До вашої уваги – ще один матеріал від авторів науково-популярного порталу «Моя наука» у нашій новій рубриці «Дивовижний світ науки». Портал створений для того, щоб з'являлося більше зрозумілих та якісних текстів українською мовою про наукові досягнення та відкриття, про українських дослідників. Тому й автори цієї рубрики – українські науковці у галузі біології та медицини.

 

MDSC (myeloid-derived suppressor cells) або супресорні клітини мієлоїдного походження – гетерогенна популяція імунних клітин мієлоїдного ряду, що утворюються під час різноманітних патологічних станів, починаючи від раку і закінчуючи ожирінням. Основна їх властивість полягає у пригніченні функціонування та активації T-клітин, що, у свою чергу, призводить до пригнічення імунної відповіді. Звідки ж вони беруться?

 

Що таке ембріон? Це зародок нового організму, який утворився завдяки злиттю жіночої та чоловічої статевих клітин — яйцеклітини та сперматозої да. Цей зародок містить у собі комбінацію материнської та баткьківської генетичної інформації. З нього  в процесі ембріонального росту та розвитку буде формуватися новий організм.

Організм отримує свою незалежність поетапно. Так, у ссавців ембріон повністю залежить від матері під час вагітності, бо отримує поживні речовини через плаценту, що як міст поєднує його з організмом матері й по цьому мосту передає все, що потрібно зародку для гарного розвитку. Після народження маленький організм залежить від навколишніх дорослих у питанні власного харчування, а здатності незалежно харчуватися набуває вже з підростанням. У людини новий організм набуває юридичної незалежності із повноліттям. Всі ці етапи незалежності досить відомі. Проте виявляється, існує також процес отримання генетичної незалежності, яку організм набуває на дуже ранній стадії ембріо  нального розвит ку, але не з самого початку.

Якщо подивитися на ранній ембріон, він дуже маленьких розмірів. Він не перевищує в перші дні свого існування загальних розмірів яйцеклітини. У цій статті ми будемо говорити про ссавців, але особливості цього процесу краще всього ілюструвати на інших тваринах, де зародок розвивається поза організмом матері, як, наприклад, відбувається у птахів. Якщо яйце запліднене й умови розвитку дозволяють, то з часом з нього вилупляється вже сформоване пташеня. Проте щодо розміру зародок птахів протягом усього ембріонального періоду — від запліднення до вилуплення – має один об’єм, що обмежений шкарлупою. Власне, незапліднене куряче яйце і є яйцеклітиною пташки (цікаво знати, що курячі яйця, з якими зустрічається частіше за все пересічний громадянин у магазині — як раз незапліднена яйцеклітина).

На прикладі пташиних яєць добре видно, що материнська статева клітина надає дуже багато матеріалу для формування зародка. Власне, у птахів, рептилій та риб – це весь матеріал, що необхідний для ембріо нального розвитку. Ссавці не такі, оскільки ембріо генез відбувається всередині організму й передбачає формування плаценти — поєднання ембріо на з материнським організмом для забезпечення всіх необхідних поживних речовин для формування та росту зародка. Таким чином, яйцеклітини ссавців набагато менші за розміром, ніж яйцеклітини тих тварин, які повин ні запасти купу матеріалу одразу, щоб сформувати цілий ембріон і дозволити йому розвитися.

 Проте навіть у ссавців яйцеклітина є великою клітиною, — вона повинна забезпечити матеріал на  той період ембріонального розвитку, що виникає до формування плаценти (імплантації). У людини імплантація відбувається на 6–10 день після овуляції [1].  Весь цей час до формування плаценти, ці 6–10 днів ембріонального розвитку, зародок має виконати велику роботу: перейти від одноклітинного стану до багатоклітинного зародка, що називається бластоциста. При цьому сформувати перше функціональне розподілення своїх клітин — що стане власне зародком (внутрішня клітинна маса), що стане частиною плаценти (трофобласт). Це все складна робота: поділи клітин та їх диференціація на різні підтипи. І все це зародок робить на тому матеріалі, який запасла яйцеклітина.

Але «закриттям» енергетичних та будівельних потреб запаси яйцелітини не завершуються. Справа в тому, що крім запасання поживних речовин (білків, АТФ тощо), які знадобляться ембріону в перший тиждень розвит ку, яйцеклітина перший час живе на активності лише материнсь ких генів.

Тут треба згадати основи генетики загалом і основи спадковості при формуванні статевих клітин зокрема. Отже, що таке генетична інформація і як вона працює? У клітині генетична інформація представлена у вигляді молекули ДНК, яка організована у хромосоми (у виду «людина розумна» у нормі 46 хромосом). Сама ДНК складається зі специфічних літер — нуклео тидів. Їх 4, і вони своєю послідовністю та комбінацією закодовують інформацію в гени, функціональні частинки ДНК довжиною в декілька тисяч або сотень тисяч нуклеотидів. Так проект «Енциклопедія елементів ДНК» (ENCODE) нарахував у людини приблизно 20,7 тисяч генів, що кодують білки [2]. Також є гени, які не кодують білки, ми в ці деталі не будемо вдаватися у даному огляді для уникнення ускладнень. Допитливий читач може пошукати інформацію про так звану некодуючу ДНК самостійно.

 При зчитуванні гену в клітині — транскрипції — утворюються молекули-посередники мРНК. Посередники – бо вони переносять інформацію про послідовність білка від ДНК у ядрі клітини до цитоплазми. Там її приймають рибосоми — фабрики в цитоплазмі клітини, де білок синтезується, цей процес має назву трансляції. Із однієї молекули мРНК вже утворюється одна за одною низка однакових копій білків.

Білки дуже різноманітні й виконують всі функції у клітині: як і білки, які складають і дозволяють скорочуватися м’язам, про які пересічний громадянин звик чути, так і невідомі широкому загалу, але дуже потрібні для організму білки – іонні канали, через які нервова система сприймає та передає нервові імпульси, ферменти (від тих, що працюють у травному тракті до ферментів каталізу складних біохімічних реакцій, які синтезують згадану молекулу ДНК); чи білки-рецептори для всього – від смаку/запаху до рецепторів світла у оці (цікавий білок родопсин, необхідний для зору, для синтезу якого необхідний вітамін A) — прикладів білків безліч. Яку ви не придумаєте дію вашого організму, всередині неї маленькі білки є частинами механізму, що цю дію виконує. А інформація про структуру білків закодована, як вже було сказано, у білок-кодуючих генах.

Ці гени організовані в хромосоми. Хромосоми мають різну довжину і різну кількість генів: від декількох тисяч до менше сотні на хромосому. У браузері геному Ensembl є гарна мапа каріотипу людини (каріотип: набір всіх хромосом), яку можна роздивлятися у своє задоволення [3].

При цьому набір хромосом людини та багатьох інших організмів представлений подвійною копією майже всіх хромосом. Тобто, коли ми кажемо, що в нормі людина має 46 хромосом, це мається на увазі 23 пари хромосом.

Звідки беруться ці пари й чому це важливо? Пари хромосом беруться як раз через те, що під час запліднення кожна статева клітина — яйцеклітина та сперматозоїд — приносить по одній копії кожної хромосоми, тобто всього 23 хромосом у яйцеклітині та 23 у сперматозоїді. При заплідненні відбувається злиття генетичного матеріалу, і ембріон вже має повний набір, тобто 46 або 23 пар хромосом. У нормі. Порушення такого набору призводить до захворювань, найвідомішим з яких є синдром Дауна або три замість двох 21 хромосом, відповідно люди із синдромом Дауна мають 47 хромосом в своєму наборі.

Кожна пара хромосом має свої дуже невеликі відмінності. Ці відмінності й формують різноманіття форм організму. Тут треба зазначити, що неякісна журналістика іноді пише помилки на кшталт «у однієї людини є ген A, який відсутній у іншої людини і це робить першу людину унікальною». Це неправильне розуміння генетики. За винятком певних виключень, чи різних статевих хромосом у чоловіка та у жінки (жінка не має Y хромосоми), абсолютно всі гени наявні у всіх людей. Різні люди не відрізняються між собою наявністю чи відсутністю тих чи інших генів. Ні, люди відрізняються між собою різною послідовністю нуклеотидів у цих генах, тобто літер, які їх формують. Частіше за все, така різноманітність представлена заміною одного нуклео тиду на інший у двох різних людей на одному і тому самому гені в одному й тому самому місці. Від такої різноманітності послідовності може багато що залежати.

 Наприклад, у людини ген TYR кодує фермент тирозиназу, що забезпечує продукцію меланіну в меланоцитах — темного пігменту в клітинах шкіри (чим більше меланіну, тим темніша шкіра). Ген TYR закодований на 11 хромосомі. Якщо у обох 11 хромосомах відбулася мутація гену TYR, формується альбінізм [4]. 

Мутація необов’язково одна й та сама у одному й тому самому місці (локусі), достатньо того, що тирозиназа або не синтезується, або не працює нормально. Якщо мутація лише на одній 11-й хромосомі, або від батька або від матері, то альбінізм не розвивається (бо в клітинах шкіри є хоча б одна функціональна копія гену TYR), людина при цьому є носієм генотипу альбінізму. Це приклад моногенної ознаки, або такої ознаки, за яку відповідає лише один ген. Насправді таких ознак у людини дуже й дуже мало, більшість ознак (як то зріст, колір очей тощо) формуються великою кількістю генів.

Таким чином, ми швидко згадали, як працюють і як успадковуються гени. Повернімося до активності генів у ембріональний період після запліднення.

 Процес переходу ембріона від активності лише материнських генів до активності своїх власних, ембріональних, генів називається материнсько-зиготичною транзицією. У мишей він настає на 2-й, у людей – на 4-й день ембріонального розвитку.  Мишачі ембріони в цей період перебувають на стадії двох клітин, людські мають вісім [5].

Що це значить? Це значить, що під час ембріонального розвитку перші декілька днів людський ембріон живе на продуктах генів, синтезованих лише з материнського організму, і запасених під час формування яйцеклітини. Але це доволі важливий етап, у нього входить овуляція, запліднення, злиття жіночого та чоловічого пронуклеусів — ядер яйцеклітини та сперматозоїда, що містять власне ДНК, і що зливаються та формують ядро зиготи — та утворення зиготи, початок бластуляції, або ділення зиготи на дві, потім на чотири, вісім клітин і так далі.

У даному випадку материнська генетична інформація представлена як у вигляді вже готових білків, так і у вигляді запасу молекул мРНК з яких можуть білки синтезуватися.

І вже після стадії восьми клітин в ембріона людини «прокидаються» власні гени, половину з яких він отримав від матері, половину від батька. Деякий час у зародку співіснують РНК, отримані від матері, та новосинтезовані.

Для остаточного здобуття «суверенітету» клітини зародка пришвидшують знищення старих молекул РНК. Для цього одними з перших запускається синтез малих некодуючих РНК (мікроРНК), які можуть «впізнавати» материнські РНК, зв’язуватися з ними та давати цим сигнал білками системи РНК-інтерференції  деградувати ті молекули.

Отже, материнські мРНК та білки, які запасаються в яйцеклітині під час її формування в організмі жінки, реалізують основні процеси в ранньому ембріональному періоді, вони забезпечують найперші поділи клітин, та саме вони визначають початкову долю клітин ембріона. А перші кроки до генетичної незалежності людсь кий ембріон отримує лише на стадії восьми клітин, коли починає руйнувати мРНК, отримані від матері, й синтезувати мРНК із власних генів, які ембріон отримав вже від обох батьків.

Цікавим в цьому процесі є те, що тут ми описали його, в основному фокусуючись на людині, бо читача, звісно, більше цікавить, що відбувається у людському ембріоегенезі. Але така материнсько-зиготична транзиція характерна для всіх багатоклітинних тварин: від нематод та мух, закінчуючи рептиліями та ссавцями.

 

Перелік літератури

[1] Ren-Wei Su and Asgerally T Fazleabas, “Implantation and Establishment of Pregnancy in Human and Nonhuman Primates.” Advances in anatomy, embryology, and cell biology (2015) doi: 10.1007/978-3-319-15856-3_10

2 ENCODE Project Consortium, “An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome.” Nature (2012) doi:10.1038/nature11247

3 https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Location/Genome

4 Monika B Dolinska et al., “Oculocutaneous albinism type 1: link between mutations, tyrosinase conformational stability, and enzymatic activity.” Pigment cell & melanoma research (2017) doi:10.1111/pcmr.12546

5 Melanie A. Eckersley-Maslin, Celia Alda-Catalinas, and Wolf Reik, “Dynamics of the epigenetic landscape during the maternal-to-zygotic transition.” Nature reviews. Molecular cell biology (2018) doi:10.1038/s41580-018-0008-z.