ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ НЕПЛІДНОСТІ ТА РАК (ЧАСТИНА 2)

Клінічні настанови Американського Товариства репродуктивної медицини (частина 2)

Із розвитком фармакології репродуктивної медицини з’явилися нові препарати, які дають змогу подолати проблему неплідності багатьом подружнім парам. Однак застосування таких препаратів закономірно викликає і в лікаря, і в пацієнтів питання: чи можливо, що застосування цих ліків спричинить негативні негайні та віддалені ефекти для здоров’я жінки?

Скорочений виклад Зореслави Городенчук*

Пограничні пухлини яєчників

На пограничні пухлини яєчників, також відомі як пухлини з низьким злоякісним потенціалом, припадає приблизно 15% всіх новотворів яєчників [61]. На відміну від інвазивного раку, пограничні пухлини яєчників відзначаються повільним ростом, з більшою ймовірністю будуть діагностовані у жінок репродуктивного віку і мають сприятливий прогноз з п'ятирічним виживанням більш ніж 95% жінок після встановлення діагнозу [1]. Тому, на відміну від інвазивного РЯ, дослідження засвідчили зв'язок між препаратами для лікування неплідності і пограничними пухлинами яєчників [1, 18, 33, 38, 43, 52, 62, 63].

В одному з найбільших досліджень, де розглядали частоту виникнення пограничних пухлин яєчників у пацієнтів після застосування ДРТ, оцінювали когорту неплідних пацієнток, виявлених в реєстрі лікарні, і порівнювали пацієнток ДРТ з неплідними пацієнтами, які не зверталися до ДРТ [1]. Із 7544 пацієнток, які застосували ДРТ, 17 жінок були з діагнозом пограничних пухлин яєчників, в порівнянні з 14 випадками, встановленими в групі 14 095 жінок, що не мали ДРТ. Кількість пограничних пухлин яєчників у жінок, які перенесли ДРТ, була вищою, з показником ВР 2,46 (95% ДІ 1,20–5,04), який відповідає 11 додатковим випадкам пограничних пухлин на 10000 жінок.

На відміну від інвазивного раку яєчників, пологи у анамнезі, гістеректомія, стерилізація або ендометріоз не впливали на частоту виникнення пограничних пухлин.

В іншому дослідженні порівнювали захворюваність на пограничні пухлини яєчників в когорті >19 000 жінок, які зверталися до ДРТ, з 6 000 субфертильних жінок, які не зверталися за ДРТ, і з загальною популяцією, з середнім періодом спостереження 14,7 років [43]. Захворюваність на пограничні пухлини яєчників була вищою в групі ДРТ порівняно з загальною популяцією (СШ 1,76, 95% ДІ 1,16–2,56), а також з групою субфертильних пацієнток (ВР 4,23, 95% ДІ 1,25–14,33), тоді як частота інвазивного раку яєчників не зросла (ВР 1,51, 95% ДІ 0,65–3,54) порівняно з групою субфертильних жінок.

Водночас з цим, деякі дослідження не засвідчили підвищеного ризику пограничних пухлин яєчників при використанні препаратів для лікування неплідності [64–66].

Найбільшим дослідженням, що стосувалось цього питання, було ретроспективне дослідження випадок-контроль когорти із 96 545 данських жінок з неплідністю, за якими спостерігали протягом, в середньому, 11 років, і у якому виявили 142 жінки з пограничними пухлинами яєчників [66]. Загалом, застосування препаратів для лікування неплідності не підвищує ризик появи пограничних пухлин яєчників (ВР 1,0, 95% ДІ 0,67–1,51). Однак хоча жодної такої асоціації не виявили при застосуванні КЦ, гонадотропінів, агоністів ХГл або ГнРГ, використання прогестерону було пов'язане з підвищеним ризиком розвитку пограничних пухлин (ВР 1,82, 95% ДІ 1,03–3,24).

У найбільшому систематичному огляді, де оцінювали ризик розвитку пограничних пухлин яєчників після застосування препаратів для лікування неплідності, проаналізували три дослідження випадок-контроль і три когортні дослідження [53]. Результати трьох досліджень, які були включені до огляду, засвідчили про 2–3-разове збільшення ризику виникнення пограничних пухлин яєчників при застосуванні препаратів для лікування неплідності [62–64]. Однак, автори не змогли виконати справжній мета-аналіз, який би дав загальний відносний ризик, через надзвичайну гетерогенність досліджень [53]. Проте, коли оцінювали індивідуальне застосування препаратів, не виявили жодного підвищення ризику пограничних пухлин яєчників у групах, де застосовували лише КЦ, КЦ і гонадотропіни або лише гонадотропіни [53].

Інтерпретація та узагальнення результатів існуючих обсерваційних досліджень, присвячених визначенню взаємозв'язку між застосуванням препаратів для лікування неплідності і розвитком пограничних пухлин яєчників, залишаються проблемою, з огляду на рідкісність таких пухлин і значні методологічні проблеми, які роблять результати дослідження схильними до недостовірності та упередженості.

Висновки

• Виходячи з наявних даних, можемо бути достатньо впевненими, що не існує жодного збільшення ризику розвитку інвазивного раку яєчників після застосування препаратів для лікування неплідності у неплідних жінок. (Клас B)
• На підставі вивчення наявних даних існують досить переконливі докази того, що ризик інвазивного раку яєчників не відрізняється при застосуванні одних препаратів для лікування неплідності порівняно з іншими. (Клас B)
• Хоча деякі дослідження засвідчили невелике збільшення ризику пограничних пухлин яєчників після лікування неплідності, недостатньо доказів того, що застосування деяких препаратів для лікування неплідності збільшує ризик розвитку таких пухлин. (Клас C)
• Важливо відзначити, що таке підвищення ризику є незначним, а пограничні пухлини відзначаються повільним ростом і зазвичай мають сприятливий прогноз. (Клас B)
• Існує недостатньо доказів, щоб не рекомендувати використання препаратів лікування неплідності для уникнення розвитку пограничних пухлин яєчників. (Клас C)

Рак молочної залози

Причини виникнення раку молочної залози невідомі, ймовірно, вони є багатофакторними і складними. Узагальнююча теорія розвитку раку молочної залози свідчить про збільшення його ризику під впливом ендогенних естрогенів (раннє менархе, пізня менопауза) [67].

Однак, таке збільшення тривалості овуляторних подій протягом життя також пов'язане зі збільшенням впливу прогестерону. Дані щодо асоціації прогестерону і розвитку раку молочної залози суперечливі. У той час як прогестерон чинить захисний вплив на ендометрій, він, як видається, є мітогенним для тканин молочної залози [68, 69].

Однак кількість пологів в анамнезі – станів з високим рівнем прогестерону – асоціюється з нижчим ризиком раку молочної залози [70]. Застосування препаратів для лікування неплідності може призвести до збільшення рівнів естрогенів і прогестерону, а отже гіпотетично пов'язане зі зростанням ризику раку молочної залози, особливо при тривалому використанні.

Проте, слід пам'ятати, що застосування препаратів для лікування неплідності підвищує рівні гормонів протягом коротких періодів часу, тому тривалий гормональний вплив має включати численні цикли прийому цих препаратів.

Незважаючи на біологічну правдоподібність, результати їх застосування суперечливі; деякі дослідження засвідчують про можливе підвищення або зниження ризику, в той час як інші не виявляють жодного ефекту. Крім того, під час оцінки взаємозв'язку між раком грудей і застосуванням терапії неплідності присутні деякі спотворюючі чинники. Пологи в анамнезі, пізніший вік при народженні першої дитини, пізній вік настання менопаузи, а також неплідність сама по собі вважаються факторами ризику раку молочної залози [29]. Ці характеристики можуть також призвести до помилки виявлення в дослідженнях з оцінки цих питань.

Як і з іншими видами раку, тривалість спостереження в більшості досліджень може не захопити вік, в якому зазвичай відбувається виявлення захворювання. У результаті одержані дані складно інтерпретувати.

Необхідно пам'ятати про відмінності між препаратами для лікування неплідності при вивченні їх асоціацій з раком. Кломіфену цитрат є структурним і функціональним аналогом тамоксифену [71], а тамоксифен при неперервному прийомі знижує ризик раку молочної залози [72].

Крім того, КЦ in vitro викликає апоптоз в лініях клітин раку молочної залози [73]. Проте, дія цього агента в лабораторних умовах не вирішує клінічні проблеми застосування повторних циклів КЦ для індукції овуляції. Механізм гіпотетичного підвищення або зниження ризику раку молочної залози при застосуванні гонадотропінів невідомий, крім очевидного збільшення рівнів естрадіолу і прогестерону в циклах їх призначення.

У багатьох дослідженнях оцінювали взаємозв'язок між прийомом препаратів для лікування неплідності і розвитком раку молочної залози [22–24, 27, 29, 30, 32, 35, 37, 39, 41, 44, 45, 47, 58, 60, 74–91], також було виконано сім систематичних оглядів або мета-аналізів [48, 51, 87, 88, 92–94].

Більшість досліджень і всі систематичні огляди/мета-аналізи не засвідчили жодного значущого підвищення або зниження ризику раку молочної залози у жінок після лікування неплідності, коли їх порівнювали з неплідними жінками, які не отримували лікування, або із загальною популяцією (22–24, 27, 29, 30, 32, 35, 37, 41, 44, 45, 47, 48, 51, 58, 60, 74–84, 86–89, 91–94).

У великому когортному дослідженні оцінювали захворюваність на рак молочної залози в інфертильній популяції і виявили, що її рівень був незначним у жінок після застосування ДРТ в порівнянні з тими, кому ДРТ не застосовували (ВР 1,10, 95% ДІ 0,88–1,36) [89].

Результати ще одного великого когортного дослідження з 30-річним подальшим спостереження показали, що застосування КЦ або гонадотропінів будь-коли не було пов'язане з підвищеним ризиком раку молочної залози в порівнянні з відсутністю застосування (ВР 1,05, 95% ДІ 0,90-1,22 і ВР 1,14, 95% ДІ 0,89–1,44, відповідно) [76]. Результати ще одного когортного дослідження з тривалістю подальшого спостереження >30 років показали, що індукція овуляції із застосуванням КЦ (СШ 1,21, 95% ДІ 0,91–1,58), гонадотропінів (СШ 0,4, 95% ДІ 0,11–1,6), або КЦ і гонадотропінів (СШ 0,93, 95% ДІ 0,48–1,63) не була пов'язана з підвищеним ризиком раку молочної залози в порівнянні з очікуваними показниками в загальній популяції [29].

У той час, як більшість досліджень не засвідчили названої асоціації, аналіз окремих груп в деяких дослідженнях подає суперечливі дані щодо ризику раку молочної залози в зв'язку з низькою або високою кумулятивною дозою КЦ [29, 60, 91, 95], гормональними причинами неплідності [29, 91) і віком першої спроби лікування неплідності [83, 89, 96]. Одна з проблем полягає в тому, що тривалість спостереження в більшості досліджень є відносно короткою, і в деяких дослідженнях підвищений ризик розвитку раку молочної залози спостерігається при термінах подальшого спостереження >10 років [75, 85, 92], проте у двох дослідженнях з >30 років спостереження не було відзначено жодного такого зв'язку [29, 76].

Висновки

• Існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку молочної залози. (Клас B)

Рак ендометрію

Тип 1 раку ендометрію є найбільш поширеною формою раку тіла матки і асоціюється з монотерапією естрогенами. Прогестерон має щодо ендометрію протекторний ефект. Тому можливо припустити, що препарати для лікування неплдності можуть або збільшувати частоту виникнення раку ендометрію внаслідок підвищення рівня естрогенів, або ж знижувати цю частоту внаслідок протекторної дії прогестерону, яка спостерігається після овуляції. Як і з дослідженнями з метою визначення впливу препаратів для лікування неплідності на ризик інших видів раку, дослідження, що стосуються ризику раку ендометрію, також обмежені методологічними труднощами. У більшість когортних досліджень входить невелике число випадків, застосовується короткотривале або неповне подальше спостереження і неадекватні методів контролю потенційних спотворюючих факторів, таких як ановуляція, гормональна терапія, ожиріння і пов'язана з ним гіперінсулінемія, а також наявність гістеректомії у анамнезі. Крім того, багато досліджень не відображають існуючі практичні моделі з оцінки показника неплідності у популяціях, які отримували лікування задовго до того, як ДРТ стали поширеним методом лікування неплідності.

Кілька досліджень засвідчили зростання частоти раку ендометрію у жінок з неплідністю, особливо у пацієнтів з овуляторною дисфункцією, дефіцитом прогестерону і/або ожирінням [29, 32, 37, 97, 98]. При оцінці взаємозв'язку між призначенням препаратів для лікування неплідності та наступим розвитком раку ендометрію, до цього керівництва були включені дев'ять досліджень і три систематичні огляди [22, 24, 29, 32, 37, 48, 55, 97–101]. Результати більшості досліджень показали, що широке застосування препаратів для лікування неплідності, зокрема, КЦ і гонадотропінів, а також застосування ДРТ не були пов'язані зі значущим підвищенням ризику раку ендометрію [22, 24, 29, 32, 37, 97, 99, 100].

У великому ретроспективному дослідженні 12 193 жінок досліджували на наявність неплідності, далі за ними спостерігали в середньому 26 років та не виявили значущого підвищення ризику розвитку раку ендометрію при застосуванні КЦ (ВР 1,39, 95% ДІ 0,96–2,01), гонадотропінів (ВР 1,34, 95% ДІ 0,76–2,37), або КЦ і гонадотропінів разом (ВР 1,77, 95% ДІ 0,98–3,19) у порівнянні з жінками без такого лікування [100].

У іншому дослідженні брали участь 2 431 жінки з діагнозом неплідності, і результати спостереження, яке проводилось протягом більше 20 років, показали, що захворюваність на рак ендометрію після лікування із застосуванням КЦ (СШ 1,07, 95% ДІ 0,39–2,33) або людського менопаузального гонадотропіну (лМГ) (СШ 2,16, 95 % ДІ 0,43–6,32) не збільшилась у порівнянні з популяцією в цілому, тоді як застосування комбінації КЦ і лМГ асоціювалось з підвищенням ризику (СШ 5,0, 95% ДІ 2,15–9,85) [29].

Однак, у подальшому багатофакторному аналізі не було відзначено значного збільшення ризику в будь-якому з цих порівнянь. Результати одного дослідження випадок-контроль показали підвищений ризик розвитку раку ендометрію після застосування препаратів для лікування неплідності, коли загальна жіноча популяція, підібрана за віком, порівнювалась з популяцією центру проведення дослідження, хоча при цьому була відсутня інформація щодо типу застосованих препаратів (ВР 3,26, 95% ДІ 1,07–9,95) [101]. У цьому дослідженні ризик розвитку раку ендометрію був вищим під час останнього застосування лікарських препаратів менш, ніж за 25 років до проведення опитування, і вік першого їх використання становив <30 років.

Результати одного систематичного огляду засвідчують про підвищений ризик раку ендометрію з використанням препаратів для лікування неплідності тільки тоді, коли проводилось порівняння із загальною популяцією (ВР 2,04, 95% ДІ 1,22–3,43), але не у випадку, коли досліджувану групу порівнювали з когортою неплідних жінок, які не отримували лікування (ВР 0,45, 95% ДІ 0,18–1,14) [55].

Висновки

• Існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику раку ендометрію. (Клас B)

Інші злоякісні новотвори

Рак щитоподібної залози

Рак щитоподібної залози частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків, особливо впродовж репродуктивного періоду. Інші фактори, пов'язані зі збільшенням ризику розвитку раку щитоподібної залози, включають велику кількість пологів і використання екзогенних гормонів, таких як оральні контрацептиви і препарати замісної гормональної терапії [102]. До аналізу були включені шість досліджень [37, 102–106].

Більшість досліджень, які оцінювали зв'язок між застосування препаратів для лікування неплідності і раком щитоподібної залози, не засвідчили про такий зв’язок. Три найбільші дослідження мали суперечливі результати. Результати двох досліджень показали несуттєве зростання захворюваності на рак щитоподібної залози після використання КЦ коли-небудь: ВР одного дослідження становив 1,42 (95% ДІ 0,5 3,7), дози і тривалість терапії не змінювались, а на результати дальшого спостереження використання гонадотропінів не мали впливу [ВР 1,1, 95% ДІ 0,2–4,9] [103]; ВР іншого дослідження на основі спостереженням за 55 пацієнтами становило 1,57 (95% ДІ 0,89–2,75) [104]. Результати іншого дослідження засвідчили значуще збільшення захворюваності на рак щитоподібної залози з використанням коли-небудь КЦ (2,29 ВР, 95% ДІ 1,08–4,82), ризик зростав після 1–5 циклів КЦ і терміні використання >5 років, відсутність підвищеного ризику при циклах з гонадотропінами і підвищений ризик при циклах з прогестероном, проте ці результати були засновані на дослідженні лише трьох пацієнтів [102].

Злоякісна меланома

Захворюваність на меланому зросла протягом останніх 50 років, особливо у жінок, і асоціюється з малою кількістю пологів, пізнім віком перших пологів і використанням оральних контрацептивів [107]. У кількох дослідженнях і систематичних оглядах оцінювали ризику розвитку злоякісної меланоми після застосування препаратів для лікування неплідності [30, 37, 103, 104, 107–112]. Всі вони, крім одного, не показали значного загального збільшення ризик розвитку меланоми. Примітно, що в субаналізі результати одного дослідження показали, що жінки, які перенесли ДРТ і народили, мали вищий ризик інвазивної меланоми, ніж жінки, які після ДРТ залишились бездітними (ВР 3,61, 95% ДІ 1,79–7,26), хоча загалом асоціації з застосуванням ДРТ не було [113]. В іншому дослідженні хоча й не було встановлено загальних асоціацій, використання гонадотропінів і ГнРГ серед жінок, які народили, значною мірою було пов'язане із захворюванням на інвазивну меланому [107]. Застосування КЦ було пов'язане з підвищеним ризиком розвитку меланоми в двох дослідженнях [23, 104], однак, не було зафіксовано значущого зв'язку, відзначеного в інших дослідженнях [103, 107, 109, 111, 112].

Рак товстої кишки

До цього керівництва включені результати трьох досліджень, у яких вивчали застосування препаратів для лікування неплідності і захворюваність на рак товстої кишки [103, 104, 114]. В одному дослідженні оцінювали ризик розвитку раку товстої кишки у 8 422 жінок після застосування препаратів для лікування неплідності, і не виявили жодного зв'язку захворюваності на рак і КЦ (0,83 ВР, 95% ДІ 0,4–1,9) [103].

У другому дослідженні з медіаною спостереження 21 рік оцінювали частоту розвитку колоректального раку у 19 158 жінок, які отримали стимуляцію яєчників в програмах ДРТ у порівнянні з 5 950 жінками, які перенесли втручання з приводу лікування зниженої плідності, відмінні від ДРТ (операції на фалопієвих трубах [зі стимуляцією або без неї], внутрішньоматкові інсемінації, застосування КЦ, або які вийшли з черги на застосування ДРТ) і загальною популяцією, ідентифікованою в національному канцер-реєстрі [114].

Не було відмічено жодного збільшення захворюваності на колоректальний рак у групі ДРТ у порівнянні з контрольною групою (СШ 1,00, 95% ДІ 0,80–1,23); однак, захворюваність на колоректальний рак в групі без ДРТ була нижчою [СШ 0,58, 95% ДІ 0,36–0,88].

Неходжкінська лімфома

В одному дослідженні оцінювали ризик розвитку неходжкінської лімфоми після застосування препаратів для лікування неплідності. Результати засвідчили підвищений ризик при застосуванні індукції овуляції (ВР 2,86, 95% ДІ 1,14–7,20), але не з використанням КЦ поодинці [23].

Рак шийки матки

У кількох дослідженнях оцінювали ризик розвитку раку шийки матки після застосування препаратів для лікування неплідності і не виявили підвищеного ризику в порівнянні із загальною популяцією, а також пацієнтами з неплідністю [24, 27, 35–37, 47, 51, 55, 59, 81, 103, 115].

У двох дослідженнях відзначали значне зниження захворюваності на рак шийки матки після ДРТ [47, 81]. В одному дослідженні було відзначене значне зниження захворюваності на рак шийки матки після застосування КЦ (ВР 0,4, 95% ДІ 0,2–0,8) [115].

Загальні висновки

• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку щитоподібної залози. (Клас B)
• Загалом, немає достатніх доказів того, що застосування препаратів для лікування неплідності асоціюється з підвищеним ризиком меланоми. (Клас C)
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку товстої кишки. (Клас B)
• На підставі одного лише дослідження, немає достатніх підстав стверджувати, що застосування препаратів для лікування неплідності асоціюється з підвищеним ризиком розвитку лімфоми. (Клас C)
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку шийки матки. (Клас B)

Резюме

• Дані, що оцінюють асоціацію між застосуванням препаратів для лікування неплідності і розвитком раку є обмеженими і беруться головним чином з обсерваційних досліджень (Рівня 2-2 або нижче).
• Методологічні аспекти включають в себе невеликі розміри вибірки, гетерогенні схеми лікування, недостовірну інформацію про тривалість та лікувальні дози, ретроспективний аналіз і короткі терміни спостереження після лікування.
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що жінки з неплідністю мають підвищений ризик розвитку раку молочної залози, яєчників і ендометрію. (Клас B)
• На підставі вивчення наявних даних ми можемо досить впевнено заявити, що немає жодного підвищеного ризику розвитку інвазивного раку яєчників після застосування препаратів для лікування неплідності у субфертильних жінок. (Клас B)
• На підставі вивчення наявних даних існують досить переконливі докази того, що ризик інвазивного раку яєчників не відрізняється при застосуванні одних препаратів для лікування неплідності порівняно з іншими. (Клас B)
• У той час коли деякі дослідження показали невелике збільшення абсолютного ризику розвитку пограничних пухлин яєчників після лікування неплідності, існують недостатньо узгоджені докази, що застосування деяких таких препаратів підвищує ризик пограничних пухлин яєчників. (Клас C)
• Важливо відзначити, що будь-яке абсолютне збільшення ризику є незначним, пограничні пухлини відзначаються повільним ростом і зазвичай мають сприятливий прогноз. (Клас B)
• Існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику захворювання на рак молочної залози. (Клас B)
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику раку ендометрію. (Клас B)
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику раку щитоподібної залози. (Клас B)
• Загалом, немає достатніх доказів того, що застосування препаратів для лікування неплідності асоціюється з підвищеним ризиком меланоми. (Клас C)
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку товстої кишки. (Клас B)
• На підставі одного дослідження немає достатніх доказів того, що застосування препаратів для лікування неплідності асоціюється з підвищеним ризиком розвитку лімфоми. (Клас C)
• Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику раку шийки матки. (Клас B)

Рекомендації

• З огляду на наявні літературні дані пацієнтки повинні бути поінформовані, що неплідні жінки мають підвищений ризик інвазивного раку яєчників, ендометрію і раку молочної залози; однак, використання препаратів для лікування неплідності, схоже, не підвищує цей ризик.
• Деякі дослідження засвідчили невелике підвищення ризику пограничних пухлин яєчників після лікування неплідності. Також є недостатньо узгоджені докази того, що застосування деяких препаратів для лікування неплідності підвищує ризик пограничних пухлин яєчників.
• Важливо зауважити, що пограничні пухлини яєчників відзначаються повільним ростом і загалом мають сприятливий прогноз, а будь-яке підвищення абсолютного ризику, пов'язане із застосуванням препаратів для лікування неплідності, є малим. Таким чином, існує недостатньо доказів, щоб не рекомендувати використання препаратів для лікування неплідності для уникнення пограничних пухлин яєчників.

* Fertility drugs and cancer: a guideline. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address: ASRM@asrm.org1; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2016 Aug 26. pii: S0015-0282(16)62743-7. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.08.035.

Перелік літератури знаходиться у редакції.