Сучасний стан проблеми профілактики прееклампсії за даними ASPRE

Успішна плацентація – запорука сприятливого перебігу вагітності. Доведено, що тромбоцити беруть участь у плацентації [2]. Під час цього процесу позаворсинковий трофобласт здійснює інвазію у материнські спіральні судини, руйнуючи ендотеліальний і м’язово-сполучнотканинні шари. Це підтримує достатній рівень перфузії плаценти шляхом ремоделювання маткових судин. При гістологічному дослідженні було встановлено депонування материнських тромбоцитів у агрегатах клітин трофобласту [12].

У цілій низці досліджень було доведено, що активовані тромбоцити, які приймають участь у дисморфозі спіральних судин, вивільнюють розчинні фактори, підсилюючи інвазивні властивості трофобласту. Трофобласт приймає участь у синтезі вазидилататорів і вазоконстрикторів, які регулюють зріст плода [1]. Одним з найбільш потужних вазодилататорів є простациклін, який має дезагрегантні властивості. Зрозуміло, що еквівалентом невдалої плацентації є мікротробози у хоріоні та плаценті.

Підвищений рівень тромбоксану і знижена продукція простацикліну є відомою патогенетичною ланкою прееклампсії (ПЕ). Використання малих доз ацетилсаліцилової кислоти призводить до зниження синтезу тромбоксану і зростання продукції простацикліну [16]. Цей факт був використаний акушерами-гінекологами для профілактики ПЕ. Ще у 1979 році було показано зниження рівня ПЕ у жінок, що використовували ацетилсаліцилову кислоту під час вагітності [4]. З цього моменту залишилось декілька фундаментальних питань: терапевтичне «вікно» для проведення медикаментозної профілактики, ефективні дози ацетилсаліцилової кислоти та група ризику по виникненню ПЕ, яка підлягає проведенню профілактики? Відповісти на них допомогли результати, отримані у дослідженні ASPRE [17].

За останні десятиріччя було проведено більше 30 клінічних досліджень, які продемонстрували значну ефективність використання ацетилсаліцилової кислоти для профілактики ПЕ з раннім початком [2, 16–18]. Було використано від 50 до 150 мг ацетилсаліцилової кислоти у таблетці. Результатом стало зниження маніфестації ПЕ на 10%. За даними одного мета-аналізу, не було встановлено впливу терміну початку медикаментозної профілактики на її наслідки [1]. У протилежність цьому, інші мета-аналізи довели двократне зниження рівня ПЕ, синдрому затримки роста плода (ЗРП), перинатальних втрат у разі початку застосування ацетилсаліцилової кислоти до 16 тижнів вагітності. Натомість, призначення медикаментозної профілактики ПЕ після цього терміну не мало позитивного впливу [6, 15]. Слід додати, що ефект профілактики, розпочатої до 16 тижня, є дозозалежним, – найкращі результати отримано при використанні 100–150 мг ацетилсаліцилової кислоти на добу [9, 10, 16].

Деякі професійні асоціації лікарів рекомендують профілактичне використання малих доз ацетилсаліцилової кислоти (60–80 мг на добу) у жінок, які мають підвищений ризик ПЕ. У Великобританії Національний Інститут Здоров’я і Удосконалення Медичної Допомоги рекомендує проводити ідентифікацію групи високого ризику на базі 10 факторів, які включають материнські характеристики, а також дані загального і акушерського анамнезу [15]. Однак, прогностична значущість цього скринінгу є низькою. Вдається заздалегідь встановити лише 40% випадків ПЕ з раннім початком і 33% ПЕ з пізнім початком при середній частоті позитивних результатів скринінгу 11%. У США Американський Коледж Акушерів-Гінекологів рекомендує використання малих доз ацетилсаліцилової кислоти при наявності ПЕ більше, ніж при одній вагітності у анамнезі або ПЕ, яка призвела до пологів у терміні менше 34 тижнів. Слід відзначити, що до цієї когорти мають відношення лише 0,3% вагітних жінок, з яких у 5% розів’ється ПЕ з раннім початком, а у 2% – ПЕ з пізнім початком [16]. Альтернативою є використання теореми Байеса для комбінованого скринінгу з урахуванням ризику матері, біофізичних і біохімічних показників, отриманих у 11–13 тижнів вагітності. У дослідженні взяли участь приблизно 60 тисяч жінок із одноплодовою вагітністю. Під час комбінованого скринінгу було встановлено 76% випадків ПЕ з раннім початком і 38% ПЕ з пізнім початком при нявності позитивного результату під час скринінгу 10%.

У дослідженні ASPRE було вивчено можливості використання комбінованого багатофакторного скринінгу і рандомізованого лікування пацієнток ацетилсаліциловою кислотою для доказової профілактики ПЕ. Основною гіпотезою дослідження було у жінок з групи високого ризику розвитку ПЕ застосування ацетилсаліцилової кислоти у добовій дозі 150 мг, яке було розпочато з 11–14 тижня та тривало до 36 тижня вагітності, призводить до зниження рівня ПЕ порівняно до placebo [17].

Шкала ризику, яка була використана у ASPRE для прогнозування ПЕ, має велике клінічне значення. Було встановлено, що у вагітних з невдалою плацентацією за даними шкали з ASPRE, навіть при відсутності клініки ПЕ, мало місце порушення адаптації серцево-судинної системи до даної вагітності [6].

Дослідження ASPRE підтвердило значні можливості прогнозування і профілактики ПЕ за допомогою щоденного вживання 150 мг ацетилсаліцилової кислоти. Поєднаним позитивним результатом використаної стратегії була профілактика ЗРП з раннім початком. За даними ASPRE, профілактичне призначення ацетилсаліцилової кислоти знижує рівень ПЕ з раннім початком на 60% [17].

Вторинний аналіз результатів ASPRE дозволив встановити зниження тривалості перебування немовлят у відділенні реанімації у разі вживання їх матерями під час вагітності 150 мг ацетилсаліцилової кислоти приблизно на 70%. Більше, ніж 80% тривалості лікування у неонатальній реанімації було пов’язано з немовлятами, які були народжені до 32 тижня. Тому зазначений показник був обумовлений суттєвим зниженням кількості випадків ПЕ з раннім початком. Це призводило до зменшення рівня неонатальної смертності, дитячого церебрального паралічу і необхідності у довготривалій спеціалізованій допомозі [8, 16].

У більшості випадків ЗРП з пізнім початком неможливо прогнозувати у І триместрі вагітності. Також неможливо провести профілактику цього варіанту ЗРП за допомогою ацетилсаліцилової кислоти. Більш ефективною стратегією є комбінований скринінг у ІІ і ІІІ триместрах вагітності [16].

Проте, метою скринінгу у ІІ і ІІІ триместрах є рання діагностика і визначення групи вагітних, які підлягають достроковому розродженню. Це дозволяє провести моніторинг стану плода при ЗРП, провести своєчасне розродження і надати дієву неонатальну допомогу [2, 13, 14].

За даними мета-аналізу, призначення малих доз ацетилсаліцилової кислоти має незначний або позитивний вплив на наслідки вагітності, якими є наступні: зниження рівня ПЕ (на 16 випадків менше серед 1000 вагітних), передчасних пологів (на 16 менше серед 1000), ЗРП (на 7 менше серед 1000), неонатальної смертності (на 5 менше серед 1000).

Загалом, призначення дезагрегантів у 1000 вагітних жінок призводило до зменшення кількості несприятливих наслідків вагітноста на 20 випадків. Якість доказів була високою [6].

Ацетилсаліцилова кислота, можливо, підвищує ризик крововтрати у пологах більше 500 мл. Проте якість цього висновку була визнана помірною. Це обумовлено гетерогенністю причин і методів оцінки післяпологової крововтрати.

Дезагреганти, можливо, незначно підвищують ризик передчасного відшарування нормально розташованої плаценти. Однак, якість висновку була знижена до помірної внаслідок малої кількості спостережень і значної ширини довірчого інтервалу.

Загалом, антиагреганти покращують наслідки вагітності. А дози, у яких їх застосовують, слід визнати безпечними. Акцент у практичній діяльності слід робити на визначенні когорти вагітних, яким показано профілактичне застосування ацетилсаліцилової кислоти ще до 12 тижня. На сьогодні, на жаль, ще не доведено, що початок медикаментозної профілактики ПЕ до 12 тижня покращує наслідки [12]. Питання про можливість збільшення дози ацетилсаліцилової кислоти вище 150 мг у разі наявності показань, є недостатньо вивченим.

Слід відмітити, що у деяких дослідженнях були встановлені негативні ефекти використання ацетилсаліцилової кислоти у вищих дозах. У ІІІ триместрі існує потенційний ризик передчасного закриття боталової протоки та геморагічних ускладнень [5]. Також є повідомлення про субхоріальну гематому у І триместрі вагітності, втрату плода, ендокринні порушення з боку яєчок і затримку опущення яєчок у мошонку, астму у дитинстві та деякі інші ускладнення з боку плода [3, 7]. Також є дані, що ацетилсаліцилова кислота може знижувати фертильність, підвищує ризик аборту і призводить до крипторхізму [11]. Додатково слід зазначити, що у пізні терміни вагітності навіть малі дози ацетилсаліцилової кислоти можуть викликати ураження нирок, серцево-судинні аномалії (передчасне закриття фетальних комунікацій), некротизуючий ентероколіт і внутрішньочерепні крововиливи у плода, гіпогалактію у матері за рахунок пригнічення активності циклооксигенази [5]. Загальновідомими негативними ефектами ацетилсаліцилової кислоти є можливі кровотечі з шлунково-кишкового тракту або геморагічний інсульт [6]. Маючи на увазі можливі ускладнення застосування ацетилсаліцилової кислоти, не слід призначати цей препарат усім вагітним, а лише групі жінок з підвищеним ризиком ПЕ.

Ацетилсаліцилова кислота – надійний засіб профілактики ПЕ з раннім початком. Оскільки ПЕ з пізнім початком має більший латентний період до клінічної маніфестації, а її прогнозування є невирішеною проблемою, то слід приділяти основну увагу ранній діагностиці ПЕ та своєчасному розродженню.

Література.

1. Askie LM, Duley L, Henderson-Smart DJ, Stewart LA. Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2007; 369: 1791-8.
2. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2010; 116: 402-14.
3. Chu, S. In Utero Exposure to Aspirin and Risk of Asthma in Childhood. Epidemiology 2016, 27, 726–731.
4. Crandon AJ, Isherwood DM. Effect of aspirin on incidence of pre-eclampsia. Lancet 1979; 1: 1356.
5. Dasari, R. Effect of maternal low dose aspirin on neonatal platelet function. Indian Pediatr. 1998, 35, 507–511.
6. Duley L, Meher S, Hunter KE, Seidler AL, Askie LM. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Oct 30;2019(10).
7. Kristensen, D.M. Paracetamol (acetaminophen), aspirin (acetylsalicylic acid) and indomethacin are anti-androgenic in the rat foetal testis. Int. J. Androl. 2012, 35, 377–384.
8. Larroque B, Ancel PY, Marret S, Marchand L, Andre M, Arnaud C, Pierrat V, Roz´ e JC, Messer J, Thiriez G, Burguet A, Picaud JC, Br´eart G, Kaminski M; EPIPAGE Study group. Neurodevelopmental disabilities and special care of 5-year-old children born before 33 weeks of gestation (the EPIPAGE study): a longitudinal cohort study. Lancet 2008; 371: 813–820.
9. Leeson, P. Updated review identifies no adverse impact on mother or offspring during the perinatal period of aspirin use for prevention of preeclampsia. Evid. Based Med. 2015, 20, 11.
10. Levy, G.; Garrettson, L.K. Kinetics of salicylate elimination by newborn infants of mothers who ingested aspirin before delivery. Pediatrics 1974, 53, 201–210.
11. Mazaud-Guittot, S. Paracetamol, aspirin, and indomethacin induce endocrine disturbances in the human fetal testis capable of interfering with testicular descent. J.Clin. Endocrinol. Metab. 2013, 98, E1757–E1767.
12. Meher S, Duley L, Hunter K, Askie L. Antiplatelet therapy before or after 16 weeks’ gestation for preventing preeclampsia: an individual participant data meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2017; 216(2): 121-128.e2.
13. Moster D, Lie RT, Markestad T. Long-term medical and social consequences of preterm birth. N Engl J Med 2008; 359: 262–273.
14. Pierrat V, Marchand-Martin L, Arnaud C, Kaminski M, Resche-Rigon M, Lebeaux C, Bodeau-Livinec F, Morgan AS, Goffinet F, Marret S, Ancel PY; EPIPAGE-2 writing group. Neurodevelopmental outcome at 2 years for preterm children born at 22 to 34 weeks’ gestation in France in 2011: EPIPAGE-2 cohort study. BMJ 2017; 358: j3448.
15. Roberge S, Nicolaides KH, Demers S, Villa P, Bujold E. Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41: 491-9.
16. Roberge S, Nicolaides K, Demers S, Hyett J, Chaillet N, Bujold E. The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2017; 216(2): 110-120.e6.
17. Rolnik DL, Wright D, Poon LCY, et al. ASPRE trial: performance of screening for preterm pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017 Oct;50(4):492-495.
18. Sovio U, Smith G. Evaluation of a simple risk score to predict preterm pre-eclampsia using maternal characteristics: a prospective cohort study. BJOG. 2019 Jul;126(8):963-970.
19. Zarek, S.M. Antimullerian hormone and pregnancy loss from the Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction trial. Fertil. Steril. 2016, 105, 946–952.