Диференціальна діагностика

З огляду на те, що НВГКНЗ клінічно маніфестує симптомами гіперандрогенії, обов’язковим є виключення всіх захворювань, які супроводжуються такими ознаками. Недаремно відповідно до всіх клінічних настанов з діагностики СПКЯ виключення діагнозу НВГКНЗ входить у комплекс обстеження. Згідно з даними обстежень, 25% жінок із НВГКНЗ мають полікістозні яєчники, але важливо диференціювати СПКЯ і НВГКНЗ, оскільки їх менеджмент різниться, як і прогнози. У зв’язку з тим, що для цих пацієнтів призначення глюкокортикоїдів є патогенетично обґрунтованим, необхідно виключити синдром Кушинга, який може мати СПКЯ-подібну картину.

Ми зупинилися на ВГКНЗ, пов’язаній з дефіцитом 21-гідроксилази, що становить до 95% усіх форм, але існують і більш рідкісні варіанти, і в деяких клінічних ситуаціях необхідно виключати і їх.

Аналіз рівнів 17-ОПГ є скринінговим тестом для виявлення дефіциту не тільки 21-гідроксилази, але й 11-гідроксилази. Це пов’язано з тим, що перетворення 17-ОПГ відбувається у двох положеннях — 11 і 21 завдяки активності ферментів 11- і 21-гідроксилази (відповідно).

Отже, наявність дефіциту одного з ферментів призводить до блокування достатнього синтезу рівня кортизолу з відповідним збільшенням синтезу адренокортикотропного гормону (АКТГ) і стимуляції синтезу 17-ОПГ. Саме цей механізм лежить в основі вибору 17-ОПГ як скринінгового тесту визначення дефіциту 11- і 21-гідроксилази, при яких відзначається збільшення його рівнів. Але якщо виникає дефіцит інших ферментів, що задіяні в стероїдогенезі, а саме 17-альфа-гідроксилази (що дозволяє утворити 17-ОПГ з прогестерону) або 3-бета-гідроксистероїддегідрогенази 2-го типу (що дозволяє утворювати 17-ОПГ із 17-гідроксипрегненолону), то рівні 17-ОПГ будуть низькими на тлі можливого підвищення рівнів прогестерону чи прегнелону відповідно. Отже, порушення синтезу кортизолу внаслідок дефіциту ферментів може не завжди супроводжуватися підвищенням рівнів 17-ОПГ. Це важливо враховувати при інтерпретації отриманих результатів 17-ОПГ у межах норми, але з клінікою неплідності.

Для виявлення ВГКНЗ унаслідок дефіциту вищезазначених ферментів необхідне визначення не тільки 17-ОПГ, андростендіону, тестостерону, але й стероїдного профілю для виявлення маркерів, що відповідають за той чи інший блок, і проведення генетичного тестування для виявлення мутацій у відповідних генах:

  • за наявності ВГКНЗ унаслідок дефіциту 21-гідроксилази (мутації CYP21A2): збільшення рівнів 17-ОПГ, андростендіону на тлі нормальних рівнів кортизолу (при НВГКНЗ) або при низьких рівнях кортизолу (при класичній формі ВГКНЗ);
  • за наявності ВГКНЗ унаслідок дефіциту 11-гідроксилази (мутації CYP11A1): помірне збільшення рівня 17-ОПГ, збільшення андростендіону на тлі низьких рівнів кортизолу аналогічно дефіциту 21-гідроксилази;
  • за наявності ВГКНЗ унаслідок дефіциту 17-альфа-гідроксилази: рівні андростендіону, 17-альфа-гідроксипрегнолону, 17-ОПГ, ДГЕА-С, тестостерону, естрадіолу, кортизолу низькі, а рівні мінералокортикоїдів, прогестерону, 11-деоксикортикостерону, 18-гідроксикортикостерону збільшені.

 

Майбутнє менеджменту ВГКНЗ

Майбутнє пов’язане з пошуком оптимальних алгоритмів лікування, спрямованих на зменшення дози глюкокортикоїдів, оскільки таке лікування має низку ускладнень, що впливають на здоров’я пацієнта з ВГКНЗ. Це такі варіанти: підшкірні ін’єкції глюкокортикоїдів відповідно до фізіологічних коливань рівня кортизолу, створення пероральних форм із мікрочастинками для забезпечення поступового вивільнення препарату, комплекс з антагоніста андрогену флутаміду та інгібітора ароматаз тестолактону, абіратерону ацетат (пероральний препарат абіратерону, який є інгібітором РY5Ос17, що призводить до блокування шляхів синтезу андрогенів), у дітей — використання гормону росту при порушеннях темпів росту, селективний антагоніст рецептора кортикотропін-рилізинг-гормону типу 1 (NBІ77860) для зниження рівнів АКТГ, мітотан, препарат з андролітичним ефектом (використовується при лікуванні раку надниркових залоз і синдрому Кушинга).

Майбутні маркери:

1)  21-дезоксикортизол (сироватка) (діагностика й моніторинг лікування);

2) профіль стероїдів.

 

Висновки

Некласична форма ВГКНЗ унаслідок дефіциту 21-гідроксилази є відносно поширеним захворюванням і, згідно з деякими дослідженнями, трапляється в популяції з частотою 1:200. При цьому більшість випадків не діагностується, особливо в чоловіків. До 70% хворих є гетерозиготами — носіями алелі класичної форми ВГКНЗ. Це обумовлює ризик успадкування цієї алелі в майбутніх дітей, і в ситуаціях, коли обоє батьків дитини є носіями алелі цієї форми, ризик виникнення класичної форми ВГКНЗ різко збільшується.

Значна поширеність є підставою для широкого обстеження всіх хворих із різними клінічними проявами гіперандрогенії в різні вікові періоди життя, такими як прискорення пубархе, кісткового віку, акне, гірсутизм, алопеція, порушення менструального циклу та неплідності, інші ознаки гіперандрогенії.

У зв’язку з тим, що при некласичній формі ВГКНЗ зберігається 50–70% активності 21-гідроксилази, класичні клінічні прояви надниркової недостатності практично не трапляються поза періодом гострих станів. Але слід враховувати, що наднирковий криз може виникнути у цих пацієнтів під час обширних операцій, пологів, інших гострих станів, особливо у тих, хто має ятрогенну супресію надниркових залоз унаслідок прийому глюкокортикоїдів. За наявності СПКЯ-подібної клініки виключення НВГКНЗ є обов’язковим етапом постановки діагнозу СПКЯ згідно з усіма міжнародними клінічними настановами.

Скринінговий тест передбачає визначення рівнів 17-ОПГ вранці, бажано до 08:00, у жінок — на 3–5-й день менструального циклу.

У разі отримання результатів у проміжку 2–10 нг/мл (6–30 нмоль/л або 200–1000 нг/дл) необхідно провести пробу з козинтропіном. Рівні 17-ОПГ понад 10 нг/мл (>30 нмоль/л або 1000 нг/дл), базальні чи в стимульованій пробі, є підставою для постановки діагнозу ВГКНЗ із дефіцитом 21-гідроксилази. Якщо пацієнт приймає препарати глюкокортикоїдів у будь-якій формі, рівні 17-ОПГ можуть не досягати цього діагностичного порогу, тому при направленні на обстеження 17-ОПГ і під час інтерпретації його рівнів важливо врахувати цей вплив, і для остаточного виключення цього захворювання необхідно провести генетичне тестування.

Визначення наявності мутацій у гені CYP21A2 є не тільки інструментом постановки діагнозу (особливо в ситуаціях, коли рівні 17-ОПГ не перевищують діагностичній поріг, але пацієнт приймає глюкокортикоїди), це інформація для генетичного консультування, визначення прогнозу, вона є додатковим маркером оцінки ризиків появи класичної форми ВГКНЗ у майбутнього потомства. Це вкрай важливо для вибору тактики ведення хворих із НВГКНЗ, у тому числі вибору препаратів глюкокортикоїдів у вагітної.

Особливо актуальним є проведення генетичного тестування в умовах відсутності можливості проведення проби з козинтропіном в Україні, тому при визначені рівнів 17-ОПГ понад 2 нг/мл (6 нмоль/л або 200 нг/дл) слід провести генетичне тестування з визначенням наявності та характеру мутацій у гені CYP21A2.

При виявленні мутацій, характерних для класичної форми ВГКНЗ, необхідно генетичне консультування, у тому числі генетичне тестування майбутнього батька.

Лабораторна картина пацієнтів із НВГКНЗ передбачає підвищені рівні 17-ОПГ, андростендіону, дигідротестостерону на тлі підвищених рівнів тестостерону загального (оптимально — з оцінкою індексу вільного тестостерону) і рівнів ДГЕА-С у межах норми.

Рівні кортизолу в крові при некласичній формі перебувають у межах норми в більшості випадків на тлі нормальних рівнів АКТГ. При проведенні проби з козинтропіном можливе отримання субоптимальних рівнів кортизолу після стимуляції, що є додатковим показником обґрунтованості призначення терапії глюкокортикоїдами.

Хоча лікування залишається дещо суперечливим щодо визначення доцільності призначення глюкокортикоїдів при НВГКНЗ, воно повинно розглядатися з точки зору урахування ризиків і користі від такого лікування, оскільки тривалий прийом викликає низку ускладнень. У першу чергу це ожиріння, інсулінорезистентність, цукровий діабет, остеопороз, переломи, гіпертензія. Метою такого лікування при НВГКНЗ є зменшення надмірного синтезу андрогенів й управління фертильністю.

Обґрунтованим є лікування глюкокортикоїдами за наявності цього діагнозу, згідно з останньою настановою воно розглядається в дітей та підлітків із швидким прогресуючим пубархе чи прискоренням кісткового віку, підлітків із клінікою значущої вірилізації, у жінок, які мають клінічно значущу гіперандрогенію або безпліддя, у деяких чоловіків з клінікою неплідності, наявністю тестикулярних або надниркових утворень. Призначення стресорної дози рекомендоване при великих операціях, травмах чи пологах у пацієнтів, які мають субоптимальну відповідь кортизолу в пробі з козинтропіном (менше від 14–18 мг/дл або менше від 400–500 нмоль/л) або ятрогенну супресію надниркових залоз.

Вагітним із діагнозом некласичної форми ВГКНЗ рекомендовано призначати глюкокортикоїди, що не проходять через плаценту, якщо вони мають в анамнезі діагноз неплідності чи історію втрат вагітностей. Якщо жінка приймала до настання вагітності препарати, дозу залишають, але важливо контролювати появу симптомів чи клінічних ознак надниркової недостатності, виникнення яких обумовлює перегляд дозування глюкокортикоїдів, особливо в другому й третьому триместрі вагітності та під час пологів. Призначення глюкокортикоїдів, що проходять через плаценту, а саме дексаметазону, залишається в межах експериментального, яке потребує чіткого алгоритму визначення, для кого таке лікування доцільне (у першу чергу сім’ї, де обоє батьків є носіями мутацій класичної форми ВГКНЗ), термінів початку (з 6–7-го тижня гестації), урахування статі плода (доцільне тільки для дівчаток з метою запобігання вірилізації зовнішніх статевих органів). Лікування глюкокортикоїдами повинно ретельно контролюватися щодо досягнення мети такого призначення (контроль за клінічними проявами гіперандрогенії, порушень фертильності) і виникнення ускладнень (контроль вуглеводного обміну, маси тіла, артеріального тиску, мінеральної щільності кісток).

 

Лабораторні критерії ефективності призначення глюкокортикоїдів при НВГКНЗ:

  • нормалізація рівнів тестостерону загального, андростендіону;
  • досягнення зниження, але не нормалізації рівнів 17-ОПГ. Нормалізація розглядається як маркер передозування даних препаратів.

 

Отже, потрібні два кроки до постановки діагнозу некласичної форми ВГКНЗ унаслідок дефіциту 21-гідроксилази, визначення менеджменту пацієнтів, оцінки ризиків для майбутнього потомства й вибору препаратів глюкокортикоїдного ряду.

1-й крок — визначення 17-ОПГ.

  1. 17-a-оксипрогестерон (17-OHP).

2-й крок — генетичне тестування.

  1. Генетика. Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз. Ген CYP21A2.
  2. Генетика. Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз. Гени CYP21A2, CYP11B1, CYP17A1, HSD3B2, POR.

 

Лабораторний профіль повинен включати визначення таких гормонів у межах диференціальної діагностики: індекс вільного тестостерону, андростендіон, дигідротестостерон, ДГЕА-С, тиреотропний гормон, фолікулостимулюючий гормон, лютеїнізуючий гормон, інсуліноподібний фактор росту 1, кортизол у слині о 23:00.

 

Конфлікт інтересів

Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

 

Список літератури

  1. Speiser P.W., Arlt W., Auchus R.J., Baskin L.S., Conway G.S., Deborah P., Merke D.P. et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2018. 103(11). 4043-4088. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2018-01865.
  2. Carmina E., Dewailly D., Escobar-Morreale H.F., Kelestimur F., Moran C., Oberfield S. et al. Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency revisited: an update with a special focus on adolescent and adult women. Human Reproduction Update. 2017. 23(5). 580-599. URL: https://doi.org/10.1093/humupd/dmx014.
  3. Nordenstrom A., Falhammar H. Management of endocrine disease: Diagnosis and management of the patient with non-classic CAH due to 21-hydroxylase deficiency. Eur. J. Endocrinol. 2018. pii: EJE-18-0712.R2. doi: 10.1530/EJE-18-0712.