Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) – препараты, которые относятся к группе гормональных контрацептивов, содержащие два основных гормона (эстрогены и прогестины). Основной областью применения КОК является предупреждение нежелательных беременностей. Второй большой областью является лечение репродуктивных нарушений, в первую очередь, при СПКЯ

Исключение гиперпролактинемии

На первом этапе обследования женщины для исключения гиперпролактинемии достаточно определения пролактина (ПРЛ), который позволит выявить гиперпролактинемию.

  Согласно руководству «Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline» 2011 г., для постановки диагноза гиперпролактинемии рекомендовано однократное определение уровня ПРЛ при условии исключения влияния факторов, которые могут повышать уровни гормона.

  1. Физиологические причины повышения уровня ПРЛ: коитус, интенсивные физические нагрузки, сон, стресс (включая стресс при венепункции), лактация, беременность.
  2. Прием медикаментов: эстрогены, оральные контрацептивы, препараты заместительной гормональной терапии, блокаторы рецепторов допамина (фенотиазины), антагонисты допамина (метоклопрамид), антигипертензивные препараты, антигистаминные препараты (Н2), холинергичес­кие агонисты, анестетики, противосудорожные, анти­депрессанты, анти­психотические препараты, нейролептики, нейропептиды, опиаты и антагонисты опиатов.

Согласно руководству, данные препараты должны быть отменены (при клинической возможности) на 3 дня или заменены на препараты, которые не стимулируют синтез ПРЛ. В случае получения повышенных уровней ПРЛ на фоне приема данных препаратов необходимо повторное тестирование (в условиях отмены) или учет возможности препарат-индуцированной гиперпролактинемии. С другой стороны, необходимо учитывать прием препаратов, снижающих уровень ПРЛ – дофаминергических (бромкриптин, каберголин, тергурид, ропинерол), которые приведут к несвоевременной диагностике наличия патологии. 

Уровни пролактина, которые позволяют установить диагноз гиперпролактинемии, согласно руководству:

  • Гиперпролактинемия – повышение более 25 нг/мл;
  • Повышение более 200 нг/мл наиболее вероятно обусловлено пролактиномой;
  • Повышение более 200 нг/мл может быть при приеме препаратов;
  • Уровень более 500 нг/мл характерен для макроаденомы.

После установления гиперпролактинемии необходимо дообследование для исключения целого ряда состояний и заболеваний:

  1. Патологии щитовидной железы (гипотиреоза) – определение ТТГ и свободного тироксина (Т4 свободный). Выявление гипотиреоза требует заместительной терапии, на фоне которой возможна нормализация уровня пролактина без назначения специфического лечения гиперпролактинемии.
  2. Опухолей гипоталамо-гипо­фи­зарной области, соматотропиномы, краниофарингеномы, герминомы, менингиомы, гранулемы, травм, включая операционные, воспалительных поражений, воздействия облучения – проведение инструментальных методов визуализации, определение других гормонов гипофиза.
  3. Почечной недостаточности – оценка уровня креатинина.
  4. Гиперпролактинемии за счет увеличения макропролактина – определение макропролактина. Уровень макропролактина более 60% (Roche, Cobas) будет свидетельствовать о макропролактинемии (увеличение ПРЛ за счет гормонально неактивной фракции). Это необходимо учитывать при определении тактики лечения гиперпролактинемии.
  5. Целого ряда других причин: травмы грудной клетки, эпилептические эпизоды, синдром поликистозных яичников (схема 2).

 

При направлении на определение уровня ПРЛ необходимо учитывать:

  • суточную вариабельность ПРЛ. Максимальные уровни наблюдаются в период 2:00–4:00. Все это определяет необходимость сдавать ПРЛ в утреннее время, натощак, с учетом времени подъема после сна. При повторном обследовании оптимально оценивать ПРЛ в аналогичное время;
  • вариабельность  при определении на приборах и реагентах разных производителей. Оценку ПРЛ необходимо проводить в одной лаборатории (на аппарате и реагентах одного производителя), т. к. минимальные отличия в определяемом уровне ПРЛ присутствуют;
  • вариабельность при стрессе. Важно соблюдать физический, эмоциональный и сексуальный покой перед сдачей анализа, в том числе нормальный режим сна. Это особенно важно для тех, кто работает в ночное время, летает со сменой часовых поясов – все это может отра­зиться на уровне ПРЛ.

При интерпретации уровня ПРЛ необходимо учитывать:

  • референтные пределы – это уровни ПРЛ только у 95% всех здоровых людей, 5% здоровых имеют уровни ПРЛ несколько выше или ниже пределов. Это определяет необходимость дополнительного обследования и учета клиничес­кой картины в случаях, когда уровень ПРЛ незначительно выходит за референтные пределы, в первую очередь, при стрессе;
  • диагностические пороги – в руководстве по диагностике гиперпролактинемии диагностическим порогом ПРЛ принят уровень 25 нг/мл;
  • возможный «hook-effect» (лабораторный эффект, который может наблюдаться при крайне высоких уровнях гормона). Это ведет к невозможности определить истинные уровни гормона – чаще всего, определяются уровни в пределах референтных значений или же они несколько повышены. Для реагентов Roche на аппаратах Cobas данный эффект может быть при уровнях ПРЛ, превышающих 12690 нг/мл. Данные уровни ПРЛ могут наблюдаться при макроаденомах, которые сопровож­даются не только клиникой гиперпролактинемии, но и эффектами сдавления опухолью окружающих тканей (выраженными головными болями, нарушением полей зрения). Согласно вышеуказанному руководству, в ситуациях наличия клиники, данных МРТ о макроаденоме и уровнях ПРЛ в пределах референтных значений, необходимо повторное тестирование уровня ПРЛ в пробах с разведением 1:100 для возможности получения истинного уровня гормона, определения объема терапии и контроля эффективности лечения (снижения уровня ПРЛ).
  • вариабельность ПРЛ – суточную, о которой указано выше, а также вследствие стресса, физической и сексуальной активности.

 

Исключение ВДКН (дефицит 21 гидроксилазы)

На первом этапе обследования женщины для исключения неклассической формы ВДКН (дефицит 21 гидроксилазы) достаточно определения базового уровня 17-оксипрогестерона (17 ОНР). Согласно руководству «Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2010», это позволит:

  • при уровне 17 ОНР >10 нг/мл на 3–5 день менструального цикла поставить диагноз неклассической формы ВДКН;
  • при уровнях 17ОНР 2–10 нг/мл необходимо провести пробу с синактеном. При значениях >10 нг/мл можно поставить диагноз неклассической формы ВДКН;
  • при уровнях 17ОНР <2 нг/мл диагноз маловероятен, возможно, гетерозигота.

При направлении на определение уровня 17ОНР необходимо учитывать:

  • суточную вариабельность 17ОНР. Максимальные уровни наблюдаются в утренние часы. Все это определяет необходимость сдавать ПРЛ в утреннее время, натощак. При повторном обследовании оптимально оценивать ПРЛ в аналогичное время;
  • вариабельность по дням менструального цикла. В периовуляторный период и лютеиновую фазу отмечаются самые высокие уровни, на 3–5 день менструального цикла отмечаются самые минимальные уровни.
  • вариабельность при определении на приборах и реагентах разных производителей. Оценку 17ОНР необходимо проводить в одной лаборатории (на аппарате и реагентах одного производителя), т. к. минимальные отличия в определяемом уровне 17ОНР присут­­­ст­вуют.

При интерпретации уровня 17 ОНР необходимо учитывать:

  • референтные пределы – предоставлены по фазам менструального цикла. Однако для постановки диагноза необходимо ориентироваться не на референтные пределы, а на диагностические пороги;
  • диагностические пороги – в руководстве по диагностике ВДКН диагностическим порогом ПРЛ принят уровень 10 нг/мл (базальный или в пробе с синактеном), уровень 2 нг/мл признан пороговым для проведения пробы с синактеном;
  • день менструального цикла, когда проведено тестирование. В руководстве регламентировано определение на 3–5 день менструального цикла, утром в 8:00. Если уровни 17ОНР определены во вторую фазу менструального цикла, когда в норме уровни данного гормона повышаются, использовать диагностический порог 2 нг/мл некорректно.

 

 

Продолжение в следующем номере.