КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ: ОПТИМАЛЬНЫЙ КОМПЛЕКС ОБСЛЕДОВАНИЯ (ЧАСТЬ 3)

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) – препараты, которые относятся к группе гормональных контрацептивов, содержащие два основных гормона (эстрогены и прогестины). Основной областью применения КОК является предупреждение нежелательных беременностей. Второй большой областью является лечение репродуктивных нарушений, в первую очередь, при СПКЯ

Исключение синдрома Кушинга (гиперкортизолемии)

На первом этапе обследования женщины для исключения синдрома Кушинга (гиперкортизолемии) согласно руководству «The diagnosis of Cuching’s syndrome: Аn Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2008 г.», необходимо определять уровни кортизола и ориентироваться на диагностические пороги вероятного синдрома Кушинга:

• в слюне (сбор материала в 23:00) более 145 нг/дл (4 нмоль/л);
• в суточной моче – уровни выше верхнего предела референтных значений для соответствующей методики (согласно данным лаборатории);
• в крови (сбор материала в 8:00) более 1,8 мг/дл (50 нмоль/л) после приема 1 мг дексаметазона накануне или пробе, взятой в 24:00.

  Для постановки диагноза вероятного синдрома Кушинга или его исключения необходимо оценить степень вероятности синдрома Кушинга у пациента и провести тестирование минимум двумя вышеперечисленными тестами.

  В зависимости от результатов данного этапа тестирования алгоритм дальнейшего обследования пациента следующий:

1. Не рекомендуется дальнейшее обследование при отрицательных результатах двух разных тестов. Исключение только у тех категорий пациентов, где подозревается редкая форма данной патологии – циклический синдром Кушинга.
2. При положительных в отношении синдрома Кушинга результатах двух тестов, рекомендуется дообследование для определения причины синдрома Кушинга при условии, что проведена оценка вероятности положительных результатов вследствие наличия состояний, ассоциированных с гиперкортизолизмом при отсутствии синдрома Кушинга:

• состояния, при которых есть некоторые клинические признаки синдрома Кушинга: беременность, депрессия и другие психические нарушения, алкогольная зависимость, ожирение, плохо контролируемый сахарный диабет;
• состояния, при которых нет клинических признаков синдрома Кушинга: стресс (госпитализации, операции, боль), анорексия, интенсивные нагрузки, гипоталамическая аменорея.

3. Дальнейшее обследование рекомендовано для пациентов с подозрением на циклический синдром Кушинга или если есть дискордантные результаты двух тестов (один положительный и отрицательный в отношении синдрома Кушинга результат).

При направлении на определение уровня кортизола необходимо учитывать:

• суточную вариабельность кортизола в норме и при синдроме Кушинга. Максимальные уровни кортизола в норме наблюдаются в утренние часы с последующим снижением и минимальными уровнями в полночь. При синдроме Кушинга изменяется циркадность ритма – максимальные уровни наблюдаются в полночь. Это определяет рекомендацию оценивать уровни кортизола в слюне или крови в 23:00–24:00. Оценка в суточной моче нивелирует данное изменение ритма секреции, оценивая уровень синтеза кортизола за сутки;
• вариабельность  при определении на приборах и реагентах разных производителей. Оценку необходимо проводить в одной лаборатории (на аппарате и реагентах одного производителя), т. к. минимальные отличия в определяемом уровне присутствуют;
• лекарственный анамнез. Любые препараты с глюкокортикоидной активностью должны быть при возможности отменены. Прием эстрогенсодержащих оральных контрацептивов дает ложноположительные результаты приблизительно у половины женщин за счет увеличения уровня кортизол-связывающего глобулина в кровотоке. Поэтому, необходимо при возможности отменить их прием за 6 недель до тестирования или если получены повышенные результаты на фоне препаратов, провести повторное тестирование через 6 недель после отмены;
• клиническое состояние пациента. Гипоальбуминемия, наличие отеков (нефротического синдрома) может вести к ложноотрицательным результатам.

При интерпретации уровня кортизола необходимо учитывать:

• референтные пределы – указаны для здоровой популяции с учетом циркадности ритма утро и вечер. Однако, для постановки диагноза необходимо ориентироваться не на референтные пределы, а на диагностические пороги с учетом времени суток и типа биологического материала;
• диагностические пороги – в руководстве по диагностике синдрома Кушинга указаны диагностические пороги кортизола для соответствующего биологического материала с учетом времени суток, которых необходимо строго придерживаться;
• лекарственный анамнез;
• вероятность наличия циклического синдрома Кушинга. Исследования необходимо проводить два и более раз для выявления периода гиперкортизолемии, сменяющегося периодами нормализации уровня синтеза гормона.

Исключение акромегалии (соматотропиномы)

На первом этапе обследования женщины для исключения акромегалии, одним из первых клинических проявлений которой могут быть нарушения репродуктивного здоровья и поликистозные яичники, согласно руководству «Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly–2011 Update”, American Association of clinical endocrinologists, 2011 г., является определение уровня:

• инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР – 1) – теста первой линии скрининга, который наиболее корректно оценивает уровень продукции СТГ за сутки, обладает высокой диагностической чувствительностью с ранних стадий нарушений синтеза гормона роста, достаточно однократного определения. Повышенные уровни ИФР-1 (выше референтного предела лаборатории) свидетельствуют о биохимической акромегалии;
• соматотропного гормона (СТГ) – определять СТГ в течение 3 часов каждые 30 минут. При получении, по крайней мере, одного результата менее 1 нг/мл можно говорить о нормальной секреторной активности гипофиза;
• СТГ в пероральном тесте нагрузки глюкозой 75 г – «золотой стандарт» диагностики биохимической акромегалии. Уровень СТГ определяется в начале исследования, а затем каждые 30 минут (в общей сложности до 120 минут) после введения 75 г глюкозы. Неспособность подавить секрецию СТГ до менее 1 нг/мл после введения глюкозы является диагностическим критерием акромегалии. Однако, на сегодняшний день обсуждается рекомендация ввести как порог отсечки уровень в 0,4 нг/мл, учитывая, что в нескольких исследованиях (Dimaraki и др.) было показано наличие у 50% пациентов с акромегалией уровня СТГ ниже 1нг/мл при повышенных уровнях ИФР-1. Диагноз акромегалии, однако, может быть исключен при СТГ менее 1 нг/мл и нормальных уровнях ИФР-1. Но данный тест имеет свои ограничения в применении у пациентов с сахарным диабетом.

При направлении на определение уровня ИФР-1 необходимо учитывать:

• отсутствие суточной вариабельности;
• вариабельность при определении на приборах и реагентах разных производителей. Оценку необходимо проводить в одной лаборатории (на аппарате и реагентах одного производителя), т. к. минимальные отличия в определяемом уровне присутствуют;
• лекарственный анамнез. Прием эстрогенсодержащих оральных контрацептивов может вести к ложноотрицательным результатам (нормальным уровням ИФР-1 при наличии гиперсекреции СТГ), поэтому необходимо по возможности отменить их прием до тестирования;
• клиническое состояние пациента. К снижению уровня ИФР-1, т. е. к ложноотрицательным значениям, приводят системные заболевания, катаболические состояния, печеночная или почечная недостаточности, недостаточное питание и сахарный диабет. У пациентов с плохо контролируемым диабетом нормальные уровни ИФР-I должны оцениваться с большой осторожностью, есть необходимость повторной оценки после улучшения гликемического профиля. Повышение уровня (ложноположительные результаты) могут наблюдаться при тиреотоксикозе.

При интерпретации уровня ИФР-1 необходимо учитывать:

• референтные пределы –для постановки диагноза биохимической акромегалии необходимо ориентироваться на повышение уровня выше верхнего предела лаборатории с учетом возраста и пола;
• лекарственный анамнез;
• наличие заболеваний, которые могут вести к ложноположительным и ложноотрицательным вариантам.

При интерпретации уровня СТГ необходимо учитывать:

• референтные пределы – для постановки диагноза биохимической акромегалии необходимо ориентироваться не на референтные значения, а на диагностические пороги;
• диагностические пороги – признанным порогом биохимической акромегалии признан уровень более 1 нг/мл в пробе с 75 г глюкозы;
• высокую вариабельность уровня гормона, что требует определения нескольких проб и выявлении рекомендуемого порога, по крайней мере, в одной пробе.

Выводы

КОК являются эффективными методами контрацепции и лечения при некоторых заболеваниях, связанных с репродуктивной сферой. Перед их назначением необходимо обязательно провести оценку рисков развития осложнений и провести дифференциальную диагностику целого ряда заболеваний, имеющих клинику подобную СПКЯ, но требующие специфического лечения, отличного от лечения данного синдрома.