ДАВНЯ ЕВОЛЮЦІЙНА ХВОРОБА У СУЧАСНОМУ СВІТІ: ЩО НОВОГО ПРО СПКЯ?

Водночас з величезною кількістю публікацій про гінекологічні аспекти синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ), увагу науковців привертають тепер перш за все метаболічні та кардіологічні прояви цього стану. Пропонуємо ознайомитися із сучасним баченням СПКЯ так, як його представляли на VIII Польському З'їзді з гінекологічної ендокринології, що відбувся у Криниці 2–4 березня цього року

Від появи СПКЯ до окреслення діагностичних критеріїв

Коли в історії людства з’явився СПКЯ? Відповідь Рікардо Азіза звучить дуже несподівано – приблизно 40 тисяч років тому. Походження СПКЯ сягає доби палеоліту, коли суворі умови життя спонукали до виживання індивідів з ліпшою спроможністю до накопичення жирових запасів («thrifty phenotype» – економного фенотипу). Появу цього стану пов’язують з новою потужною хвилею міграції первісних людей в Європу з Африки. Що спонукало людство до такого кроку, достеменно невідомо, але неминучим наслідком переселення була зустріч із суворою зимою та зумовленим холодами дефіцитом харчів. Зиму пережили переважно ті люди, які вміли запасати на тілі додаткові енергетичні резерви.

Як відомо, легко збільшується маса тіла у людини з високими рівнями інсуліну. Такі індивіди могли легко набирати резервну вагу від час періоду доступності харчування і витрачати її у періоди голоду.

Крім того, у жінок із високими рівнями інсуліну під час набирання додаткової ваги наставав стан зниженої плідності: такі жінки рідше вагітніли і народжували менше дітей. Оскільки регуляції народжень у ті части не було, а шанси загинути від ускладнень вагітності і пологів були величезні, то жінки, які народжували менше дітей, мали більше шансів вижити. По-друге, оскільки такі матері мали менше дітей, вони могли приділити їм більше уваги, а тому діти мали більше шансів вижити. Усе це призвело до того, що переважна більшість населення земної кулі теперішніх часів – нащадки інсулінорезистентних предків. Отже, СПКЯ – ендокринопатія вцілілих, чи тих людей, які змогли вижити у надзвичайно суворих умовах завдяки спроможності накопичувати в організмі енергетичні запаси, за що відповідає високий рівень інсуліну.

У еволюційному контексті інсулінорезистентність виявилася дуже корисною, однак в умовах достатку харчів вона проявляється «зворотним боком медалі», перш за все гіперандрогенією у жінок. Цей феномен відомий ще зі стародавніх часів. Зокрема, збереглися записи Сорана з Ефесу про жінок із «природною відсутністю менструації». За його словами, це жінки з чоловічим типом тіла, міцні та неплідні.

Далі Штейн і Левенталь у 1935 році вперше описали синдром, при якому спостерігають полікістозні яєчники у жінок з розладами овуляції та гіперандрогенією, однак вони розглядали цей стан як суто гінекологічний розлад.

Зрештою, у 1991 році вперше з’явилися чіткі діагностичні критерії СПКЯ, які сформулював Національний інститут здоров’я США (NIH). Незважаючи на те, що пізніше ці критерії дещо змінювалися, на думку др. Магдалени Сендраковскої (саме вона докладно представила проблему СПКЯ на конгресі), критерії NIH залишаються найліпшими для клінічної практики (табл. 1). Слід зауважити, що на практиці у пацієнток із СПКЯ часто визначають низку інших показників, які для діагностики названого стану не мають жодного значення і тому не повинні застосовуватися (табл. 2).

Від патології яєчників до нейрокринного розладу

Полікістозні яєчники

Виявлення зв’язку між полікістозними змінами яєчників та гіперандрогенією було важливим кроком уперед у розумінні гіперандрогенії у жінок. Історично це увіковічнили у назві синдрому Штейна–Левенталя. Однак у наступні 80 років уявлення про патогенез СПКЯ суттєво змінилися. Справді, полікістозні яєчники, які виділяють надмір андрогенів, є лише кінцевою ланкою патологічного процесу.

На жаль, і у наші часи лікарська думка застрягає в уявленнях міжвоєнних часів минулого століття, і клиновидну резекцію/дрілінг яєчників обирають як лікування першого вибору у жінок із СПКЯ. Але не тільки при СПКЯ, бо доводиться зустрічати пацієнток, яким цю операцію виконали через інші стани, які супроводжуються розладами овуляції, наприклад… при гіперпролактинемії (!!!).

Підвищена чутливість тека-клітин яєчників до ЛГ

Вроджену надмірну чутливість тека-клітин до ЛГ вважають відповідальною за 90% випадків гіперандрогенії та розладів циклу у жінок. Цей феномен описують як функціональний яєчниковий гіперандрогенізм, що означає порушення стероїдогенезу в яєчниках (Rosenfield et al., 2016). Описана у кінці 1980-х років, ця теорія не втрачає актуальності і досі. Вона полягає у тому, що у відповідь на стимуляцію гонадотропінами яєчники виділяють надмір 17-гідроксипрогестерону за відсутності порушень у системі ензимів, яка відповідає за стероїдогенез у наднирниках. Порушення стероїдогенезу можуть супроводжуватися клінічно і лабораторно помітною гіперандрогенією, або ж перебувати на субклінічному рівні. Важливо, що названі розлади посилюються під впливом гіперінсулінемії.

Гіперінсулінемія спричинює зміни у ланцюжку біосинтезу естрадіолу, спиняючи його на рівні андрогенів, які є попередниками естрогенів.

З іншого боку, андрогени посилюють інсулінорезистентність. Це, у свою чергу, посилює гіперандрогенемію, яка проявляється виразніше ще й за рахунок гальмування інсуліном синтезу білка, який зв’язує статеві гормони (SHBG) та спричинює підвищення рівня вільних (біологічно активних) андрогенів. Хибне коло замикається у той спосіб, що гіперандрогенемія ще більше пригнічує утворення в печінці SHBG і водночас посилює інсулінорезистентність… отже, патологічний процес набирає нових обертів.

Гіперінсулінемія

Інсулінорезистентність та зумовлений цим підвищений рівень інсуліну вважають одним з основних патогенетичних моментів СПКЯ. В основі цього феномену полягає вроджений дефект рецептора інсуліну, що зумовлює змінений ендокринний профіль жирової тканини та надмірну вагу. Жирова тканина при цьому має іншу морфологію, ніж у нормі, а саме, адипоцити більші за розмірами, менш чутливі до дії інсуліну і тяжче вивільняють жир для метаболічних процесів, через що переважним джерелом енергії у таких жінок є вуглеводи і білки.

Слід зауважити, що такі особливості жирової тканини спостерігаються у жінок із СПКЯ і при надмірній, і при нормальній масі тіла.

Водночас відбувається перерозподіл жирової тканини із переважним її накопиченням у ділянці талії, що призводить до зменшення співвідношення обводу талії та стегон. Відомо, що розлади метаболізму спостерігаються вже при обводі талії понад 80 см, незалежно від віку і зросту. Ці розлади полягають, зокрема, в атерогенних змінах ліпідного профілю.

Прозапальні чинники в СПКЯ

Причина стану хронічного запалення полягає у зміненій експресії генів, які відповідають за прозапальні і протизапальні реакції в жировій тканині (Chazenbalk et al., 2012). Це стосується і жінок з надмірною, і нормальною масою тіла. Велику роль в цьому відіграють адипокіни, рівень яких у жінок із СПКЯ підвищений (табл. 3). Зрештою, про запальний стан при СПКЯ говорять і дуже прості показники, зокрема, підвищений рівень с-реактивного білка та лейкоцитів.

Вітамін D3

Протягом останнього десятиліття зростає інтерес до застосування вітаміну D3 як чинника, що ослаблює інсулінорезистентність, хронічне запалення і оксидаційний стрес у пацієнтів з метаболічним синдромом. У дослідженнях in vitro засвідчили зменшення утворення прозапальних цитокінів та підвищення концентрацій протизапальних маркерів. Водночас позитивний вплив вітаміну D3 щодо ослаблення хронічного запалення підтвердили у деяких клінічних дослідженнях.

У недавньому мета-аналізі Akbari et al. (2018) автори проаналізували дані семи досліджень із застосування вітаміну D3 у жінок із СПКЯ. Згідно даних цього мета-аналізу, додавання вітаміну Д3 жінкам із СПКЯ створювало такі корисні ефекти:

• знижувало рівень с-реактивного білка;
• знижувало рівень малонового діальдегіду (маркера оксидаційного стресу);
• збільшувало антиоксидантний потенціал.

Водночас така суплементація не впливала на інші показники оксидаційного стресу, зокрема, не змінювала концентрації закису азоту та загального рівня глютатіону. Слід зауважити, що автори не мали можливості простежити залежність антиоксидантного ефекту вітаміну D3 від дози, у якій його застосовували, тривалості лікування і проміжку часу від відміни препарату, і наголошують, що ці питання потребують додаткового вивчення.

Незважаючи на відсутність ґрунтовної доказової бази, застосування вітаміну D3 у жінок із СПКЯ є популярним заходом у сучасній клінічній практиці, причому його застосовують у дозах, профілактичних для дорослих осіб (2 тисячі одиниць на день), так і в набагато вищих (наприклад, 4 тисячі одиниць на день і більше).

Мікробіоценоз травного каналу та СПКЯ

Як відомо, мікробіота кишок – це найбагатша екосистема у природі. На поверхні просвіту кишок, який за розміром порівняльний з площею тенісного корту (близько 400 квадратних метрів) живе до 100 мільярдів бактерій загальною масою близько 2 кг. Ці мікроорганізми виконують багатогранну функцію, впливаючи на всі клітини організм людини.

За останні роки з’явилося досить багато повідомлень про зв’язок особливостей кишкової мікрофлори з хворобами цивілізації, зокрема, метаболічними розладами, діабетом 2 типу тощо. Водночас, у кількох експериментальних та обсерваційних дослідженнях виявили зміни мікробіоценозу кишок у жінок із гіперандрогенією та СПКЯ. У недавній публікації Torres et al. (2018) виявили зв'язок між особливостями мікробіоценозу травного каналу та вираженістю симптоматики СПКЯ. Згідно результатів цього дослідження, різноманітність кишкової мікрофлори менш виражена у жінок із СПКЯ порівняно з жінками без цього стану. Цікаво, що зменшення такої різноманітності мало зв'язок із вираженістю симптоматики. Зокрема, найубогіша мікрофлора була у жінок із найвищими рівнями андрогенів, найменшою кількістю менструацій протягом року та найбільш вираженим гірсутизмом, натомість у пацієнток, у яких виявляли лише полікістозну будову яєчників, стан мікрофлори був проміжним між групою з гіперандрогенією та здоровими жінками.

Отже, корекцію мікрофлори із застосуванням пробіотиків спокусливо було би вважати одним з можливих механізмів впливу на симптоматику СПКЯ, хоча ефективність такого лікування потребує докладного вивчення. Зрештою, поліпшенню мікрофлори кишок сприяють не лише пробіотики, але й правильне харчування та здоровий стиль життя, тобто ті заходи, які вважають першочерговими для жінок із СПКЯ.

Нейрокринна дія андрогенів

Незважаючи на те, що гіперандрогенія є найчастішою характеристикою СПКЯ, питання про первинність чи вторинність надміну андрогенів при цьому синдромі залишається до кінця не зрозумілим. Саме цій темі присвячене недавнє експериментальне дослідження Сaldwell et al. (2017). Автори намагалися знайти пусковий момент типового для СПКЯ спектру симптомів. Для цього застосували експериментальну модель СПКЯ у мишей, індуковану дигідротестостероном. Як виявилося, метаболічні і репродуктивні прояви не розвивалися при індукції СПКЯ у мишей, позбавлених андрогенних рецепторів. Крім того, при підсадці мишам, позбавленим андрогенних рецепторів, яєчникової тканини від звичайних мишей (так званого «дикого» типу), ця яєчникова тканина функціонувала нормально, незважаючи на надмір андрогенів. Отже, блокування андрогенних рецепторів нейронів блокувало появу усіх проявів СПКЯ, натомість блокування самих лише тека-клітин не запобігало появі метаболічних змін, характерних для цього синдрому. Це говорить про центральне походження СПКЯ, яке полягає у тому, що пусковим моментом для клінічних проявів є саме вплив андрогенів на рецептори в ЦНС.

Екстраполяція даних цього дослідження на людину дала змогу висловити такі припущення:

• Поява СПКЯ залежить не тільки від наявності андрогенів, але й вроджених особливостей андрогенного рецептора (кількості повторень фрагменту CAG у гені, який кодує андрогенний рецептор).
• Втрата андрогенних рецепторів запобігає розвитку СПКЯ.
• Ключовим моментом у розвитку метаболічних і репродуктивних проявів СПКЯ є дія андрогенів на рівні нейронів, а не на рівні тека-клітин яєчників.

Можливо, що впровадження фармакологічних засобів, які б впливали на андрогенні рецептори у нейронах, могло б стати новим перспективним напрямком у лікуванні СПКЯ.

Симптоми, які мовчать

Інсулінорезистентність, яка виявилася рисою дуже корисною в еволюційному контексті, в умовах сучасної цивілізації проявляється «зворотним боком медалі» – гінекологічними, а також кардіологічними і метаболічними розладами. Із цих наслідків лише гінекологічні проблеми проявляються у молодому віці, коли нерегулярність менструацій та репродуктивні розлади змушують жінку звертатися для лікування. Натомість кардіометаболічні наслідки СПКЯ у молодому віці радше «мовчать», щоб дочекатися свого часу і проявитися тоді, коли вплинути на них без попередніх превентивних заходів буде дуже складно.

Чого ж можна очікувати у зрілому віці в пацієнток із СПКЯ?

• У жінок із СПКЯ надмірна маса тіла трапляється приблизно удвічі частіше, ніж у жінок без цього синдрому. Рівень андрогенів у крові та вираженість гірсутизму пов’язані з надміром маси тіла. З віком у таких жінок посилюється інсулінорезистентність, зростає маса тіла і окружність талії.
• У жінок із СПКЯ вже у молодому віці спостерігають збільшення товщини інтими сонної артерії (маркер серцевого ризику), у них частіше з'являються атеросклеротичні зміни в судинах з кальцинацією і проявляються небезпечні серцево-судинні ускладнення. Артеріальна гіпертензія розвивається у 40% таких пацієнток.
• У 50–70% жінок із СПКЯ виявляють змінений ліпідний профіль. Типовим є атерогенрий ліпідний профіль з підвищеними рівнми тригліцеридів і холестерину, високим рівнем ліпопротеїдів низької густини і низьким рівнем ліпопротеїдів високої густини. Найбільш суттєві атерогенні зміни ліпідного профілю трапляються у жінок з гіперандрогенією, яка для розвитку цих розладів має більше значення, ніж надмірна маса тіла.
• Поширеність метаболічного синдрому у жінок із СПКЯ становить до 47%. У понад 30% таких пацієнток розвивається порушення толерантності до глюкози, у 2–8% цукровий діабет 2 типу. Гестаційний діабет розвивається у жінок із СПКЯ у 10 разів частіше, ніж у загальній популяції.
• Іншими типовими наслідками СПКЯ є неалкогольний жировий гепатоз, апное під час сну, дисфункція судин та субклінічний атеросклероз.

На жаль, діагностика СПКЯ і ведення пацієнток із цим станом не виглядають надто досконалими. Зокрема, у праці Gibson-Helm (2017) йдеться про те, що у розвинених країнах Європи та Північної Америки встановлення діагнозу СПКЯ найчастіше залучає 3 або більше медичних фахівців і займає щонайменше два роки. Водночас, більше половини жінок вважали, що не отримали жодної інформації про віддалені наслідки СПКЯ та профілактичні заходи, спрямованих на запобігання їм. Лише 25% пацієнток після візиту до лікаря зрозуміли сутність свого стану і були задоволені консультуванням.

СПКЯ у підлітків

Експерти застерігають від надто поспішної діагностики СПКЯ у підлітків. Цей діагноз правомірно ставити не раніше, ніж через 2 роки від менархе. Натомість дівчата-підлітки з гірсутизмом, гіперандрогенемією і олігоменореєю, у яких ще не минуло 2 роки від першої менструації, повинні отримати діагноз «ризик СПКЯ» та відповідні рекомендації для корекції цього стану. Слід зауважити, що полікістозна будова яєчника не є діагностичним критерієм СПКЯ у підлітковому віці. Також не є діагностичним критерієм інсулінорезистентність, хоча її наявність є показанням для лікування.

Діагностика СПКЯ у підлітків має певні особливості. Інформативним маркером гіперандрогенії у період дозрівання є гірсутизм (у європейській популяції більше ніж 8 балів за шкалою Ферімана–Голуея), натомість акне і облисіння не вважають надто потужними показниками. Винятком є вугрі, які вперто не піддаються косметичному лікуванню. Крім того, полікістозний вигляд яєчників не є маркером СПКЯ у підлітковому віці (через вікові особливості будови яєчників в цей період), однак важливим є збільшення об’єму яєчника понад 10 см³.

Важливими критеріями є наявність вторинної аменореї – відсутність менструації понад 90 днів, та видовження циклів до більш ніж 45 днів.

Стосовно лікування, рекомендацією першої лінії вважають зміну стилю життя, що можна поєднувати із застосуванням метформіну. Протягом конгресу доповідачі кілька разів згадували працю Lourdes Ibanez (2011), у якій засвідчили користь від застосування метформіну у дівчаток групи ризику СПКЯ у віці від 8 років. При цьому високим вважали ризик названого стану у дітей, які народилися з малою для гестаційного віку вагою та раннім пубархе. Застосування метформіну у таких дівчаток зменшувало частоту появи СПКЯ у підлітковому віці.

Щодо звичного раніше застосування оральних контрацептивів у підлітків існують вагомі застереження. У відомій праці Scholes і співавторів (2010) засвідчили зменшення мінеральної щільності кісткової тканини у молодих жінок, особливо у підлітків до 19 років. Негативний вплив на кісткову тканину вважають вагомим аргументом проти застосування оральних контрацептивів з лікувальною метою у цій віковій групі.

Що нового у лікуванні СПКЯ?

Обираючи лікування гінекологічних проявів СПКЯ у молодих пацієнток, слід передбачити, як воно вплине на їхнє здоров’я через десять і більше років. Важливо, щоб водночас із вирішенням гінекологічної проблеми жінка отримала максимальні шанси на добре здоров'я аж до старості. Через це експерти Ендокринологічного товариства не схвалюють застосування у жінок із СПКЯ оральних контрацептивів, які часто призначають заради «регуляції циклу» і зниження гіперандрогенемії. Причина полягає в тому, що ці препарати водночас посилюють інсулінорезистентність, стан хронічного запалення, дисліпідемію, сприяють некорисним змінам кишкової мікрофлори тощо, тобто поглиблюють патогенетичні розлади, типові для СПКЯ.

Загалом, лікування тут полягає, у першу чергу, в етіологічному підході. Якщо СПКЯ – це хвороба цивілізації, яка зумовлена, перш за все, сучасним стилем життя, то запобігти їй можна, змінивши стиль життя на більш відповідний. Отже, перш за все, йдеться про адекватне харчування та фізичну активність. Щодо харчування, то важливо уникати ендокринних дизрапорів, якими є, наприклад, бісфенол (складова пластикового посуду) та кінцеві продукти глікації білків (AGEs), які утворюються при швидкій обробці продуктів при високій температурі.

Медикаментозну терапію тепер розглядають як доповнення до зміни стилю життя. Препаратом номер один тут є метформін, який віднедавна називають «аспірином 21 століття». Його застосування тепер не обмежується, як раніше, цукровим діабетом другого типу. Мотивацією для застосування метформіну при СПКЯ є притамання цьому стану інсулінорезистентність. Друге, цей препарат безпосередньо поліпшує стероїдгенез у яєчниках і відновлює їх нормальну функцію. Крім того, відомо про профілактичний ефект метформіну щодо пізніх ускладнень СПКЯ, зокрема, метаболічних і кардіологічних.

Застосування метформіну при СПКЯ

• Починати з низьких доз (наприклад, 500 мг на добу), щоб уникнути побічних гастроентерологічних проявів.
• Поступово підвищувати дозу, враховуючи переносимість, до досягнення добової дози 1500–2500 мг.
• Незначно виражені побічні гастроентерологічні ефекти (наприклад, нудота) є корисними, оскільки змушують пацієнток з надмірною вагою зменшити об'єм їжі, що сприяє зниженню ваги.
• При появі вираженої нудоти, розвільнення тощо відмінити препарат на кілька днів, і після поліпшення самопочуття починати з меншої дози, яка ліпше переноситься.
• Тривалість лікування – 6 місяців або й довше.

Зрештою, відомо про онкологічні переваги застосування метформіну (зниження ризику раку молочної залози, печінки і ендометрію) та його ефект щодо продовження тривалості життя.

Із інших терапевтичних можливостей згадували застосування інозитолу і ресвератолу, а також налтрексону. Перші два препарати позитивно впливають на вуглеводний обмін і збільшують антиоксидантний потенціал організму. Натоміcть налтрексон є препаратом центральної дії, а його застосування, хоч поки що не має достатньої доказової бази, може стати першим кроком у нейрокринному підході до лікування СПКЯ.

Неприпустима ситуація, коли одразу ж після виявлення полікістозних яєчників при ультрасонографії пацієнтці рекомендують контрацептивні таблетки для «регуляції циклу».

Не можна виконувати діагностичні дослідження під час прийому контрацептивів, слід дотриматися перерви між прийомом останньої гормональної таблетки і дослідженнями принаймні 1–2 місяці (гормональні контрацептиви знижують рівні андрогенів і підвищують рівень глобуліну, який зв’язує статеві гормони, що робить отримані показники неінформативними).

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.