Доброкачественные пролиферативные заболевания женской репродуктивной системы являются наглядной моделью коморбидных и синтропных заболеваний. Общие механизмы их развития (гиперэстрогения, нарушение процессов пролиферации и апоптоза и др.), к настоящему времени четко установлены и не вызывают сомнения.

Однако, наряду с этим, следует подчеркнуть, что исследования, направленные на выявление синтропных генов, определяющих предрасположенность к развитию данной группы заболеваний, требуют дальнейшего развития.

Согласно литературным данным, одним из факторов, ассоциированных с формированием доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы, является возраст менархе. Возраст менархе служит важным показателем пубертатного развития женщины, характеризует особенности функционирования ее гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, связан с фертильностью женщины и возможными проблемами со здоровьем в ее дальнейшей жизни. Раннее менархе является доказанным фактором риска развития в дальнейшей жизни у женщины лейомиомы матки, гиперплазии эндометрия, эндометриоза, рака молочной железы и ряда других заболеваний (ожирения, сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний и др.).

Следует отметить, что возраст менархе, росто-весовые показатели и доброкачественные пролиферативные заболевания женской репродуктивной системы имеют общие эндокринные механизмы формирования (гормоны гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и др.). Считается, что ожирение является фактором риска развития лейомиомы матки и гиперплазии эндометрия, а низкий индекс массы тела – эндометриоза. На сегодняшний день установлены «общие» гены (LIN28B, FTO, NNI3K, MAP2K5, FANCL, STK33, GPRC5B, POMC/RBJ и др.) для менархе, роста, индекса массы тела. Выявлены полиморфные локусы генов KIFAP3, CAB39L, GRB14, ассоциированные с эндометриозом и соотношением окружности талии и бедер. Имеются убедительные литературные данные и об общих для них эпигенетических факторах (например, показана вовлеченность микро-РНК let-7 в процессы пубертатного развития, формирование менархе и развитие лейомиомы матки). На сегодняшний день определены синтропные гены, вовлеченные в формирование доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы, изучены связи полиморфных локусов генов-кандидатов с экспрессией генов, эпигенетическими изменениями (модификациями гистонов, «открытым» хроматином, регуляцией транскрипции и др.), структурными изменениями кодируемых полипептидов, их вовлеченность в общие биологические пути. Установлены генетические факторы, ассоциированные с возрастом у женщин менархе – полиморфизм rs6438424 3q13.32 и 14SNPs в составе 12 наиболее значимых 2-х, 3-х и 4-х локусных моделей генных взаимодействий. Выявлено, что в основе фенотипических эффектов данных полиморфных локусов и сцепленных с ними более 320 SNPs, лежит несинонимическая мутация в гене СОМТ, регуляторные эффекты в 10 генах, влияние на экспрессию (cis-eQTL) 15 генов и общие биологические пути, связанные с сверхпредставительством генов, кодирующих нейропептиды, а также гормональной активностью нейропептидов. На сегодняшний день построены модели межгенных взаимодействий, ассоциированные с ростом (13 моделей, включающих 16 SNPs) и индексом массы тела (11 моделей, включающих 15 SNPs) взрослых женщин. Показано, что 9 менархе-ассоциированных полиморфных локусов (гены PLCL1, GHRH, COMT, LHCGR, LIN28B, POMC, TMEM38B, BSX) связаны с формированием роста и/или индекса массы тела. На основе комплексного анализа (оценка ассоциаций полиморфных локусов, ген-генных и генно-средовых взаимодействий), в настоящее время установлен значимый вклад генов-кандидатов менархе в предрасположенность к развитию доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы (лейомиома матки, генитальный эндометриоз, гиперплазия эндометрия). Выявлено in silico, что свои фенотипические эффекты, связанные с несинонимическими заменами в 4 генах (SKOR1, COMT, KISS1, ADCY3), регуляторные эффекты в 24 генах, cis-eQTL влияния в 46 генах, общие биологические пути, эти полиморфные локусы реализуют как самостоятельно, так и в большей степени, через сцепленные с ними более 700 SNPs в патогенетически значимых для развития изучаемых заболеваний органах и тканях: различные отделы головного мозга (кора, базальные ганглии, гипоталамус, гипофиз и др.), щитовидная железа, надпочечники, яичники, подкожная и висцеральная жировая ткань, мышечная ткань, печень и др.

Доказано, что предрасположенность к развитию доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы определяется 58 генами-кандидатами менархе, среди которых 37,93% (22 гена) являются синтропными для лейомиомы матки, генитального эндометриоза, гиперплазии эндометрия (ассоциированы с двумя или тремя рассматриваемыми заболеваниями). В основе реализации их фенотипических эффектов лежат сигнальный путь фолликул-стимулирующего гормона, процессы с участием лиганд-связывающих рецепторов гормонов, активность рецепторов фолликул-стимулирующего гормона, процессы G альфа сигнального пути, биосинтез пептидных гормонов и ответы на эндогенные стимулы.

В настоящее время продолжают изучаться ассоциации полиморфных локусов, гаплотипов, ген-генных взаимодействий с формированием менархе, роста и индекса массы тела взрослых женщин, развитием доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы (лейомиома матки, генитальный эндометриоз, гиперплазии эндометрия), изучаются генно-средовые взаимодействия, ассоциированные с их развитием. Сегодня анализ функциональных эффектов исследуемых полиморфных локусов и сцепленных с ними SNPs (несинонимические замены, регуляторные эффекты, влияние на экспрессию генов, общие биологические пути) выполняется in silico с помощью современных мировых баз данных по функциональной геномике и биоинформатических методов анализа (SIFT, PolyPhen-2, HaploReg, rSNPs MAPPER, RegulomeDB, rSNPBase, SNP FuncPred, Blood eQTL browser, GTExportal, Gene Ontology, GeneMANIA) [1, 5, 7, 8, 10, 12, 16, 17–22, 24–26].

Таким образом, полиморфные локусы генов-кандидатов менархе (изучено 52 SNPs), ассоциированы с возрастом менархе у женщин (14 SNPs), связаны с ростом (16 SNPs) и индексом массы тела (15 SNPs), определяют патогенетику доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы (лейомиома матки – 23 SNPs, генитальный эндометриоз – 16 SNPs, гиперплазия эндометрия – 21 SNPs). Полиморфизм rs6438424 3q13.32 ассоциирован с возрастом менархе у женщин. Данный полиморфный локус и сцепленные с ним 8 SNPs связаны с уровнем транскрипции (cis-eQTL) гена RP11-384F7.2 в надпочечниках, висцеральной жировой ткани т гена LSAMP в надпочечниках. Возраст менархе ассоциирован с 14 SNPs в составе 12 наиболее значимых моделей ген-генных взаимодействий. Фенотипические эффекты данных полиморфных локусов и сцепленных с ними более 320 SNPs реализуются через миссенс-мутацию в гене COMT, регуляторные эффекты в 10 генах (более 290 SNPs), влияние на экспрессию (cis-eQTL) 15 генов (более 200 SNPs) и общие биологические пути (сверхпредставительство генов, кодирующих нейропептиды и гормональная активность нейропептидов. 9 полиморфных локусов из 14 SNPs, ассоциированных с менархе (гены PLCL1, GHRH, COMT, LHCGR, LIN28B, POMC, TMEM38B, BSX), связаны с формированием роста и/или индекса массы тела взрослых женщин. Ген-генные взаимодействия 14 полиморфных локусов в составе 12 наиболее значимых моделей ассоциированы с возрастом менархе. Среди них 9 полиморфных локусов связаны с формированием роста и/или индекса массы тела взрослых женщин. Сцепленные с 14 менархе-ассоциированными локусами более 320 SNPs связаны с заменой аминокислоты Val/Met в полипептиде COMT, регуляторными эффектами в 10 генах, влиянием на экспрессию (cis-eQTL) 15 генов и общими биологическими путями (сверхпредставительство генов, кодирующих нейропептиды и гормональная активность нейропептидов). Протективное значение для развития лейомиомы матки и гиперплазии эндометрия имеют аллели С rs7759938 LIN28B (доминантная модель) и А rs11031010 FSHB (доминантная и аддитивная модели), гаплотип GAA гаптоблока rs555621-rs11031010-rs1782507 FSHB. С формированием генитального эндометриоза ассоциированы аллель А rs6589964 BSX и гаплотип GT гаптоблока rs10980926-rs10441737 гена ZNF483. Полиморфизм rs7759938 LIN28B и сцепленные с ним 27 SNPs ассоциированы с уровнем транскрипции гена LIN28B в гипофизе. Полиморфные локусы rs555621, rs11031010, rs1782507 гена FSHB находятся в регионе 9 регуляторных мотивов и связаны с экспрессией генов ARL14EP, FSHB, RP4- 710M3.1 в различных органах и тканях. Также, значимое влияние на транскрипцию данных генов имеют более 120 SNPs, находящихся в неравновесном сцеплении с указанными тремя полиморфными локусами. Полиморфизм rs6589964 BSX расположен в регионе мотивов ДНК, являющихся сайтами связывания с тремя транскрипционными факторами, а rs10980926 и rs10441737 гена ZNF483 влияют на афинность к 20 транскрипционным факторам и ассоциированы с уровнем экспрессии mRNA гена KIAA0368 в периферической крови. Предрасположенность к развитию лейомиомы матки связана с межгенными взаимодействиями 20 полиморфных локусов в составе 11 моделей и генно-средовыми взаимодействиями 9 SNPs с артифициальными абортами и хроническим эндометритом в составе 16 моделей. С полиморфными локусами, ассоциированными с развитием лейомиомы матки (23 SNPs), находятся в неравновесии по сцеплению более 510 SNPs, определяющие несинонимические замены в генах SKOR1 и COMT, регуляторные эффекты в 15 генах, уровень транскрипции (cis-eQTL) 28 генов. Общими биологическими путями реализации фенотипических эффектов генов-кандидатов лейомиомы матки являются: сигнальный путь фолликул-стимулирующего гормона, процессы развития яичников и фолликулов в яичниках, овуляторный цикл, процессы с участием лиганд-связывающих рецепторов гормонов и G альфа сигнального пути, регуляция уровня гормонов и гормон-опосредованные сигнальные пути, активность рецепторов фолликул-стимулирующего гормона, витамин D3 опосредованные процессы. С развитием гиперплазии эндометрия ассоциированы 12 наиболее значимых моделей ген-генных взаимодействий (17 SNPs) и 14 моделей генно-средовых взаимодействий (9 SNPs с артифициальными абортами и хроническим эндометритом). Полиморфные локусы (21 SNPs), связанные с развитием гиперплазии эндометрия, сцеплены SNPs, определяющими аминокислотные замены в полипептидах KISS1 (Pro81Arg) и COMT (Val/Met), регуляторные эффекты в 14 генах и уровень экспрессии 19 генов. Вовлеченные в развитие генитального эндометриоза 16 полиморфных локусов в составе 12 моделей ген-генных и 10 моделей генно-средовых взаимодействий, сцеплены с более 310 SNPs, связанными с миссенс-мутацией в гене ADCY3, регуляторными эффектами в 11 генах, уровнем экспрессии 21 гена. Биологические пути реализации фенотипических эффектов генов- кандидатов лейомиомы матки и гиперплазии эндометрия схожи: сигнальный путь фолликул-стимулирующего гормона, процессы развития яичников и фолликулов в яичниках, овуляторный цикл, процессы с участием лиганд- связывающих рецепторов гормонов, регуляция уровня гормонов и гормон- опосредованные сигнальные пути, активность рецепторов фолликул- стимулирующего гормона. Для лейомиомы матки «специфическими» являются витамин D3 опосредованные процессы и G альфа сигнальный путь, а для гиперплазии эндометрия – регуляция дифференцировки остеокластов. Для генов-кандидатов генитального эндометриоза установлено лишь два общих биологических пути – G альфа сигнальный путь и ответы на эндогенные стимулы. С развитием гиперплазии эндометрия ассоциированы 17 полиморфных локусов в составе 12 наиболее значимых моделей ген-генных взаимодействий и 9 SNPs в 14 моделях генно-средовых взаимодействий с артифициальными абортами и хроническим эндометритом. С этими полиморфными локусами (21 SNPs) сцеплены с более 390 SNPs, определяющие миссенс-мутации в генах KISS1 и COMT, регуляторные эффекты в 14 генах (более 350 SNPs), уровень экспрессии 19 генов (более 240 SNPs), общие биологические пути : процессы с участием лиганд-связывающих рецепторов гормонов, сигнальный путь фолликул-стимулирующего гормона, гормон-опосредованные сигнальные пути, процессы развития яичников и фолликулов в яичниках, овуляторный цикл, процессы регуляции уровня гормонов, активность рецепторов фолликул-стимулирующего гормона, регуляция дифференцировки остеокластов. Патогенетические механизмы доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы определяются 58 генами-кандидатами менархе. Синтропными для развития лейомиомы матки, генитального эндометриоза, гиперплазии эндометрия являются 37,93% генов-кандидатов менархе (22 гена из 58 ассоциированы с двумя или тремя рассматриваемыми заболеваниями). В основе их фенотипических эффектов лежит сигнальный путь фолликул-стимулирующего гормона, процессы с участием лиганд-связывающих рецепторов гормонов, активность рецепторов фолликул- стимулирующего гормона, процессы G альфа сигнального пути, биосинтез пептидных гормонов и ответы на эндогенные стимулы [1, 4, 5–10, 12–15, 17, 23–26].

Заключение

Представленные в работе данные расширяют современные представления о молекулярно-генетических основах этиопатогенеза доброкачественных пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы и могут быть использованы при профилактических осмотрах (обследовании) клинически здоровых женщин с целью формирования групп повышенного риска по развитию лейомиомы матки, генитального эндометриоза, гиперплазии эндометрия.

При проведении профилактических осмотров клинически здоровых женщин для прогнозирования риска развития лейомиомы матки и гиперплазии эндометрия рекомендуется использование полиморфных локусов rs7759938 гена LIN28B, rs555621, rs11031010, rs1782507 гена FSHB.

Для персонализированного прогнозирования риска развития лейомиомы матки рекомендуется проводить генетическое тестирование по 20 полиморфным локусам, для прогнозирования риска гиперплазии эндометрия – по 17 полиморфным локусам. С целью индивидуального прогнозирования риска развития генитального эндометриоза рекомендуется использовать полиморфные локусы rs6589964 гена BSX, rs10980926 и rs10441737 гена ZNF483.

При наличии у женщины артифициальных абортов в анамнезе для персонализированного прогнозирования риска развития лейомиомы матки рекомендуется использовать 9 полиморфных локусов (rs12324955 FTO, rs11031010 FSHB, rs4374421 LHCGR, rs2164808 POMC, rs7753051 IGF2R, rs7759938, rs314280 и rs314276 LIN28B, rs4633 COMT), для прогнозирования риска гиперплазии эндометрия – 9 SNPs rs12324955 FTO, rs11031010 и rs555621 FSHB, rs4374421 LHCGR, rs4953655 и rs6732220 FSHR, rs4633 COMT, rs6589964 BSX, rs999460 NKX2-1), генитального эндометриоза – 12 SNPs (rs4374421 и rs7579411 LHCGR, rs1514175 TNNI3K, rs10980926 ZNF483, rs10441737 ZNF483, rs7759938 LIN28B, rs6438424 3q13.32, rs12324955 FTO, rs11031010, rs555621 и rs1782507 FSHB, rs6589964 BSX).

Результаты исследований могут быть использованы при изучении молекулярно-генетических основ мультифакториальных заболеваний человека, связанных с ранним (ожирение, рак молочной железы, яичников, эндометрия, сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение фертильности, психические расстройства и др.) и поздним менархе (остеопороз, преэклампсия).

Література

Pils, S. and Joura, E.A. From the monovalent to the nine-valent HPV vaccine. Clin Microbiol Infect. 2015; 21: 827–833

Joura, Elmar A. et al . Human papillomavirus vaccination: The ESGO–EFC position paper of the European society of Gynaecologic Oncology and the European Federation for colposcopy. European Journal of Cancer, Volume 116, 21 - 26

Bosch, F.X., Robles, C., Diaz, M., Arbyn, M., Baussano, I., Clavel, C. et al. HPV-FASTER: broadening the scope for prevention of HPV-related cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2016; 13: 119–132

Cervantes JL, Doan AH. Discrepancies in the evaluation of the safety of the human papillomavirus vaccine. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2018;113(8):e180063. doi:10.1590/0074-02760180063

Pils, S. and Joura, E.A. From the monovalent to the nine-valent HPV vaccine. Clin Microbiol Infect. 2015; 21: 827–833

Olsson, S.E., Kjaer, S.K., Sigurdsson, K., Iversen, O.E., Hernandez-Avila, M., Wheeler, C.M. et al.Evaluation of quadrivalent HPV 6/11/16/18 vaccine efficacy against cervical and anogenital disease in subjects with serological evidence of prior vaccine type HPV infection. Hum Vaccine. 2009; 5: 696–704

Brotherton, J.M., Fridman, M., May, C.L., Chappell, G., Saville, A.M., and Gertig, D.M. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study.Lancet. 2011; 377: 2085–2092

Baldur-Felskov, B., Dehlendorff, C., Munk, C., and Kjaer, S.K. Early impact of human papillomavirus vaccination on cervical neoplasia--nationwide follow-up of young Danish women. J Natl Cancer Inst. 2014; 106: djt460

Mesher, D., Panwar, K., Thomas, S.L., Edmundson, C., Choi, Y.H., Beddows, S. et al. The impact of the national HPV vaccination program in england using the bivalent HPV vaccine: surveillance of type-specific HPV in young females, 2010-2016. J Infect Dis. 2018; 218: 911–921

Kavanagh, K., Pollock, K.G., Cuschieri, K., Palmer, T., Cameron, R.L., Watt, C. et al. Changes in the prevalence of human papillomavirus following a national bivalent human papillomavirus vaccination programme in Scotland: a 7-year cross-sectional study. Lancet Infect Dis. 2017; 17: 1293–1302

Luostarinen, T., Apter, D., Dillner, J., Eriksson, T., Harjula, K., Natunen, K. et al. Vaccination protects against invasive HPV-associated cancers. Int J Cancer. 2018; 142: 2186–2187

Garland, S.M., Paavonen, J., Jaisamrarn, U., Naud, P., Salmeron, J., Chow, S.N. et al. Prior human papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted vaccination prevents recurrent high grade cervical intraepithelial neoplasia after definitive surgical therapy: post-hoc analysis from a randomized controlled trial. Int J Cancer. 2016; 139: 2812–2826

Ghelardi, A., Parazzini, F., Martella, F., Pieralli, A., Bay, P., Tonetti, A. et al. SPERANZA project: HPV vaccination after treatment for CIN2. Gynecol Oncol. 2018; 151: 229–234

Martínez-Lavín M Hypothesis: Human papillomavirus vaccination syndrome--small fiber neuropathy and dysautonomia could be its underlying pathogenesis. Clin Rheumatol. 2015 Jul; 34(7):1165-9.

Chabeda A, Yanez RJR, Lamprecht R, Meyers AE, Rybicki EP, Hitzeroth II. Therapeutic vaccines for high-risk HPV-associated diseases. Papillomavirus Res. 2018;5:46–58. doi:10.1016/j.pvr.2017.12.006

Australian Institute of Health and Welfare 2017. Cancer in Australia 2017. Cancer series no.101. Cat. no. CAN 100. Canberra: AIHW.

http://www-dep.iarc.fr/NORDCAN/english/frame.asp

Guo F, Hirth JM, Berenson AB. Comparison of HPV prevalence between HPV-vaccinated and non-vaccinated young adult women (20-26 years). Hum Vaccin Immunother. 2015;11(10):2337–2344. doi:10.1080/21645515.2015.1066948

Carozzi F, Puliti D, Ocello C, et al. Monitoring vaccine and non-vaccine HPV type prevalence in the post-vaccination era in women living in the Basilicata region, Italy. BMC Infect Dis. 2018;18(1):38. Published 2018 Jan 15. doi:10.1186/s12879-018-2945-8