У зв’язку зі змінами демографічної ситуації у світі, а саме, збільшенням тривалості життя та збільшенням кількості жінок старшої вікової групи, зростає актуальність проблеми розладів менопаузи. За статистичними даними, у 95% жінок менопауза настає у віці 45–55 років [1, 2, 3]. Період менопаузи спричинений зменшенням продукування естрогенів яєчниками, що може привести до появи вазомоторних симптомів (припливів, пітливості, ознобу), а також, з часом, симптомів вагінальної атрофії, яка включає в себе вагінальну сухість та диспауренію, названих загальним терміном «сечостатевий синдром менопаузи» (ССМ). Замісна гормональна терапія (ЗГТ) надалі залишається найефективнішим лікуванням для полегшення наведених симптомів

До вашої уваги детальний аналіз гормонотерапії жінок з симптомами естрогенного дефіциту, який може стати чітким дороговказом для призначення замісної терапії. У даній статті зібрано сучасні наукові дослідження з доказової медицини, які включають принципи лікування основних симптомів менопаузи у жінок, оновлені покази, протипокази та поради щодо вибору кандидаток на вказану терапію. Також за допомогою інтерактивного калькулятора лікар-спеціаліст може розрахувати індивідуальні ризики пацієнтки, зокрема із супутньою патологією, обрати оптимальний шлях введення препарату, підібрати дозу та схему прийому, бажану тривалість терапії. Цікавою для ознайомлення буде інформація про сучасні погляди на застосування комбінованої біоідентичної гормональної терапії, що включає мультигормональні схеми лікування. Особливої уваги заслуговують рекомендації ендокринологічних товариств Америки щодо схем комплексного лікування ЗГТ при мігрені, епілепсії, депресії, тромбофілії, тощо.

Основні принципи

Менопаузальна гормональна терапія (МГТ) – широко вживаний термін, ідентичний ЗГТ, який використовують для опису як самостійної естрогенної терапії (ЕТ) у жінок після гістеректомії, так і комбінованої естроген-прогестинової терапії (ЕПТ) для жінок з інтактною маткою, які потребують прогестинів, щоб попередити естроген-асоційовану гіперплазію.

Мета лікування

Метою є полегшити перебіг ускладнень менопаузи, головним чином – вазомоторних симптомів. Інші симптоми, пов’язані з перименопаузою та менопаузою, які відповідають на МГТ, включають лабільність настрою/депресію, вагінальну атрофію, диспареунію, порушення сну (при припливах) та, у деяких випадках, суглобові болі. Лікування вагінальної атрофії розглядається окремо [3, 4].

  • Довгострокове використання МГТ з профілактичною метою не рекомендується.
  • Системний естроген призначають для лікування симптомів менопаузи, натомість, жінкам лише вагінальною атрофією (ССМ) достатньо низької дози вагінального естрогену [4].
  • Не рекомендується ЗГТ для профілактики захворювань ішемічної хвороби серця (ІХС) та остеопорозу, яку використовували раніше деякі клініцисти, враховуючи дані результатів двох великих рандомізованих досліджень the Women’s Health Initiative (WHI), які продемонстрували підвищені ризики при застосуванні МГТ [1].

Важливість віку пацієнтки

Зазвичай жінки потребують ЗГТ у віці 45–50 років.  Абсолютний ризик ускладнень для здорових, молодих жінок в постменопаузальному віці, які приймають ЗГТ протягом п’яти років, дуже низький. Хоча the Women’s Health Initiative (WHI) чітко продемонстрували побічні наслідки МГТ у жінок постменопаузального віку (старших 60 років) [1].

Покази до застосування

  • Вазомоторні симптоми – найбільш поширений показ для призначення ЗГТ. Дані симптоми найчастіше виникають в пізньому перехідному періоді та ранній постменопаузі. Хоча існують альтернативні методи терапії вазомоторних симптомів, жоден з них не є настільки ж ефективним, як естроген [3].

Інші потенційні показання для ЗГТ включають:

  • Лабільність настрою/депресія – ЗГТ або самостійно, або у поєднанні з антидепресантом, таким як селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (SSRI), що є ефективним для жінок, які відчувають лабільність настрою або депресію під час переходу в менопаузу [6].
  • Болі в суглобах – комбінована ЗГТ, або ЕТ є ефективною для жінок з болем або скутістю суглобів в початковій стадії, оскільки вони частіше отримують полегшення в порівнянні з плацебо, враховуючи при цьому ситуацію, коли незрозуміло, чи біль пов’язаний з дефіцитом естрогенів, чи ревматологічним розладом, згідно з WHI [5].
  • ІХС. Рекомендовано не використовувати ЗГТ для профілактики ІХС, навіть у молодих жінок в постменопаузі. Незважаючи на те, що профілі ризику виявляються більш сприятливими у молодих жінок, котрі приймають естроген, використання ЗГТ для профілактики не виправдало себе. У WHI були розглянуті ЗГТ з кон’югованими естрогенами та медкоксипрогестерону ацетатом (МПА). Інші комбінації естрогену та прогестину або інші дози можуть не мати таких же негативних серцево-судинних ефектів, як кон’югований естроген і МПА, немає даних про ефективність використання попередніх для профілактики ІХС [7].
  • Остеопороз. Естроген може бути прийнятним варіантом у пацієнтів з персистуючими симптомами менопаузи, які не можуть переносити терапію першого та другого ряду для остеопорозу. До цих пір залишається ефективною монотерапія бісфосфонатами, хоча раніше було рекомендовано ЕТ як першочергову профілактику та лікування остеопорозу [8].
  • Когнітивна функція та деменція. У даний час не рекомендовано рутинне використання ЗГТ для жінок, що перебувають у постменопаузі, і мають такі симптоми, як втрата пам’яті та складнощі концентрації. Хоча значні біологічні докази підтверджують важливість естрогенів для пізнавальної функції, фактичні дані клінічних випробувань загалом виключають будь-які глобальні когнітивні переваги. Також бракує сильних доказів когнітивних переваг для жінок, які приймають ЗГТ у молодому віці (наприклад, під час менопаузи), і, отже, ЗГТ не слід призначати для збереження пізнавальної функції у молодих жінок [9].

Протипоказання до ЗГТ

Наявність в анамнезі раку молочної залози, ІХС, венозного тромбоемболізму або інсульту, транзиторної ішемічної атаки, захворювання печінки в активній стадії, вагінальної кровотечі неясного ґенезу, високого ризику раку ендометрію [10].

Відносні протипокази

Слід уникати пероральних естрогенів пацієнтам із гіпертригліцеридемією, захворюванням жовчного міхура в стадії загострення, відомими тромбофіліями, такими як фактор V Лейдена (без особистої історії венозної тромбоемболії (ВТЕ)).

У жінок з мігренню з аурою перевагу треба надавати трансдермальному естрогену.

 

Вибір кандидатів для ЗГТ

ЗГТ показана здоровим жінкам з симптомами менопаузи, менопаузою не більше 10 років або молодшим 60 років, які не мають протипоказань. У настановах ендокринологічного товариства (2015 р.) рекомендовано індивідуалізований підхід до лікування, який ґрунтується на обчисленні ризику серцево-судинної патології та раку молочної залози, проведеному до початку терапії.

Розрахунок ризику

Перед початком ЗГТ для оцінки ризику серцево-судинних захворювань слід використовувати калькулятор ризику серцево-судинних захворювань та інтерактивний інструмент, такий як Breast Cancer Risk Assessment Tool, який може бути використаний для оцінки п’ятирічного ризику виникнення раку молочної залози. Вони пропонують негормональну терапію для жінок з симптомами менопаузи, які мають високий ризик (>10% 10-річного ризику) розвитку серцево-судинних захворювань або від помірного (з 1,67 до 5% п’ятирічного ризику) до високого ризику (>5%) для раку молочної залози. Для жінок із помірним ризиком серцево-судинних захворювань (від 5 до 10% 10-річного ризику) вони пропонують трансдермальний естроген з мікронізованим прогестероном (для жінок з інтактною маткою).

Хоча такий підхід є ідеальним, розрахунок ССЗ може бути не потрібним у випадку рекомендації ЗГТ нормостенічній, здоровій пацієнтці, яка добре знайома клініцисту. Для жінок із підвищеним ризиком венозної тромбоемболії (ВТЕ) пропонується трансдермальний естроген з прогестином, який має нейтральний вплив на параметри коагуляції (наприклад, мікронізований прогестерон) [1].

Вагінальний естроген не пов’язаний з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань, тому оцінка ризиків серцево-судинних захворювань та раку молочної залози, як правило, не потрібна при призначенні низькодозованого вагінального естрогену. 

Початок терапії естрогенами

Естроген доступний у багатьох формах: пероральний, трансдермальний, вагінальний у формі крему, таблеток, вагінальних кілець. Естроген можна також вводити як підшкірний імплантат.

Сила дії, а отже і дози цих препаратів естрогенів відрізняються, але вони мало відрізняються ефективністю. Вагінальний естроген найчастіше застосовують у дуже низьких дозах для лікування сечостатевого синдрому менопаузи, відомого також як вагінальна атрофія. Проте, високі дози вагінального естрогену також можуть бути використані для лікування вазомоторних симптомів, подібно до трансдермального препарату. Не рекомендується ці високі дози (тобто системні дози естрогену) у жінок, які потребують лише терапії ССМ [4].

Естрогенна терапія (ЕТ) залишається золотим стандартом для полегшення симптомів менопаузи, зокрема, припливів. 

Шлях введення

Рекомендовано починати ЗГТ з трансдермального 17-бета естрадіолу, оскільки він пов’язаний з меншим ризиком розвитку ВТЕ, інсульту та гіпертригліцеридемії, порівняно з пероральним прийомом естрогенів. Трансдермальний шлях особливо важливий у жінок з гіпертригліцеридемією або чинниками ризику тромбоемболії. Проте ризик виникнення ВТЕ та інсульту є дуже низьким для здорових, молодих жінок в постменопаузі. Тому, якщо пацієнт віддає перевагу пероральному препарату над трансдермальним (з точки зору вартості або особистих уподобань), вважається, що пероральний естроген у цьому випадку є безпечним. Зазвичай варіантом вибору є пероральний препарат 17-бета естрадіолу, хоча деякі клініцисти віддають перевагу кон’югованим естрогенам – препарату, який був популярний історично.

Всі шляхи введення естрогенів є однаково ефективними для полегшення симптомів (і щільності кісток), але їх метаболічні ефекти відрізняються [4].

Пероральні естрогени мають більш сприятливий вплив на ліпідні профілі, але відсутні докази того, що це призводить до виграшу в довгостроковому аспекті. З іншого боку, пероральні естрогени пов’язані із збільшенням тригліцеридів у сироватці крові та С-реактивного білка [10].

Пероральні естрогени збільшують рівень глобуліну, який зв’язує статеві гормони (SHBG), більш суттєво, ніж трансдермальні препарати, що призводить до зниження концентрації вільного тестостерону. Теоретично це може призвести до негативного впливу на лібідо та сексуальну функцію, але це не доведено. Подібний ефект вони мають на глобулін, що зв’язує тироксин, тому концентрація вільного тироксину (T4) також може знизитися. Пероральні естрогени також збільшують кортизол-зв’язуючий глобулін, що приводить до збільшення загального кортизолу в сироватці крові. Таким чином, інтерпретація значення кортизолу в сироватці у жінки, що приймає пероральний естроген, може бути оманливою [7].

Ризики ВТЕ та інсульту виявляються вищими при пероральному прийомі естрогенів у порівнянні з трансдермальним введенням [7,11].

Окрім пероральних та трансдермальних препаратів естрогену, естроген доступний у вигляді вагінального кільця та вагінального крему, спрею або таблеток. Локальний спрей був пов’язаний з побічними ефектами у дітей та домашніх тварин, які зазнали впливу цього препарату через шкірний контакт [13]. 

Дозування

Естрогенотерапія. Усі типи та шляхи введення естрогенів ефективні для зняття симптомів менопаузи, зокрема, припливів, у мета-аналізі 24 досліджень прийому ЗГТ частота та тяжкість припливів достовірно зменшилась у тих, хто отримував ЗГТ у порівнянні з плацебо. МГТ усуває припливи приблизно в 80 відсотків жінок і зменшує частоту та тяжкість у решти [14].

Сучасний підхід полягає у тому, що ЗГТ має починатися з менших доз, таких як трансдермальний естрадіол (0,025 мг/добу) або пероральний естрадіол (0,5 мг/добу); при необхідності потрібно підвищувати дозу, щоб досягти полегшення симптомів. Нижчі дози пов’язані з меншою ймовірністю появи вагінальної кровотечі та чутливості молочних залоз, з меншим впливом на коагуляцію та маркери запалення, а також з меншим ризиком інсульту та ВТЕ, ніж стандартна терапія [15].

На підставі наявних даних рекомендовано почати ЗГТ з менших доз естрогену (вказаних вище), якщо у пацієнта немає тяжких симптомів. Якщо після одного місяця прийому все ще присутні припливи, потрібно збільшувати дозу трансдермального естрадіолу до 0,0375 мг і провести контрольний аналіз та оцінку стану пацієнтки через місяць. Якщо полегшення не настає, потрібно збільшити дозу до 0,05 мг/добу. Винятком із цього підходу є пацієнтки з важкими симптомами; тоді вартує почати з трансдермальної дози 0,05 мг, щоб досягти якнайшвидшого полегшення симптомів.

«Стандартні» дози естрогену, що вводяться щоденно (кон’югований естроген 0.625 мг або його еквівалент) є достатніми для полегшення симптомів у більшості жінок. Винятком є молодші жінки після двосторонньої оофоректомії, ведення яких часто потребує більш високих доз (наприклад, до 0,1 мг трансдермального естрадіолу) протягом перших двох-трьох років після операції; доза згодом може бути зменшена [15].

Найнижча доза трансдермального естрадіолу становить 0,014 мг; він схвалений для запобігання втрати кісткової маси. Проте приблизно 50% жінок отримують певну користь при його прийомі для полегшення симптомів менопаузи. Дози прогестинів можуть знижуватися при прийомі естрогену в низькій дозі, але не існує консенсусу щодо оптимальної схеми.

Естроген слід вводити безперервно; профілактичні схеми, в яких естроген вводився протягом з 1-го до 25-го днів календарного місяця, вважаються застарілими.

Побічні ефекти

Поширені побічні ефекти естрогенів включають чутливість молочних залоз, яку часто можна звести до мінімуму, використовуючи менші дози. Як зазначалося вище, деякі жінки відчувають зміни настрою та здуття на фоні прийому прогестинової терапії. Вагінальна кровотеча виникає практично у всіх жінок, які отримують схеми циклічного естроген-прогестину, і є поширеною у перші місяці безперервного естроген-прогестинового режиму.

Фактори, які впливають на метаболізм пероральних естрогенів

Існує кілька ситуацій, коли метаболізм екзогенних естрогенів змінюється, і тому може знадобитися зміна дози. Підвищений метаболізм може призвести до зниження концентрації естрогену в сироватці крові, тоді як зниження процесу обміну речовин може призвести до підвищення концентрації в сироватці крові. Рекомендації щодо дозування, які приведені вище, можливо, доведеться збільшити у жінок, які приймають протисудомні препарати (фенітоїн, карбамазепін), які збільшують печінковий кліренс естрогенів та інших стероїдних гормонів. Проте неможливо передбачити, наскільки потрібно більше естрогену. У цій ситуації трансдермальний естроген може бути кращим, ніж пероральний естроген, оскільки він дозволяє уникнути первинного проходження препарату через печінку [16].

 Пероральні естрогени збільшують тироксин-зв’язуючий глобулін більше, ніж трансдермальні препарати, що призводить до зниження біодоступності T4. Тому у жінок, які отримують замісну терапію Т4, додавання перорального естрогену може збільшити потребу в Т4 [13].

Одночасний прийом алкоголю з пероральним естрадіолом викликає триразове збільшення концентрації естрадіолу в сироватці крові, очевидно, через уповільнення метаболізму естрадіолу. Хоча було б важко змінити дозу естрогену, виходячи з цих знахідок, жінкам, які приймають екзогенний естроген, слід рекомендувати обмежувати споживання алкоголю.

У жінок з кінцевою стадією ниркової недостатності виявлено вищі концентрації естрадіолу в сироватці крові після пероральної дози естрогену, ніж у здорових жінок.

Додавання прогестину

Рекомендовано пероральний мікронізований прогестерон як прогестин першої лінії. Всі жінки з інтактною маткою потребують прогестину при прийомі естрогену для запобігання гіперплазії ендометрію, яка може виникнути через шість місяців безперервної терапії. Жінки, які зазнали гістеректомії, не повинні отримувати прогестин, оскільки немає інших переваг для здоров’я, окрім профілактики гіперплазії ендометрію та карциноми ендометрію [17].

Найбільш широко вивченою комбінацією для захисту ендометрію є синтетичний прогестин, який застосовували в WHI – медроксипрогестерону ацетат (MPA) (2,5 мг щодоби). Хоча MPA захищає ендометрій, його прийом був пов’язаний з надмірним ризиком ІХС і раку молочної залози при введенні з кон’югованим естрогеном в WHI. Крім того, схеми безперервного в порівнянні з циклічним прийомом МПА можуть бути пов’язані з більш високим ризиком раку молочної залози [18].

Препарат вибору – природний мікронізований прогестерон (200 мг/добу або 100 мг/добу протягом 12 днів/місяць). Є підстави вважати, що природний прогестерон може бути безпечнішим для серцево-судинної системи (без побічних ліпідних ефектів) і, можливо, молочної залози [19, 20].

Жінкам в перименопаузі та до двох років менопаузи, потрібно починати з циклічного введення мікронізованого прогестерону (200 мг на добу протягом 12 днів кожного календарного місяця). Для жінок, які мають від 2 до 3 років після менопаузи, рекомендовано використовувати безперервний режим (мікронізований прогестерон 100 мг на добу), а нерегулярні та проривні кровотечі є меншою проблемою, коли функція яєчників припиняється. Незважаючи на те, що навіть в цьому віці бувають проривні кровотечі, у більшості жінок в кінцевому результаті розвивається аменорея, бажана мета терапії [21].

Побічні ефекти та кровотеча

Циклічні прогестини майже завжди призводять до щомісячної кровотечі, що може бути проблемою зміни стилю життя для багатьох жінок. Вирішенням будь-якої з цих проблем може бути перехід на безперервний режим, який часто вирішує проблему зміни настрою та здуття живота. Проте для жінок в ранній менопаузі при безперервному прийомі проривні кровотечі дуже ймовірні. 

Жінки, які не переносять пероральні прогестини

Деякі жінки погано переносять будь-який пероральний прогестин, незалежно від циклічного або безперервного режиму прийому. У цьому випадку іноді рекомендовано використовувати ВМС з левоноргестрелом з низькими дозами. ВМС, що вивільняють низькі дози левоноргестрелу, доступні для застосування в жінок із менопаузою у багатьох країнах, крім США [22]. 

Кон’югований естроген/базедоксифен

Іншим варіантом є комбінація базедоксифену, селективного модулятора естрогенових рецепторів (SERM) з кон’югованим естрогеном. Цей продукт доступний у США для лікування вазомоторних симптомів менопаузи та профілактики остеопорозу. У цій комбінації SERM запобігає естроген-індукованій гіперплазії ендометрію, тому додавання прогестину не є необхідним. Потенційними кандидатами для такої терапії є жінки з помірними та тяжкими припливами, які мають болючість молочних залоз при стандартній естроген-прогестиновій терапії (ЕПТ) або жінки, які не можуть переносити будь-який тип ЗГТ у звязку із побічними ефектами. Як і при використанні інших SERM, ризик ВТЕ збільшується при використанні базедоксифену [23]. 

Тривалість терапії

Для жінок, які обирають ЕТ або комбіновану ЕПТ, пропонується короткочасне застосування (як правило, не більше п’яти років прийому або до 60 років).

Однак, припливи зберігаються в середньому 7,4 роки, і багато жінок мають симптоми, що продовжують турбувати більше 10 років. Деякі жінки з постійними симптомами вибирають тривалі терміни лікування.

Для жінок, які відчувають рецидивні, дратівливі припливи після відміни естрогену, спочатку пропонуються негормональні варіанти лікування, перш ніж розглянути питання про відновлення ЗГТ. Для тих, хто не отримує адекватної допомоги при прийомі негормональної терапії, розглядається продовження застосування гормональної терапії [24, 25]. 

Маммографія

Для жінок, які приймають ЗГT, рекомендуються звичайна мамографія та інші тести для молочної залози, навіть якщо ЗГТ використовується у короткостроковій перспективі. У WHI ризик раку молочної залози з комбінованою ЗГТ не збільшувався до 4 років прийому ЗГТ. Проте маммограми з патологічними відхиленнями частіше зустрічаються як з ЕТ, так і з ЕПТ (хоча і частіше з ЕПТ) та потребують додаткових досліджень. Потрібно зауважити, що припинення терапії за один-два місяці до маммографії, як правило, не зменшує відсоток додаткових досліджень [26]. 

Використання оральних контрацептивів під час перехідного періоду

Низькодозовані оральні контрацептиви – це оптимальний варіант для жінок в перименопаузі, які прагнуть полегшити симптоми менопаузи, а також потребують контрацепції, та які в деяких випадках потребують зменшення тяжкої крововтрати під час менструації. Більшість із цих жінок віком від 40 до 50 років і є кандидатами для ОК. Для них OК, які містять 20 мкг етинілестрадіолу, забезпечують полегшення симптомів при забезпеченні кращого контролю за крововтратою, ніж звичайна ЗГТ, оскільки в ОК містяться більш високі дози як естрогенів, так і прогестинів (що пригнічує гіпоталамо-гіпофізарну-яєчникову вісь). ОК слід уникати у жінок з ожирінням у перименопаузі, оскільки вони мають більший ризик тромбоемболії.

Протипоказаннями до застосування ОК у цій популяції є паління, гіпертонія та мігрень [27].

З практичного досвіду відомо наступне: якщо жінки, що приймають низькодозовані оральні контрацептиви під час перименопаузи, досягають віку 50 або 51 року, потрібно з ними обговорити припинення ОК взагалі або змінити на прийом естрогенів, у зв’язку із клінічною симптоматикою. Застосовуються звичайні рекомендації щодо використання ЕТ. Довгострокове використання з профілактичною метою не рекомендується [27].

Оскільки жінки в цьому віці часто можуть мати припливи при різкій відміні естрогенів, потрібно скоротити ОК до одної таблетки на тиждень. 

Припинення гормональної терапії

Багато жінок не мають проблем при відміні естрогенів. Обсерваційні дослідження свідчать, що від 40 до 50 відсотків жінок, які починають ЗГТ, відміняють його протягом першого року прийому [28], а від 65 до 75 відсотків зупиняють прийом протягом двох років, часто без консультації з лікарем [29].

Поступовість

При поступовій відміні одним з підходів є зменшення естрогену на одну таблетку на тиждень кожні кілька тижнів (тобто, по 6 таблеток на тиждень протягом двох-чотирьох тижнів, потім по п’ять таблеток на тиждень протягом двох-чотирьох тижнів тощо), аж до повної відміни. Прогестин відміняють за подібною схемою. Згідно з практичним досвідом, деякі жінки з важкими симптомами, що повторюються протягом або після 3–6-місячної поступової відміни, повертаються на ЗГТ. Можна намагатися набагато повільніше відмінити естрогени, іноді протягом року (шість таблеток на тиждень на два місяці, п’ять таблеток на тиждень на один місяць тощо). Для жінок, які приймають трансдермальні препарати, потрібно поступово зменшувати дозу (препарати для трансдермального введення знаходяться у різних дозах: 0,1, 0,075, 0,05, 0,0375, 0,025, 0,0114 мг), зазвичай протягом трьох–шести місяців, а при неуспіху потрібно повторити поступову відміну протягом одного року або й більше [29]. 

Наслідки припинення ЗГТ

Найчастіше зустрічається загальне відновлення симптомів дефіциту естрогену [29], відновлення процесу втрати кісткової тканини [30], але і зменшення ризику раку молочної залози [31].

 Продовження ЗГТ

Як North American Menopause Society, так і American College of Obstetrics and Gynecology одностайні в тому, що використання МГТ повинно бути індивідуалізованим і не припинятись виключно на основі віку пацієнта. Вони вважають, що продовження використання ЗГТ (за 60 і навіть 65 років) може бути розумним, коли лікар і пацієнт погоджуються, що переваги від полегшення симптомів переважають над ризиками. Як зазначалося, понад 40 відсотків жінок віком від 60 до 65 років мають постійні припливи, які можуть погіршити сон та якість життя. Для жінок, котрі обирають подовжене застосування МГТ (більше п’яти років чи після 60 років), потрібно поновлювати естрогенну терапію з найменшої дози, і планувати наступну спробу припинити МГТ.

Особливі питання: комбінована біоідентична гормональна терапія

Термін «біоідентичний гормон» технічно відноситься до гормону з тією ж молекулярною структурою, як гормон, який утворюється ендогенно (наприклад, 17-бета естрадіол). Проте в популярній культурі цей термін означає використання спеціальних мультигормональних схем лікування (таблетки, гелі, сублінгвальні таблетки або супозиторії) з коригуванням дози на основі моніторингу гормонів. Найчастіше такі препарати містять гормони естрадіолу, естрону, естріолу, прогестерону, тестостерону та дегідроепіандростерону. Багато жінок в постменопаузі використовують ці препарати, тому що стурбовані безпекою препаратів звичайних гормонів. Проте не існує великих клінічних випробувань, які визначали ефективність, безпеку та несприятливі ефекти цих препаратів. «Біоідентичні гормони» є дериватами сої та рослинних екстрактів і модифіковані, щоб бути структурно ідентичними ендогенним гормонам, такий же підхід застосовують для більшості схвалених та комерційно доступних препаратів гормонів менопаузи (за винятком кон’югованих естрогенів).

Ряд експертних груп, включаючи the North American Menopause Society, American College of Obstetricians and Gynecologists, and the Endocrine Society, затвердили наукові висновки, які рекомендують не використовувати біоідентичні гормони. Основні положення the Endocrine Society 2016 року:

  1. Існує безліч затверджених естрогенних та прогестинових препаратів з доведеною ефективністю.
  2. Не існує рандомізованих досліджень, що демонструють ефективність чи безпеку біоідентичної гормональної терапії для лікування симптомів менопаузи.
  3. Вміст, доза, якість та безпека цих продуктів не контролюється.
  4. Ці продукти не мають стандартних попереджень, які мають всі затверджені естрогенні препарати.

Незважаючи на попередження щодо використання біоідентичних гормонів, індустрія цих препаратів зростає. У дослідженні рецептурних та громадських аптек в США було підтверджено, що кількість призначень біоідентичних гормонів, досягає кількості призначень МГТ, схвалених FDA [32].

Роль андрогенної терапії

Незрозуміло, чи зниження лібідо пов’язано у жінок з віком або з менопаузою, оскільки дослідження у жінок не показали суттєвої кореляції між лібідо та концентрацією естрадіолу або тестостерону в сироватці крові. Клінічні випробування екзогенного введення тестостерону дозволяють припустити скромні переваги терапії тестостероном у деяких жінках в постменопаузі. Проте існує потенційний ризик, пов’язаний із введенням андрогену, окрім того, застосування тестостерону обмежується відсутністю затверджених та комерційно доступних продуктів для жінок. Доти, поки корисний ефект замісної терапії андрогенами не буде підтверджено, його не можна рутинно рекомендувати жінкам в постменопаузі [33, 34].

Мігрень

Головний біль при мігрені (з аурою або без неї) не вважається протипоказанням до МГТ. Для жінок з припливами та з естроген-асоційованою мігренню (яка зазвичай погіршується під час перименопаузи), естрогенна терапія (ЕТ) часто покращує обидва симптоми. У цьому випадку жінці пропонуються безперервні схеми трансдермального естрогену (на відміну від циклічних режимів), щоб уникнути головного болю, який спричинений зменшенням естрогенів. Вплив МГТ на ризик інсульту у жінок з мігренню в постменопаузі не вивчено. Проте, низькі дози трансдермального естрадіолу (£50 мкг, діапазон доз, які потрібно регулярно контролювати), не були пов’язані з надмірним ризиком інсульту у здорових жінок [35].

Депресія у жінок, що перебувають у перименопаузі

Розлади настрою, характерні під час переходу в менопаузу, часто супроводжують вазомоторні симптоми. Основний підхід полягає у виборі первинної терапії на основі симптоматики, яка переважає. Якщо основною проблемою є депресія, а припливи не важкі, потрібно починати з селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну (SSRI). З іншого боку, якщо вазомоторні симптоми є основними, а симптоми депресії або зміни настрою легкі, потрібно починати з МГТ. Для жінок, у яких депресія та вазомоторні симптоми тяжкі, рекомендовано починати як естроген, так і SSRI, і звертатися до психотерапевта для подальшої консультації та моніторингу. З досвіду відомо, що багато жінок потребують для оптимального полегшення симптомів як антидепресанту (SSRI), так і естрогену. Ефективність естрогену для депресії, що виникає після менопаузи, невизначена [36].

Передчасне виснаження яєчників

Первинна недостатність яєчників визначається як менопауза до 40 років. Гормональна терапія починається у молодому віці у цих жінок, і в поточних рекомендаціях пропонується продовжити терапію до середнього віку менопаузи (від 50 до 51 років) для запобігання передчасній втраті кісткової маси, ІХС та інсульту. Якщо гормональна терапія припиняється в цьому віці, а симптоми менопаузи залишаються – від помірних до тяжких, то слід обговорювати можливі ризики та переваги МГТ [37].

Пацієнтки з раком молочної залози

Хоча жінки з РМЗ часто мають ранню менопаузу, яка спричинена ад’ювантною хіміотерапією та мають вазомоторні симптоми, які зв’язані з прийомом тамоксифену, МГТ не призначається. Епідеміологічні дані та дані клінічного випробування були суперечливими, однак підвищений ризик рецидиву раку молочної залози з ЕТ в одному дослідженні (Hormonal Replacement After Breast Cancer – Is It Safe? [HABITS]) викликає велике занепокоєння. Пропонується використання інших методів, які дозволяють контролювати вазомоторні симптоми або запобігати остеопорозу [38] .

Пацієнтки з раком ендометрію

Жінки з низьким ризиком захворювання та симптомами менопаузи є кандидатами для гормональної терапії. Для молодих жінок також важливим є зменшення довготермінових наслідків естрогенного дефіциту на організм. У жінок із середнім або високим ризиком застосовуються негормональні методи лікування [39].

Тромбофілія

МГТ збільшує ризик венозного тромбозу приблизно вдвічі для пероральних препаратів, але, можливо, не для трансдермальних. Дані вказують на те, що жінки, які мають фактор V Лейдена та використовують МГТ, мають 15-кратний ризик ВТЕ. Тому у жінок в постменопаузі з протромботичними мутаціями слід уникати пероральної МГТ [40].

Підсумок та рекомендації

  • Метою МГТ є полегшення перебігу періоду менопаузи, головне – припливів (вазомоторних симптомів), та пов’язаних з перименопаузою та менопаузою симптомів: лабільності/депресії настрою, сечостатевого синдрому менопаузи (СССМ) та порушення сну (пов’язані з припливами).
  • МГT також призначається для лікування атрофії піхви, для чого слід застосовувати невелику дозу вагінального естрогену, а не системного естрогену.
  • Трансдермальний 17-бета естрадіол є доцільним для багатьох жінок, які починають МГТ (клас 2С), особливо у жінок з гіпертригліцеридемією або чинниками ризику тромбоемболії. Ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ) та інсульту є дуже низьким для здорових, молодих жінок в постменопаузі.
  • Здорові жінки з симптомами менопаузи у віці 50-х років повинні бути впевнені, що абсолютний ризик ускладнень прийому МГТ протягом п’яти років є дуже низьким.
  • Здоровим жінкам в пери/постменопаузі протягом 10 років менопаузи (або <60 років) з помірними та важкими вазомоторними симптомами, рекомендовано МГТ як лікування вибору (2В клас).
  • Жінкам з інтактною маткою, які обирають ЕТ, для попередження гіперплазії та слід додавати прогестинові препарати. Мікронізований прогестерон, прогестин першої лінії, ефективний для профілактики гіперплазії ендометрію, метаболічно нейтральний і, ймовірно, не підвищує ризик раку молочної залози або ІХС, хоча дані обмежені (клас 2С).
  • Для жінок, які відчувають рецидивні вегетативні симптоми після припинення МГТ, потрібно спочатку пропонувати негормональні варіанти, але при поверненні симптомів потрібно відновити МГТ за найменшої дози.
  • Не рекомендовано використовувати МГТ для профілактики хронічних захворювань (остеопороз, ІХС або деменція) (2В клас). Однак жінки, які не можуть переносити інші варіанти профілактики остеопорозу, можуть бути кандидатами для МГТ.