БЕЗПЕКА ІМУНІЗАЦІЇ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ. ОГЛЯД ДОКАЗІВ (ЧАСТ. 2)

Шановні колеги! Надаємо вашій увазі продовження матеріалу щодо безпечної імунізації під час вагітності. Як було зазначено у першій частині, в Україні немає офіційних протоколів використання вакцин під час вагітності. При цьому профілактичні щеплення залишаються єдиним способом вберегтись від певних захворювань. Огляд підготовлено за офіційним протоколом ВООЗ та з використанням останніх актуальних публікацій. У матеріалі надано основні доказові світові дані про переваги та недоліки використання вакцин під час вагітності.

Живі атенуйовані вакцини

Теоретично живі атенуйовані вірусні вакцини, введені вагітним жінкам, можуть проходити крізь плаценту та інфікувати плід. Як наслідок, більшість живих атенуйованих вакцин протипоказані або не рекомендуються під час вагітності. Однак, оскільки такі вакцини використовуються у масових кампаніях з вакцинації, була задокументована випадкова вакцинація ними вагітних жінок [102].

Моно- і комбіновані живі атенуйовані вакцини проти краснухи

Вакцина проти краснухи, що містить живий атенуйований вірус, була ліцензована для загального використання з кінця 1960-х років. Вакцину можна вводити окремо або, частіше, у комбінації з вакцинами проти кору та інфекційного паротиту (КПК). Захворювання на краснуху сприйнятливої (неімунізованої) жінки протягом перших місяців вагітності може призвести до виникнення у новонародженого синдрому вродженої краснухи (СВК). Вроджені аномалії зустрічаються з частотою до 85%, якщо інфікування матері відбувається протягом перших 12 тижнів вагітності, 54%, якщо інфікування відбувається протягом 13–16 тижнів, і 25%, якщо інфікування відбувається наприкінці другого триместру. З моменту початку вакцинації у кінці 1960-х рр. частота захворюваності на краснуху та СВК різко скоротилась, і в імунізованих популяціях великомасштабні епідемії краснухи більше не зустрічаються [103].

Щеплення проти кору проводять уже понад 50 років, і за ці роки вакцини зарекомендували себе як безпечний та ефективний спосіб профілактики. Саме завдяки вакцинації вдалося знизити захворюваність на кір у десятки разів. Тільки з 2000 по 2016 роки смертність від кору знизилася на 79%, а це означає, що вакцини зберегли 20,3 мільйона дитячих життів у всьому світі. Щонайменше у п’яти регіонах світу кір має бути повністю викорінений до 2020 року — таку стратегічну мету проголосила ВООЗ [107]. Переважна більшість європейців мають усі щеплення КПК за календарем, тож у 42 з 53 країн Європи вдалося зупинити поширення кору. Проблемними залишаються ті країни, де рівень охоплення щепленнями недостатній. На жаль, серед цих країн і Україна [101].

Частота випадків СВК після випадкової вакцинації вагітних жінок була оцінена за допомогою вивчення реєстрів захворювання на краснуху у США та Європі (наприклад, у Німеччині, Швеції та Великобританії), проведення проспективного контрольованого дослідження в Канаді та спостереження за випадками захворювання під час кампаній масової вакцинації у Латинській Америці та Ісламській Республіці Іран [62–69]. Також були переглянені об’єднані дані реєстрів ACIP Сполучених Штатів Америки [70]. Серед 680 немовлят, народжених живими від сприйнятливих до краснухи жінок, у жодного не було виявлено СВК. Такі самі результати було отримано і в меншому проспективному контрольованому дослідженні 94 жінок в Канаді, які отримували вакцину від краснухи або КПК на ранніх термінах вагітності або до 3 місяців перед зачаттям [62].

Частота випадків СВК та безсимптомної вродженої інфекції краснухи була також оцінена у рамках кампаній масової вакцинації у Латинській Америці та Ісламській Республіці Іран (переважно з вакцинами проти кору та краснухи (КК)) [68, 71]. У цих умовах як індикатор передачі краснухи від матері до плода тестували на імуноглобулін M (IgM) пуповинну кров жінок, сприйнятливих до краснухи, які були випадково вакциновані. Якщо серологічний тест був позитивним, немовлят оцінювали за клінічними ознаками СВК.

У Латинській Америці за титрами IgG та IgM сироватки було виявлено 2894 жінки, сприйнятливі до краснухи, які завагітніли протягом місяця після вакцинації від краснухи, 1980 з них народили живих малюків. У 70 випадках (3,5%) сироватка пуповинної крові була позитивною на IgM проти краснухи. Жодне з немовлят не мало ознак або особливостей СВК.

На підставі цих даних максимальний теоретичний ризик СВК після випадкової вакцинації вакциною проти краснухи під час вагітності оцінювався на рівні 0,2%. У Ісламській Республіці Іран під час дослідження було визначено 117 сприйнятливих до краснухи жінок, які були випадково вакциновані під час вагітності. У всіх них спостерігався нормальний перебіг вагітності та пологів, без підтвердження СВК протягом 6-місячного періоду спостереження за новонародженими. Було проведене тестування пуповинної крові 35 пацієнтів на IgM проти краснухи, у двох випадках (5,7%) результати були позитивними. Ці дані узгоджуються з даними в вищезгаданих досліджень з Латинської Америки [71].

У кількох дослідженнях вакциноподібний вірус краснухи виділявся з продуктів зачаття, отриманих від жінок, що були випадково вакциновані проти краснухи під час вагітності, а потім перенесли спонтанні або індуковані аборти [73–77]. У цих звітах про випадки чи серії випадків, опублікованих в 1970-х роках, передбачувана ідентифікація штаму вакцини, на відміну від вірусу краснухи дикого типу, була зроблена шляхом порівняння характеристик росту ізоляту в культурі клітин зі стандартними штамами. Остаточна ідентифікація вірусу штаму вакцини була неможлива через відсутність на той час відповідних технологій. 2000 року була продемонстрована вертикальна передача вірусу вакцини від сприйнятливої матері до плода, як було визначено за допомогою аналізу нуклеотидної послідовності [72]. Інфікування плода не призвело до розвитку вродженого дефекту.

На відміну від краснухи та паротиту, дикий вірус кору не проникає крізь плаценту та не інфікує плід. Жодні тератогенні ефекти не були пов’язані з інфекцією вірусу кору або паротиту під час вагітності [78].

Інфікування вірусом кору під час вагітності пов’язане з підвищеним ризиком тяжких ускладнень вагітності, таких як народження недоношених малюків та невиношування [78].

Не було проведено жодних досліджень щодо результатів вагітності сприйнятливих жінок, які були щеплені вакцинами, що містять віруси кору або паротиту.

Обсерваційні дослідження, проведені в Латинській Америці, Ісламській Республіці Іран та Канаді, а також дослідження серії випадків у США та ряді європейських країн, у яких використовувались вакцини проти КК або КПК, можуть надати деякі непрямі докази безпеки цих вакцин для вагітних.

Дані спонтанних повідомлень про вплив КПК до зачаття та під час вагітності не свідчать про підвищений ризик вроджених мальформацій або спонтанних абортів, проте не існує достатньої інформації і для виключення такого ризику.

ОТЖЕ, вакцини КПК зазвичай протипоказані вагітним жінкам, адже вони є живими атенуйованими вакцинами. Випадкове введення вакцин КПК не вважається показанням до припинення вагітності, оскільки не існує жодних ознак негативної дії на плід. Наявні дані обсерваційних досліджень, серій випадків та спонтанних повідомлень систем пасивного спостереження не демонструють тератогенного ризику вакцинації проти краснухи вагітних жінок.

Однак існують дані дослідження IgM антигену та полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою (ПЛР-ЗТ) крові пуповини про безсимптомну вроджену інфекцію краснухи [72].

Оральні вакцини проти поліомієліту

Оральна вакцина проти поліомієліту (ОПВ), що містить живий атенуйований вірус поліомієліту типу 1, 2 та 3, виявилась високоефективною у запобіганні захворюванню на поліомієліт.

Впроваджена у 1960-х рр., ОПВ широко використовувалась для захисту вагітних жінок та новонароджених від поліомієліту. Було повідомлено про можливий розвиток віремії після імунізації [79] та випадки, що свідчать про розвиток пов’язаних з вакцинацією аномалій [80]. Проте не було проведено жодних популяційних контрольованих досліджень, щоб підтвердити значимість цих окремих повідомлень. На відміну від них, програми масової імунізації, викликані епідеміями поліовірусу, що включали тисячі вагітних жінок у Фінляндії [81, 82] та Ізраїлі [83, 84], не показали жодної асоціації між імунізацією матерів ОПВ та вродженими аномаліями або несприятливими результатами вагітності [85, 86]. У Фінляндії восени 1984 р. виникла епідемія поліовірусу 3 дикого типу, і на початку 1985 р. ОПВ була дана 94% всього населення країни, включаючи вагітних жінок, серед яких показник відмов склав лише 2% [87]. У ретроспективному когортному дослідженні було оцінено результати 21 500 вагітностей. Крім того, були вивчені дані Фінського національного реєстру вроджених вад розвитку 6500 дітей з аномаліями, народженими у Фінляндії за 1982–1986 роки. Не спостерігалося збільшення показників затримки росту, перинатальної смертності, недоношеності або вроджених аномалій у дітей, що зазнали впливу ОПВ у внутрішньоутробному періоді, порівняно з очікуваними показниками (87). У Ізраїлі 90% населення було дано ОПВ у 1988 році для захисту від епідемії, спричиненої вірусом поліомієліту 3 дикого типу. У порівнянні 15 021 та 15 696 малюків, народжених живими до епідемії та, відповідно, після неї, не було помічено суттєвих відмінностей у показниках недоношеності або аномалій розвитку [83, 88].

Вакцинація проти поліомієліту є небажаною, але необхідною, якщо вагітна має ризик зараження диким штамом поліовірусу. Рішення про вакцинацію приймається індивідуально. Дослідження з позиції доказової медицини щодо впливу на перебіг вагітності та плід/новонародженого не проводились [108]. Даних, які б свідчили про шкоду вакцини проти ВГВ для жінки та плода/новонародженого, у літературі немає. Як було зазначено вище, вакцинація навіть рекомендується певним контингентам жінок. Вважається, що зареєстровані на сьогодні вакцини проти ВГВ не містять живого компонента, саме тому є безпечними [107].

Питання про необхідність вакцинації лікарю бажано вирішити у якомога раніші терміни вагітності. Вакцинація проти ВГА повинна проводитися після визначення формули «потенційна небезпека розвитку хвороби – ризик для вагітності та плода», теоретичний ризик для плода очікується як незначний, однак рекомендують вагітній уникати потенційних можливостей зараження ВГА [109].

Отже, низка масштабних досліджень, проведених у різних країнах, продемонструвала безпеку пероральної поліовірусної вакцини для немовлят, народжених вакцинованими жінками. Немає жодних підтверджень збільшення частоти несприятливих результатів вагітності, незважаючи на те, що ОПВ теоретично може інфікувати плід. Проте залишається невеликий теоретичний ризик несприятливих наслідків імунізації ОПВ під час вагітності.

Рутинна імунізація дорослих вакциною проти поліомієліту не рекомендується, якщо у дитинстві серію вакцинації проти поліомієліту було завершено. Проте імунізацію вагітних жінок із високим ризиком ендемічного або епідемічного впливу рекомендує SAGE та декілька національних технічних консультативних груп з питань імунізації [110]. Така імунізація наразі здійснюється у країнах, які все ще страждають від циркуляції поліовірусу дикого типу.

Вакцини проти жовтої лихоманки

Вакцинацію проти жовтої лихоманки не рекомендується проводити вагітним жінкам і годуючим матерям за відсутності епідемії або подорожі жінки до району підвищеного ризику [89]. Вакцина проти жовтої лихоманки загалом вважається безпечною та ефективною; у наївних до вакцинації суб’єктів розвиваються помірні реакції — незначне підвищення температури, легкий головний біль, артралгія та міалгія спостерігаються у 15–20% вакцинованих. Описані деякі серйозні побічні ефекти — неврологічні синдроми та захворювання внутрішніх органів, проте повідомлення про них є рідкісними та мало підтверджуваними [90].

У кампанії з вакцинації жителів Нігеру під час спалаху епідемії жовтої лихоманки в 1986–87 рр. 101 вагітна жінка віком від 15 до 50 років була випадково щеплена вакциною 17D. Діти, народжені після цих вагітностей, спостерігались протягом 4 років. У жодної дитини не було помічено фізичних або психологічних аномалій чи затримки росту. Були відсутні заяви про якість даних та оцінки будь-яких клінічних симптомів, пов’язаних з вакциною проти жовтої лихоманки. Вимірювання рівнів нейтралізуючих антитіл до і після вакцинації показало, що рівні імунної відповіді у вагітних жінок були значно нижчими, ніж у невагітних у порівнянних контрольних групах [91].

Після проведеної у Бразилії кампанії, під час якої було вакциновано понад 2 мільйони людей, 312 вагітних жінок, які отримали вакцину 17D, спостерігались протягом вагітності та після пологів. Серед 304 дітей, народжених вакцинованими матерями, у десяти було відмічено наявність тяжких вад розвитку. У порівнянні з 10 961 народженням у тому самому регіоні протягом 1997–99 рр., значна різниця показників тяжких вад розвитку була зафіксована лише для синдрому Дауна (3 випадки серед дітей, що зазнали впливу вакцини in utero). Незначні дисморфізми, особливо невуси, у цій групі були значно частішими (P<0,001), ніж у контрольній популяції, проте це, як вважалось, було результатом похибки оцінювання [92]. В іншому отриманому з Бразилії звіті 480 вагітних жінок, які отримали вакцину проти жовтої лихоманки 17DD, спостерігались протягом щонайменше трьох візитів у антенатальному періоді, а їхні діти — через 3, 6 і 12 місяців. Вагітним жінкам було запропоновано 12-місячний серологічний моніторинг немовлят та тестування на виявлення вроджених аномалій. Жінки отримали вакцину середньому на 5,7 тижні (95% ДІ 5,2–6,2) вагітності. Через, щонайменше, шість тижнів 98,2% жінок були IgG-позитивними. В цілому 19,6% жінок відзначали легкі несприятливі наслідки, такі як головний біль, лихоманку або біль у м’язах [93].

Щоб визначити, чи є під час вагітності вакцина проти жовтої лихоманки причиною зараження плоду, жінки, які були вакциновані під час масової кампанії у Тринідаді, коли вагітність була ще невизначеною, вивчались ретроспективно. Зразки крові матері та з пуповини або вени дитини пройшли тестування на IgM і нейтралізуючі антитіла до вірусів жовтої лихоманки та денге. З 41 немовляти у одного спостерігались підвищення IgM і нейтралізуючих антитіл до вірусу жовтої лихоманки, що вказувало на вроджену інфекцію. Немовлята, чиї матері були щеплені у першому триместрі, народились після неускладненої доношеної вагітності і виглядали нормально [94].

Серед шести вагітних жінок, які отримали вакцинування проти жовтої лихоманки та інших захворювань у Швейцарській клініці для подорожуючих, не було зафіксовано жодних несприятливих результатів для матерів чи їхніх дітей [95].

Дані спостереження Європейської мережі терапевтичних інформаційних служб 74 вагітних жінок (58 вагітних з тривалим спостереженням), які отримали вакцину 17D, вказали на два випадки значних та три незначних вад розвитку серед 46 живонароджених та 7 спонтанних абортів [96]. Рівень значних вад розвитку, а також частота спонтанних абортів відповідали очікуваним показникам у загальній популяції. Три випадки незначних вад розвитку були різного роду і, на думку авторів, не пов’язані з вакцинацією.

У бразильській університетській лікарні після кампанії, протягом якої деякі вагітні жінки випадково отримали вакцину від жовтої лихоманки, 39 імунізованих жінок, які перенесли спонтанний аборт, порівнювались з контрольною групою 79 жінок у клініці для вагітних. Співвідношення шансів виникнення спонтанного аборту після вакцинації проти жовтої лихоманки, після контролю за потенційними спотворюючими факторами, становило 2,29 (95% ДІ = 0,65–8,03). Про серологічні тести не повідомлялось, статистична потужність дослідження була низькою [97].

Ці сім досліджень були обговорені у рамках систематичного огляду несприятливих подій, пов’язаних з вакциною проти жовтої лихоманки у вразливих групах, включаючи вагітних жінок [98].

Вакцинація проти жовтої лихоманки була задокументована у кількох сотень вагітних жінок. Ризики несприятливих результатів вагітності та пологів, як видається, подібні до показників у загальній групі, за винятком одного дослідження, яке використовувало дані пасивного спостереження та мало незначну статистичну потужність.

Перешкоди для точної оцінки ризику

Безпека вакцин під час вагітності повинна оцінюватись в контексті істотного ризику інфікування вагітної жінки та її плода за відсутності імунізації. Крім того, може бути складно відокремити ризики, притаманні вагітності, від тих, які пов’язані з вакциною. Знання фонових показників несприятливих результатів вагітності є критичним при оцінюванні несприятливих подій після вакцинації, щоб правильно інтерпретувати дані причинності. Інформація про фонові показники відсутня у багатьох частинах світу [99].

Незважаючи на те, що з’являються наукові докази, а також теоретичні обґрунтування безпеки певних вакцин для вагітних та плодів, формулювання політики вакцинації є складним завданням, оскільки база даних для прийняття рішень для деяких видів вакцин все ще обмежена. Для нових вакцин ці дані є ще більш обмеженими (оскільки вагітні жінки не включаються до клінічних випробувань), та внаслідок відсутності систематичного вивчення досвіду постмаркетингових досліджень.

GACVS відзначив ряд методологічних проблем постмаркетингових досліджень з безпеки — низьку статистичну потужність через обмежені розміри вибірки, які притаманні різноманітним несприятливим результатам вагітності, таким як передчасні пологи, аномалії розвитку (великі та незначні), виконання кесаревого розтину і втрата вагітності (викидень та мертвонародження). Варіанти впливу як інфекції, так і вакцинації та частоти виявлених протягом гестаційного періоду результатів також можуть викликати проблеми, пов’язані зі зміною ризиків під час вагітності. Наприклад, значний відсоток вагітностей припиняється до їхнього клінічного визначення.

Отже, основною проблемою при вивченні випадків невиношування є широкий діапазон похибок, що виникають внаслідок неповного та різного типу визначення невдач імплантації та ранніх ембріональних смертей [100], оскільки у деяких країнах, що розвиваються, більшість жінок набагато більшою мірою шукають можливості антенатального лікування після першого триместру вагітності.

Довгострокове спостереження за дітьми та їх потребами у післяпологовому догляді також потрібне для оцінки вроджених аномалій. Наприклад, дрібні вади розвитку серця можуть виявлятись лише за допомогою ультразвукового дослідження серця, а затримка розвитку може бути діагностована через місяці або роки після народження. Якщо ці питання не піддаються належній оцінці та не враховуються, оцінки ризику можуть бути глибоко упередженими.

Резюме та загальні рекомендації

GACVS оцінив дані безпеки імунізації вагітних жінок декількома видами інактивованих та живих атенуйованих вакцин. Відсутні дані про несприятливі результати вагітності після щеплення вагітних жінок вакциною з інактивованим вірусом, бактеріальною вакциною або анатоксином. Тому вагітність не повинна перешкоджати жінці імунізуватись цими вакцинами за наявності медичних показань (Табл. 1).

Живі вакцини можуть становити теоретичний ризик для плода. Однак, існує значна кількість літературних джерел, що описують безпечність живих атенуйованих вакцин, включаючи моновалентні вакцини від краснухи, комбіновані вакцини від кору-паротиту-краснухи, жовтої лихоманки та оральні поліовірусні вакцини. Після введення цих живих атенуйованих вакцин не було повідомлень про суттєвий шкідливий вплив на плід. Таким чином, протипоказання до призначення КПК-вмісних вакцин можна вважати чисто запобіжним засобом. Випадкова вакцинація вагітних вакцинами, що містять КПК, не вважається показанням для припинення вагітності.

Переваги вакцинації вагітних загалом перевищують потенційні ризики, якщо жінки мають високий ризик інфікування певними інфекціями, і це захворювання становитиме ризик для жінки або її майбутньої дитини, і коли вакцина навряд чи завдасть шкоди. Використання обраних вакцин під час вагітності є важливим аспектом пренатальної допомоги, яка не тільки охороняє здоров’я матері, але й надає переваги новонародженому.

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.