Прогестеронові рецептори та їх модулятори

або сучасна практика лікування фіброміоми матки у Європі

Фіброміома матки є найчастішим доброякісним новотвором репродуктивної системи, який трапляється у 7–22% жінок. Хоча поширеність її збільшується з віком, фіброміому матки досить часто знаходять і у зовсім молодих пацієнток. Найрідше цей новотвір трапляється в європейок, найчастіше у чорношкірих жінок. Типово це захворювання ускладнюється метрорагіями та асоціюється зі зниженою плідністю 

За матеріалами Х ювілейної конференції «Акушерство та гінекологія–2013»,
22–23.11.2013 р., Kраків, Польща).

Сучасний розвиток фармакології відкриває щоразу нові можливості у лікуванні фіброміоми матки, і подібно як при багатьох інших захворюваннях, дає можливість перевести лікування з хірургічного у терапевтичне русло. Першими у переліку препаратів, які найефективніші у фармакологічному лікуванні фіброміоми, стоять агоністи ГнРГ, однак схоже, що їх епоха вже завершується, натомість на перший план виступають селективні модулятори прогестеронових рецепторів.

Прогестеронові рецептори

Прогестеронові рецептори (ПР) – це внутрішньоклітинні білки, які активуються стероїдним гормоном прогестероном. У людини ПР закодовані на гені PGR, який знаходиться на хромосомі 11q22 у двох основних формах – А і В, які відрізняються за своєю молекулярною вагою, активністю та локалізацією. Зокрема, ПР-А контролюють індуковану естрогенами проліферацію ендометрію; натомість ПР-В, які є суттєво сильнішими активаторами транскрипції, беруть участь у регулюванні росту і диференціації епітелію молочної залози та водночас є головними інгібіторами ПР-А.

Прогестеронові рецептори активуються під впливом прогестерону. За відсутності цього гормону транскрипції ПР не відбувається. Зв’язування ПР з прогестероном усуває інгібіторний ефект, відбувається реструктуризація цього білка, проникнення його у ядро клітини, а далі транскрипція, утворення мРНК, специфічних білків та відповідь тканини на гормон. Антагоністи прогестерону зумовлюють неможливість структурної реконфігурації рецепторів з відсутністю усіх дальших послідовних моментів синтезу білків та тканинної відповіді на прогестерон (рисунок 1).

Вплив прогестерону на фіброміому матки різноспрямований. З одного боку, прогестерон стимулює ріст цього новотвору шляхом підвищення експресії епітеліального фактору росту (EGF) і BcL-2 та зниження експресії туморонекротичного фактору альфа (TNF-a), а з іншого боку, пригнічує цей ріст шляхом зниження експресії інсуліноподібного фактору росту IGF-1. Добре відомо, що естрогени стимулюють ріст фіброміоми, однак недавні дослідження засвідчили, що прогестерон і ПР також можуть посилювати проліферативну активність цього новотвору. Це дало можливість припустити, що антипрогестеронові засоби та речовини, які модулюють активність ПР, можуть бути використані у лікуванні фіброміоми. 

Селективні модулятори прогестеронових рецепторів

Селективні модулятори прогестеронових рецепторів (СМПР, selective progesterone receptor modulators, SPRM) — це речовини, які зв’язуються з ПР та проявляють різноспрямовану дію. Від абсолютних агоністів (прогестерону) і абсолютних антагоністів (наприклад, аглепрістону) вони відрізняються різним напрямком дії на рецептори у різних тканинах. Такий змішаний профіль дії зумовлює різний вплив цих препаратів на різні тканини та створює можливість дисоційованого терапевтичного ефекту, при цьому вдається уникнути побічної дії, притаманної синтетичним прогестинам.

На ріст фіброміоми матки СМПР можуть впливати за такими механізмами:

• пригнічення експресії факторів росту та їх рецепторів у клітинах;
• пригнічення ангіогенезу, зокрема, експресії судинного ендотеліального фактору росту (VEGF), що призводить до пригнічення неоваскуляризації, проліферації і виживання клітин;
• зменшення артеріального кровоплину в новотворі;
• пригнічення проліферації клітин пухлини та індукція апоптозу шляхом посилення зв’язування каспази-3 та пригнічення експресії групи білків Bcl-2;
• пригнічення синтезу і депонування колагену в новотворі шляхом посилення активності металопротеїназ;
• зміна співвідношення ізоформ прогестеронових рецепторів ПР-А та ПР-В.

Відомі кілька модуляторів ПР, із яких лише один має значення для практичного лікування фіброміоми матки¹.

Міфепрістон відомий вже понад 20 років. Перші публікації про можливість його застосування з метою лікування фіброміоми матки припадають на початок 2000-х років. Міфепрістон характеризується високою спорідненістю до прогестеронових рецепторів. У кількох невеликих дослідженнях засвідчено ефективність цього препарату щодо зменшення об’єму фіброміоми матки, однак наявність побічних ефектів (гіперплазії ендометрію, вазомоторної симптоматики («гарячих приливів») та можливість антиглюкокортикоїдного ефекту при тривалішому курсі лікування обмежують можливості практичного застосування цього препарату. У Європі та США міфепрістон для лікування фіброміоми матки не ліцензований.

Телапрістон також проявив високу ефективність у зменшенні розміру фіброміом. Має також певну антиглюкокортикоїдну активність. Тепер у США тривають клінічні дослідження ІІ фази цього препарату.

Азопрісніл – експериментальний препарат, ефективність якого вивчали у лікуванні чутливих до прогестерону фіброміом матки, а також ендометріозу, однак клінічні дослідження припинили на етапі ІІІ фази через виражені проліферативні зміни ендометрію.

CP 8947 — новий експериментальний препарат, який пригнічує проліферацію клітин міоми без негативного впливу на біометрій та ендометрій. Дослідження його поки що тривають.

Уліпрістал (уліпрісталу ацетат) – єдиний препарат із групи селективних модуляторів прогестеронових рецепторів, який пройшов процедуру реєстрації для лікування фіброміоми матки. У лютому 2012 року уліпрістал під назвою Есмія був ліцензований у країнах Євросоюзу, а у квітні 2012 року – у Великій Британії. З травня 2012 року уліпрістал доступний у Польщі.

У 2012 році Jacques Donnez, професор Лувенського Католицького Університету в Бельгії, опублікував результати клінічних досліджень уліпрісталу. Це було багатоцентрове рандомізоване дослідження з подвійним сліпим контролем, яке cкладалося з двох частин: PEARL I (дослідження ефективності уліпрісталу в припиненні кровотечі) і PEARL II (порівняння ефективності уліпрісталу і ГнРГ агоніста левпроліду). Учасницями дослідження були пацієнтки з тяжкими менорагіями, спричиненими фіброміомою матки. Вимогою для участі у дослідженні PEARL I була також анемія нижче 102 г/л.

У дослідженні PEARL I було три групи пацієнток: одна з них отримувала уліпрістал у дозі 5 мг, друга — 10 мг, а третя — плацебо. У цьому дослідженні усі пацієнтки отримували також залізо у дозі 80 мг на добу. У дослідженні PEARL II перші дві групи були такі ж, як в PEARL I, натомість третя група пацієнток отримувала агоніст ГнРГ левпролід у дозі 3,75 мг/місяць. В обох дослідженнях тривалість лікування становила 13 тижнів. У дослідженні PEARL II загальна тривалість спостереження була 38 тижнів.

Дослідження PEARL I засвідчило, що ефективність уліпрісталу в зупинці кровотечі була значуще вища, ніж плацебо. Водночас при застосуванні уліпрісталу спостерігали суттєве зменшення об’єму фіброматозних вузлів (на -21 і -12% порівняно з +3% у групі плацебо).

У дослідженні PEARL II припинення кровотечі у групі уліпрісталу було порівняльним з результатами лікування агоністом ГнРГ. У переважної більшості пацієнток, які отримували уліпрістал, кровотеча припинилася протягом перших 7 днів лікування, натомість у групі агоніста ГнРГ тривалість кровотечі досягала 21 дня. Водночас зменшувалися відчуття дискомфорту в животі та інші суб’єктивні прояви міоми. Зменшення об’єму фіброматозних вузлів протягом 13 тижнів лікування було в групі уліпрісталу співставним з групою левпроліду (-36% та -42% порівняно з -53% відповідно), однак відмова приблизно половини пацієнток після закінчення лікування від запланованої раніше операції (таке рішення було зумовлене цілком добрим самопочуттям) дала можливість поспостерігати за динамікою об’єму вузлів пізніше. Таке спостереження тривало 6 місяців і засвідчило, що у жінок, які отримували уліпрістал, об’єм вузлів залишався стабільно меншим упродовж усієї тривалості спостереження, натомість у групі агоніста ГнРГ протягом цього часу вузли збільшувалися до початкових розмірів. Крім того, у частини пацієнток групи уліпрісталу вузли продовжували зменшуватися також після завершення лікування, що пояснюється утримуванням процесів апоптозу та гальмування проліферації, індукованих препаратом (рисунок 2).

Побічні ефекти

Той факт, що під час лікування СМПР рівень естрадіолу утримується на типовому для середини фолікулярної фази рівні (близько 60 пг/мл), зумовлює відсутність чи набагато слабшу вираженість тих побічних ефектів, які зумовлені гіпоестрогенією. На відміну від агоністів ГнРГ, при застосуванні уліпрісталу практично не буває тяжкої вазомоторної симптоматики («гарячих приливів») і не трапляється остеопорозу, навіть при тривалішому застосуванні.

Оскільки уліпрістал гальмує овуляцію, протягом усього курсу лікування типово спостерігається аменорея, а менструація настає звичайно через місяць після приймання останньої таблетки препарату. Для жінок, які зацікавлені у реалізації репродуктивної функції, спроби завагітніти рекомендуються через 2 місяці після закінчення лікування, тобто після другої спонтанної менструації.

У 10–15% пацієнток спостерігається збільшення товщини ендометрію (М-ехо при ультрасонографічному дослідженні 16 мм під кінець курсу лікування). При гістологічному дослідженні ендометрію у цей час виявляють кістозні зміни. Ці прояви доброякісні і повністю усуваються після першої менструації, тому якщо у пацієнтки, яка отримує уліпрістал, виникає необхідність біопсії ендометрію, треба обов’язково поінформувати гістолога про факт приймання цього препарату.

Чому фармакологічне лікування

таке важливе?

Звичайно, можна поставити питання: навіщо застосовувати таке тривале і коштовне лікування, якщо можна зразу виконати операцію і одномоментно позбутися проблеми фіброматозного вузла?

Однак тут слід врахувати два моменти. Перше, це бажання пацієнтки зберегти плідність. Звичайно у таких випадках виконують консервативну міомектомію², однак на складність і спосіб виконання цієї операції суттєво впливають розміри фіброматозних вузлів. Все частіше міомектомію виконують лапароскопічним або гістероскопічним шляхом, однак для цього вузли не повинні перевищувати певних розмірів. Фармакологічне лікування дає змогу зменшити розміри міоматозних вузлів і виконати операцію, наприклад, лапароскопічним способом, а не при лапаротомії. Друге – зменшення розмірів субмукозних вузлів, навіть невелике, дає можливість їх вилущення гістероскопічним шляхом навіть у тих випадках, коли попередні кількаразові способи такої операції були неефективними. Хірурги відмічають, що після лікування уліпрісталом видалити фіброматозний вузол суттєво легше, ніж після застосування агоністів ГнРГ, що зумовлено певним відмежуванням вузла від здорових тканин з можливістю його вилущення «одним рухом пальця».

Друге, це бажання пацієнтки зберегти матку. Звичайно, у жінки, яка вже завершила дітородну функцію, рішення про гістеректомію здається на перший погляд цілком логічним, однак насправді воно не враховує важливі фізіологічні та психологічні моменти. Донедавна при симптомній фіброміомі матки у таких пацієнток надавали перевагу гістеректомії з двобічною оофоректомією (для запобігання раку яєчників), однак публікація Parker et al. (2009) повідомляє про некорисний клінічний ефект такої операції з додатковими випадками смертей жінок (271/100 тис.), яким профілактично видалено яєчники. Через це у «неонкологічних» випадках надають перевагу гістеректомії без додатків, що дає змогу уникнути тяжкої гіпоестрогенії відразу ж після операції. Однак слід врахувати, що функція яєчників у жінок, яким видалено матку, суттєво погіршується у перші кілька років після операції, що призводить до прискорення ефектів менопаузи, зокрема, серцево-судинних та метаболічних, а також остеопорозу. Через це збереження матки у жінок, які досягли верхньої межі репродуктивного віку, з міркувань загального здоров’я цілком доцільне.

Крім того, тут є важливий психологічний момент: для багатьох жінок гістеректомія означає каліцтво і вкрай негативно позначається на сприйнятті своєї жіночості, тому пацієнтки все рідше погоджуються на таке лікування. Застосування уліпрісталу дає можливість зменшити вузол і виконати міомектомію замість гістеректомії, або ж взагалі відмовитися від операції, якщо міома стає безсимптомною, що цілком можливо. На згаданій конференції професор Tomasz Paszkowski з Люблінського університету представив дуже цікавий випадок зі своєї практики: 44-річна пацієнтка з тяжкими метрорагіями і фіброматозним вузлом діаметром близько 10 см отримала тримісячний курс уліпрісталу, після чого відмовилася від раніше запланованої операції через суттєве поліпшення самопочуття. Протягом наступних 6 місяців за відсутності будь-якого лікування міоматозний вузол зменшився до менш ніж 2 см.

Перспективи

Поки що уліпрістал має затверджене показання як засіб для передопераційного лікування симптомної фіброміоми матки тривалістю 12 тижнів. Чи можливі інші схеми призначення препаратів цієї групи?

Уявімо собі ситуацію, коли в пацієнтки фіброматозний вузол дуже великий, а його зменшення на третину об’єму практично нічого не змінює у можливості консервативного видалення. Або ж молоду 22-річну дівчину з множинними міоматозними вузлами, які повільно, але стабільно ростуть, однак дівчина у найближчі роки не має планів щодо створення сім’ї та народження дитини: видалення одного або кількох найбільших вузлів у цій ситуації нічого не вирішує, оскільки через кілька років, коли пацієнтка схоче народити, міомектомію доведеться виконувати знову. Професор Jacques Donnez припускає, що у таких випадках можна застосовувати тривале лікування уліпрісталом за схемою: 3 місяці терапії – 2 місяці перерви – 3 місяці терапії – 2 місяці перерви і т. д., що дасть можливість досягнути поступового тривалого зменшення міоми. Однак для офіційного схвалення такого лікування потрібні дані досліджень щодо його безпечності, які тепер тривають.

Література

1. DonnezJetal. Ulipristal Acetate versus Placebo for Fibroid Treatment before Surgery. N Engl J Med 2012; 366: 409-420;
2. Donnez J et al. Ulipristal Acetate versus Leuprolide Acetate for Uterine Fibroids. N Engl J Med 2012; 366: 421-432;
3. Talaulikar VS, Manyonda I. Progesterone and progesterone receptor modulators in the management of symptomatic uterine fibroids. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 165 (2012) 135-140;
4. Woźniak S, Paszkowski T. Skuteczność leczenia mięśniaków macicy octanem ulipristalu w obserwacji dłużczej niż 3 miesiące. Analiza przypadków w ginekologii i położnictwie. Nr 1/2013;
5. Jakiel G, Słabuszewska-Jóźwiak A et al. Czy będziemy rzadziej operować mięśniaki macicy? Przegląd menopauzalny 4 (68), wrzesień 2013.

1. У деяких країнах препарати цієї групи мають затверджені показання як контрацептиви або абортивні засоби, однак це питання виходить за рамки цієї статті.
2. Емболізацію маткових судин у жінок, які бажають зберегти плідність, звичайно не виконують через те, що вагітність після такого втручання асоціюється з тяжкою плацентарною недостатністю і затримкою внутрішньоутробного розвитку дитини.