ЗАГРОЗА ПЕРЕРИВАННЯ ВАГІТНОСТІ. ЩО НОВОГО?

Лікування з позиції доказової медицини

В акушерстві-гінекології не так часто, як в інших областях медицини, трапляються революційні відкриття. Натомість доказова база у цій галузі постійно поповнюється новими даними щодо властивостей лікарських речовин і способів їх застосування; методів лікування і профілактики тієї чи іншої патології. Про одну з таких, якої, на жаль, не оминути у своїй лікарській практиці жодному акушеру-гінекологу, сьогодні піде мова.

16–18 травня у Києві відбувся щорічний Профі-Лаб «СХІДНОЄВРОПЕЙСЬКІ ЗУСТРІЧІ ПРОФЕСІОНАЛІВ: материнсько-плодова медицина». Цей конгрес зібрав понад 300 учасників. Вперше для української аудиторії з лекцією виступив доцент кафедри акушерства та гінекології, директор програми навчання резидентів акушерів-гінекологів, директор програми поліпшення клінічної практики Американського університету у Бейруті, ад’юнкт-професор акушерства і гінекології Колумбійського університету, Коледжу лікарів внутрішньої медицини та хірургів (Нью-Йорк, США) M.D., F.A.C.O.G. Фаді Г. Мірза. Мова ішла про загрозливий викидень: етіологію, фактори ризику, наслідки, методи та засоби лікування. А ще – найсвіжіші дані і результати досліджень, мета-аналізів і власний професійний досвід.

Спонтанний викидень.  Сучасне трактування

За визначенням ВООЗ, це вигнання ембріона/плода, вага якого не перевищує 500 грамів. Спираючись на новіші визначення Національної бібліотеки медицини (National Library of Medicine), говоримо про те, що у даному випадку йдеться про вагітність, що спонтанно завершується раніше 20 тижня гестації. Важливим для лікарів є той факт, що спонтанний викидень – це найбільш часте ускладнення вагітності ранніх термінів (до 12 тижня гестації) і трапляється у 20% від усіх клінічно встановлених вагітностей.

Фактори ризику

Критичним фактором є вік матері. Так, згідно з результатами дослідження Найбо Ендерсена (NyboAndersen et al. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ 2000), ризик втрати плода зростає разом із віком матері:

• 20–30 років — 9–17%;
• 35 років — 20%;
• 40 років — 40%;
• 45 років — 80%.

Коментуючи ці дані, професор констатував той факт, що сучасні жінки вагітніють пізніше. І така ситуація спостерігається повсюдно, що неабияк актуалізує тему, яка розглядається наразі.

Також ризик викидня зростає, якщо анамнез жінки обтяжений щодо попередніх спонтанних викиднів:

• не було викиднів – 5%;
• один попередній спонтанний викидень – 20%;
• два попередні спонтанні викидні – 30%;
• три і більше послідовні спонтанні викидні – 50%.

Додатковими факторами ризику вважають велику кількість вагітностей, надмірну вагу матері (ІМТ< 18 або >25), діабет, паління, вживання алкоголю тощо.

Ефект віку гестації

Важливий момент! Чим більший вік гестації, тим менший ризик викидня. Іншими словами, у пацієнтки з кровотечею на 6-му тижні гестації ризик викидня дуже високий, у порівнянні із пацієнткою з кровотечею, яка звертається за медичною допомогою, наприклад, на 14-му тижні.

Отже, фактор віку гестації дуже важливий у даному контексті.

Коротко про етіологію. Чому трапляються викидні?

У 50% випадків це відбувається через хромосомні порушення:

• аутосомна трисомія (50%): трисомія по 16 хромосомі;
• моносомія по Х хромосомі (20%);
• поліплоїдія (20%).

Причиною можуть бути вроджені порушення, а також травма під час вагітності (наприклад, хірургічне втручання) або тупа травма.

До важливих етіологічних чинників виникнення спонтанного викидня також потрібно віднести:

• вроджені або набуті патології матки;
• гострі інфекційні хвороби матері (TORCH);
• коагулопатії (тробофілія);
• ендокринопатії;
• порушення роботи жовтого тіла.

Загрозливий викидень

У випадку вагінальної кровотечі при закритій шийці у першій половині вагітності, ми говоримо про загрозливий викидень. Не дивлячись на те, що етіологія цього стану до кінця не вивчена, все ж, ми вважаємо, що це може бути пов’язаним з крайовим відшаруванням плаценти. Термін «Загрозливий» використовується тому, що не завжди така ситуація закінчується втратою вагітності. Відома велика кількість випадків, коли вагітність зберігалася навіть при сильних/тривалих кровотечах.

Наслідки

По-перше, у половині випадків загрозливий викидень таки призводить до викидня. Про це необхідно повідомити пацієнтку, що, безумовно, створює неабияке психологічне навантаження на майбутню матір, адже їй доведеться справлятися зі страхом втрати вагітності. Цей фактор не можна недооцінювати. Численні дослідження показали, що така ситуація може призвести до депресії, розладів сну та серйозних проблем у шлюбі.

Клінічний випадок (з власної практики лектора)

Пацієнтка 28-ми років. Заміжня 1 рік. Останній менструальний цикл 7 тижнів тому. Позитивний тест сечі на вагітність.

Перший пренатальний візит. Виявлено:

• внутрішньоматкова вагітність;
• копчико-тім’яний розмір плода відповідає 7-му тижню;
• присутня серцева діяльність.

Іншими словами, нічого у стані пацієнтки не викликало настороженості. Натомість, вже за 3 дні після першого візиту пацієнтка потрапляє до відділення невідкладної допомоги з кровотечою.

При обстеженні: шийка матки закрита, на УЗД все ще зберіглися ознаки серцевої діяльності плода.

Однак, ми розуміємо, що маємо справу з випадком загрози викидня. Тож, що робити?

Раніше, у таких випадках, ми багато чого робили: постільний режим, ін’єкції ХГЛ і, звичайно ж, застосовували прогестагени.

Який варіант лікування вважати найбільш ефективним сьогодні, у 2019 році?

Відповідь на це запитання потрібно шукати, спираючись на доказову базу.

Щодо постільного режиму. Варто звернути увагу на Кохрейнівський огляд «Постільний режим під час вагітності для профілактики викидня» (Bed rest during pregnancy for preventing miscarriage (Review)), в якому дослідили роль постільного режиму в лікуванні жінок з загрозою викидня. Було зроблено висновок про те, що немає доказів належної якості, які б підтверджували ефективність такого підходу. Іншими словами, постільний режим не працює. Але ми все ж використовуємо цей метод, наприклад, для пацієнток з короткою шийкою матки та у цілому ряді інших випадків, бо лікареві здається, що так краще для жінки. Насправді це не так, адже ми не надаємо пацієнтці, у такому разі, жодних переваг.

Інший метод – ін’єкції ХГЛ. Раніше ХГЛ застосовувалися дуже широко, та й досі багато лікарів активно це практикують. Що про це говорить література? Традиційно, нас цікавить Кохрейнівський огляд літератури щодо застосування ХГЛ. Зокрема, в огляді «Хоріонічний гонадотропін людини при загрозі викидня» (Human chorionic gonadotropin for threatened miscarriage (Review)) проаналізовано всі існуючі (опубліковані, неопубліковані та поточні) рандомізовані контрольовані дослідження. Було зроблено висновок, що доказів ефективності застосування ХГЛ немає.

Відповідно, постільний режим та застосування ін’єкцій ХГЛ не здатні допомогти у цій ситуації.

Чи працюють прогестагени?

Ідея прогестагенів полягає у тому, що допомогти у випадку загрози викидня вони можуть, з огляду на важливу роль прогестерону для підтримки вагітності.

Термін «прогестогени» об’єднує групу гормонів, що зв’язуються з прогестероновими рецепторами, включно з натуральним прогестероном та його синтетичними формами.

Способи застосування прогестогенів

Препарати доставляються в організм жінки у пероральній, вагінальній та ін’єкційній внутрішньом’язовій формах. З трьох форм прогестогенів, що застосовуються в гінекології – прогестерон, дідрогестерон, 17-гідроксипрогестерон – найчастіше використовують мікронізований прогестерон та дідрогестерон.  Обидва мають одне джерело походження, але різні процеси перетворення в кінцеву форму.

Мікронізований прогестерон отримують в результаті процесу мікронізації.

Більш складний процес із застосуванням фототехнологій відбувається для отримання дідрогестерону. Всі ці зусилля, спрямовані на отримання синтезованого прогестерону, зокрема, дідрогестерону, виправдовують його властивості:

• дуже схожий на прогестерон, але володіє більшою біодоступністю при пероральному прийомі;
• високоселективний для прогестеронових рецепторів;
• його метаболіти є або прогестагенними, або неактивними (менше побічних реакцій);
• не пригнічує секрецію ендогенного прогестерону;
• не пригнічує овуляцію у терапевтичній дозі.

Крім того, дідрогестерон є потужним перорально активним прогестагеном зі структурою та фармакологічним профілем, близькими до ендогенного прогестерону. Він має підвищену пероральну біодоступність і посилений прогестагенний ефект, більш пролонгований порівняно з мікронізованим прогестероном.

Отже, переваг досить багато, тож невипадково, починаючи з 60-х років минулого століття і донині, добре відомий Дуфастон^® успішно використовується у понад 100 країнах світу. 113 мільйонів жінок і більше 20 мільйонів плодів піддавалися впливу цього препарату. При цьому, без будь-яких ускладнень або негативних побічних дій.

Роль прогестогенів

В Кохрейнівський огляд «Прогестоген для лікування загрозливого викидня», 2011 р. (Progestogen for treating threatened miscarriage) увійшло чотири найкращі, на думку експертів, рандомізовані контрольовані дослідження. У 2-х з них досліджувалися пероральна та ще у 2-х – вагінальна форми прогестерону. Висновок, який репрезентовано дослідниками: пероральна форма – дідрогестерон – більш ефективна за вагінальну.

Отже, порівнюючи ефект від застосування постільного режиму, ХГЛ та прогестерону, було зроблено висновок, що застосування прогестагенів майже на 50% (!) знижує ризик виникнення викиднів.

Щодо внутрішньом’язової форми, то дослідження 17-OH не були включені в огляд через їх низьку якість.

Автори огляду, про який йшлося, нещодавно, у серпні 2018 року, вирішили провести його оновлення і включити до нього нові дослідження з цієї тематики.

Отже, до 4 досліджень, що вже увійшли до огляду, було включено ще 3 і, як зауважує професор, результати були схожими: прогестогени дійсно допомагають, зменшуючи ризик можливого викидня. Нові дані також підтвердили більшу ефективність пероральної форми прогестагенів.

Найактуальніше!

Нещодавно, у травні 2019 року, в журналі «The New England Journal of Medicine» були опубліковані дані великого багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження PRISM (Progesterone In Spontaneous Miscarriage) за участю 4 150 жінок для оцінки ефективності прогестерону в зниженні частоти викиднів у пацієнток з загрозливим абортом в 48 лікарнях Англії та Шотландії.

Отже, нові дослідження лише підтвердили висновки, зроблені попередніми: вагінальна форма прогестерону, застосована для жінок з кровотечею у І триместрі вагітності, не зменшує ризик викидня. Застосування перорального дідрогестерону має суттєві переваги, у порівнянні з іншими варіантами лікування.

Це твердження знайшло своє відображення і у сучасних гайдлайнах лікування, які базуються на засадах доказової медицини, зокрема, результатах досліджень, про які йшлося вище.

Далі, професор наводить у якості прикладу, декілька з них.

Гайдлайни

Керівництво NICE, Великобританія, 2012 р. говорить про те, що, за даними мета-аналізу декількох досліджень, ефективність лікування прогестагенами (у пероральній формі) вища за плацебо.

Керівництво Австралії та Нової Зеландії, 2013 р. підтверджує цю позицію. Зокрема, у Керівництві йдеться про те, що на сьогодні існують попередні дані про зниження частоти мимовільних викиднів при використанні прогестинів.

Саудівське акушерське товариство опублікувало у 2014 році (ґрунтуючись на дослідженні Carp, 2012) власні гайдлайни, в яких акцентується увага на доцільності застосування дідрогестерону для профілактики і лікування як загрозливого, так і повторного (звичного) викидня.

Керівництво Європейського Клубу Гестогенів 2015 року, базуючись на попередніх міжнародних гайдлайнах, дослідженнях та мета-аналізах останніх років, також засвідчує, що прогестаген, зокрема, дідрогестерон, кращий, порівняно з плацебо/або відсутністю лікування для зниження частоти мимовільних викиднів.

Завершуючи лекцію, професор підкреслив, що додавання прогестагену (але перорального дідрогестерону), є доцільним при загрозливому викидні. Така стратегія лікування дає позитивний результат. Цьому сприяє також і хороший профіль безпеки та співвідношення ризику і користі, у порівнянні із мікронізованим прогестероном.

Резюме

Отже, всі дослідження останнього часу, огляди наукової літератури, результати мета-аналізів тощо підтверджують думку про те, що саме застосування препарату Дуфастон^® може бути єдиним правильним вибором лікаря для пацієнток із загрозливим викиднем.