ДОВЕДЕННЯ НЕДОВЕДЕНОГО. Стисле викладення та тлумачення настанови ESHRE «Звичні втрати вагітності» (частина 1)

Як театр розпочинається з афіші з назвою спектаклю (до вішака можна і не потрапити, якщо вона невдала), так і настанова стартує з визначення. Особливо, коли це визначення змінює світовий підхід до діагностики та лікування предмету дискусії.

Отже, робоча група ESHRE, здається, витратила години суперечок з цього важливого питання та дійшла згоди лише частково, зробивши під запропонованим визначенням примітку «не всі погодилися. Деякі наполягали на…». Історія замовчує імена «деяких», проте більшості вдалося встановити кворум щодо принципових позицій: щоб бути звичними, відтепер достатньо двох втрат. Аргументи «деяких» щодо трьох потонули в бурхливому океані заперечень про значний психоемоційний вплив повторних втрат на пари, а також відсутності в літературі принципових відмінностей у менеджменті та прогнозі між двома та трьома втратами.

Важливо, що тепер для встановлення вагітності достатньо принаймні одноразового визначення b-ХГЛ в крові або сечі, а термін «втрата» включає так звані «невізуалізовані вагітності», себто такі, що закінчилися кровотечею з експульсією плодового яйця без попередньо проведеного УЗД. Таким чином вагітності, які раніше визначалися як «біохімічні», також враховуються для встановлення діагнозу, проте робоча група рекомендує не використовувати цей термін, так само як «спонтанний аборт» та «анембріонія» як такі, що можуть мати подвійний сенс. До визначення не входять ектопічна вагітність, міхурцевий занесок, а також невдала імплантація.

Для старту обстеження та прогнозу неважливо, є втрати послідовними чи ні, адже дві та більше непослідовні втрати трапляються надто рідко. Проте план і резюме обстеження, а також прогноз можуть відрізнятися при первинній та вторинній ЗВВ.

Діагноз «Звична втрата вагітності» може бути встановлений після втрати двох або більше вагітностей.

У настанові в подробицях розглянуті фактори ризику повторних втрат: вік, стрес та спосіб життя, включно із вживанням алкоголю, кофеїну, тютюну та легких наркотиків. Незалежно від причин, прогноз при ЗВВ визначається насамперед кількістю попередніх втрат та віком жінки, адже ризик втрат менший у віці від 20 до 35 років, але починає стрімко зростати після 40 років. Вплив ожиріння визнаний безумовним, тоді як не доведено зв’язку надмірної ваги з втратами вагітності. Отже, оптимальний ІМТ для європейців 20–25, припустимий до 30, тоді як для азіатів максимальна межа складає 27. Асоціація втрат з недостатньою вагою (ІМТ до 18,5) суперечлива.

Діагностичний план, згідно з настановою, має розпочинатися з ретельного аналізу медичної історії, і тут тлумачення автора перекладу співпадає з особистим поглядом: майстерність обстеження при ЗВВ полягає не у виявленні вкрай рідкісних станів, а у виключенні чи підтвердженні насамперед найбільш розповсюджених причин втрат вагітності. Баланс здорового глузду тут у тому, щоб вчасно зупинитися замість занурюватися у невідомі та недоведені глибини безкінечного пошуку за гроші пацієнта.

Скринінг генетичного походження звичних втрат вагітності включає тестування батьків і продуктів запліднення, та, попри доведену природу генетичного фактора, такі дослідження не завжди потрібні.

Використання ембріоскопії доводить, що більшість завмерлих ембріонів та ранніх плодів має структурні аномалії, а хромосомні дослідження даних вагітностей переважно підтверджують хромосомні патології (ХП).

Існуючі техніки хромосомних досліджень від рутинного каріотипування та FISH-аналізу до a-CGH мають свої переваги та недоліки, найбільшою з яких є материнська контамінація. Повнота інформації щодо ХП збільшується з появою методів секвенування, найновітніший з яких, NGS, може бути більш корисним вже у найближчому майбутньому.

Більшість авторів пропонує хромосомне тестування продуктів запліднення, починаючи від другої завмерлої вагітності. На сьогодні не існує математичної моделі оцінки ризику ХП для наступної вагітності за ії наявності у протестованій, тому мета даного дослідження, насамперед, – у поясненні пацієнтам причини втрати. Крім того, відсутність ХП заохочує до додаткових тестів (тромбофілії, тиреоїдна дисфункція, маткові аномалії), тоді як її підтвердження дозволяє уникнути непотрібних зайвих.

Генетичне дослідження матеріалу вагітності не рекомендоване рутинно, проте може бути проведене з метою пояснення. Для генетичного аналізу матеріалу вагітності рекомендованим методом є array-CGH, оскільки він зменшує похибку, пов’язану з материнською контамінацією.

З огляду на таке, здавалося, просте запитання – проводити чи ні хромосомне дослідження батьків – настанова ESHRE дає неочікувану відповідь «не рекомендується рутинно». Але неочікувану лише на перший погляд.

Імовірність знайти хромосомні патологію в пар з анамнезом звичних втрат вагітності складає, за даними різних авторів, від 1,9 (Franssen et al, 2006) до 3,5% (Flynn et al, 2014).

При безсумнівно вищій частоті наступних втрат, кумулятивна частота живонародження у них доволі висока (64%, Flynn et al, 2014), хоча вона і нижча за таку в батьків без хромосомної патології.

Носії реципрокної транслокації та інверсії мають гірший прогноз у порівнянні з носіями Робертсонівської транслокації, а імовірність продовження вагітності після 12 тижнів плодом з незбалансованим каріотипом у батьків-носіїв вкрай низька та оцінена приблизно в 1% (Barber et al, 2010). Таким чином, визначення хромосомної патології батьків може бути корисним для надто невеличкої частки усіх обстежених пацієнтів та продуктів запліднення.

З іншого боку, подібне дослідження може бути корисним для пояснення причини втрати та прогнозу. За даними Flynn et al, 2014, 17,8% пар – носіїв ХП відмовляються від подальших спроб вагітності через побоювання повторних втрат або народження дитини з патологією, тоді як серед пар без носійства така частка втричі менша.

Таким чином, було вирішено рекомендувати хромосомні дослідження батьків після оцінки індивідуального ризику (нащадки з ХП в родині, вади розвитку в дитини, визначення незбалансованого хромосомного набору в абортному матеріалі) з метою можливого впливу на подальшу тактику.

Дослідження батьківського каріотипу в пар зі ЗВВ не рекомендоване рутинно, проте може бути проведене після індивідуального оцінювання ризиків.

Для пар з ЗВВ генетичного походження існує кілька варіантів менеджменту, проте насамперед після отримання аномального результату батьківського або плодового каріотипу вони мають отримати генетичну консультацію для обговорення переваг та недоліків кожного з варіантів.

Використання передімплантаційного генетичного тестування (PGT) може мати різні результати у залежності від наявності/відсутності патології та її типу, використаного методу та часу біопсії ембріонів.

На жаль, представлені у настанові дані обмежені низкою факторів, насамперед ранньою біопсією (переважно 3 доба), та малоінформативним методом FISH. До того ж, проведення PGT при нез’ясованому невиношуванні може мати ризик трансферу еуплоїдних ембріонів після PGT у те саме, нез’ясовно-несприятливе середовище.

Подібне тестування за наявності хромосомної патології або моногенних хвороб, безумовно, спрямоване на подолання основної причини, тож, вочевидь, очікуваний результат має бути обнадійливий. Проте дані досліджень суперечливі з тих самих причин: рання травматична біопсія, уникання методів повногеномного секвенування, недооцінка інших можливих факторів втрат вагітності. До того ж, нещодавні дослідження показали, що жінки зі зниженим оваріальним резервом можуть мати збільшену частоту анеуплоїдій або взагалі не мати бластоцист для біопсії.

Генетика репродукції розвивається надто швидкими темпами, щоб потужні дослідження встигали обґрунтовувати появу нових методів діагностики та лікування. Тож наразі маємо лише невтішні дані досліджень невисокої якості, які не завжди сприяють прийняттю правільного рішення у пар з високим ризиком ембріональних анеуплоїдій. Альтернативою передімплантаційних досліджень є очікувальна тактика, вагомою перевагою якої є економічна складова та менший час досягнення вагітності у порівнянні з PGT, проте суттєвим недоліком є ризик повторних викиднів, а також питання переривання вагітності у разі виявлення патології при інвазивному пренатальному дослідженні.

Усі пари з аномальним результатом батьківського або плодового каріотипу мають пройти генетичне консультування.

Всі пари з аномальним результатом батьківського або плодового каріотипу мають отримати інформацію про наявні терапевтичні опції, включно з їхніми перевагами та недоліками.

Тромбофілія є станом вродженої або набутої схильності жінок з ЗВВ до тромбоемболічних епізодів (венозних тромбозів та легеневої емболії). Існує певна асоціація між окремими генетичними факторами тромбофілії (мутація FV Leiden, протромбіну, дефіцит протеїнів С та S та антитромбіну) та несприятливими акушерськими наслідками. Крім того, резистентність до протеїну С, так саме як дефіцит інших природних антикоагулянтів, може бути набутою, і асоціюватися із значно більшим ризиком ВТЕ, ніж мутації FV Leiden та протромбіну.

Оскільки відсутні переконливі дані щодо ефективного лікування протягом вагітності, рутинне тестування пацієнтів з звичними втратами вагітності на тромбофілії не рекомендоване, проте таке тестування може бути доцільним за наявності додаткових факторів ризику (анамнез тромбозів або наявність тромбофілії в родичів).

Дослідження мутації MTHFR, яка історично відносилася до генетичних факторів тромбофілії, наразі не рекомендується для оцінки тромботичного ризику.

Для жінок з ЗВВ робоча група рекомендує не проводити дослідження на вроджені тромбофілії поза контекстом наукових досліджень або наявності додаткового ризику тромбофілії

Попри те, що критерії антифосфоліпідного синдрому, який є набутою тромбофілією, лишаються незмінними, обстеження щодо його наявності робоча група ESHRE пропонує проводити після двох втрат. Скринінг включає визначення вовчакового антикоагулянту і антитіл до кардіоліпіну та b2-глікопротеїну-1 із підтвердженням раніше визначеної високої їх концентрації з інтервалом принаймні 12 тижнів. Останні дослідження демонструють також роль інших антифосфоліпідних антитіл у якості діагностичних критеріїв, проте потрібні подальші дослідження щодо їхнього можливого використання.

Доказово обґрунтоване використання терапії, спрямованої на профілактику тромбоемболій у деяких жінок, проводиться у відповідності до наявних настанов. У лікуванні пацієнток з тромбофіліями та ЗВВ терапія спрямована на попередження плацентарних тромбозів та/або імуносупресію. З цією метою може бути використаний аспірин, гепарин або низькомолекулярний гепарин (НМГ).

У наявних дослідженнях відсутні докази ефективності антикоагулянтної терапії при ЗВВ, асоційованих з тромбофіліями.

Тож, робоча група не рекомендує використання антитромботичної профілактики у пацієнток з тромбофіліями та історією ЗВВ поза контекстом наукових досліджень, або якщо вона не є рекомендованою для попередження ВТЕ. Для жінок з наявними лабораторними критеріями АФЛС та історією трьох або більше втрат вагітності, рекомендовано призначення низьких доз аспірину (від 75 до 100 мг), починаючи до запліднення, а також гепарину або НМГ, починаючи від позитивного тесту на вагітність до пологів.

Проте, як ми пам’ятаємо, обстеження на АФЛС рекомендоване після другої втрати, тож наявну суперечність щодо вже обстежених пацієнток, лікування яким призначати зарано, робоча група вирішила шляхом рекомендації пропонувати антикоагулянтну терапію за наявності двох втрат лише у контексті клінічних досліджень.

Звертає на себе увагу факт певної упередженої непослідовності у висвітленні теми імунологічних досліджень при звичних втратах вагітності. Баланс робочої групи ESHRE, безсумнівно, був порушений на користь прихильників різноманітних тестів цього напрямку, адже ретельний впорядкований опис низки існуючих тестів був би скоріше доречним у посібнику з їхнього використання в клінічній практиці. Проте автори настанови, здається, чи то не змогли позбутися спокуси поділитися своїми цікавинками, чи то вирішили остаточно заплутати читача, адже обґрунтування кожного з тестів закінчили рекомендацію «не робити».

Отже, робоча група ESHRE не рекомендує проводити у жінок з ЗВВ (хіба що ви не обстежуєте скандинавських пацієнток):

1. Визначення HLA-алелів*.
2. Вимірювання HY-антитіл.
3. Визначення рівня та/або поліморфізму цитокінів.
4. Тестування NK-клітин у периферійній крові та ендометрії.
5. Пошук антиспермальних антитіл.
6. Визначення анти-HLA-антитіл.

*Дослідження впливу HLA на імунні реакції може бути розподілений на три категорії: 1) Сумісність партнерів за алелями HLA; 2) Розповсюдженість алелів високого ризику; 3) HLA-C та KIR-генотип у партнерів із ЗВВ.

Єдиним рекомендованим імунним тестом в настанові є визначення антинуклеарних антитіл (ANA), оскільки асоціація їхньої наявності зі звичними втратами вагітності доведена численними дослідженнями. Та, як вже відмічалося, дослідження, проведені серед скандинавських жінок, підтвердили кореляцію ризику повторних втрат після попередніх пологів хлопчиком у жінок-носіїв одного з трьох алелів ризику ІІ класу HLA (DRB1*15:01; DQB1*0501/0502; DRB3*0301), тож даний тест рекомендований при вторинному невиношуванні з прогностичної метою, проте лише у вищезгаданій популяційній групі.

Асоціація порушення метаболізму тиреоїдних гормонів та підвищення рівню антитіл до тиреопероксидази з розладами фолікуло-, спермато- та ембріогенезу доведена у сучасних дослідженнях. Гіпотиреоз та аутоімунний тиреоїдит є незалежним фактором ризику повторних втрат вагітності, тоді як тиреотоксикоз та ізольована гіпотироксинемія асоціюються з пізніми акушерськими ускладненнями та спорадичними викиднями більше, ніж зі звичними.

Тиреоїдний скринінг (ТТГ, АТПО) рекомендований у жінок із ЗВВ. Аномальний рівень ТТГ та збільшення концентрації АТПО має бути доповнений дослідженням рівня тироксину.

Лікування клінічного гіпотиреозу, який виник до запліднення або протягом ранньої вагітності у жінок з ЗВВ, проводиться за допомогою левотироксину. Рекомендується використовувати наступні показники норми ТТГ для контролю ефективності лікування: І триместр <2.5 мО/л; ІІ триместр <3.0 мО/л; ІІІ триместр <3.5 мО/л.

Рекомендації щодо лікування субклінічного гіпотиреозу суперечливі. Лікування може зменшити потенційний ризик викидня, проте користь лікування має бути збалансована проти ризику.

Якщо жінка із субклінічним гіпотиреозом та ЗВВ завагітніла знову, рівень ТТГ має бути перевірений протягом ранньої вагітності (7–9 тижнів), при його збільшенні має бути призначений левотироксин.

Недостатньо даних рекомендувати лікування левотироксином в еутиреоїдних жінок з ЗВВ та антитіла і до ТПО. Подібне лікування можливе лише в контексті клінічних досліджень.

Вплив СПКЯ на вагітність може бути обумовлений низкою факторів, включно з ожирінням, гіперінсулінемією, гіперсекрецією ЛГ, гіперандрогенемією та тромбофілією. Попри те, що робоча група навела доволі переконливі докази більшої розповсюдженості СПКЯ загалом та інсулінорезистентності зокрема серед пацієнток з повторними втратами вагітності, вона не рекомендує оцінювання СПКЯ, інсулінорезистентності та глюкози натще з метою покращення прогнозу наступної вагітності.

Дана рекомендація грунтується насамперед на суперечливих даних низької якості щодо неефективності терапії перелічених станів для запобігання повторним втратам вагітності. З іншого боку, рекомендація щодо зменшення ваги, незалежно від СПКЯ та вживання метформіну, має високу силу у покращенні наслідків, тож ліпше зусилля лікаря та пацієнта спрямовувати саме на це. Дослідження, сфокусовані на використанні метформіну у жінок з СПКЯ та звичними втратами вагітності, мають надто малочисельні групи, тож їхні результати щодо ефективності метформіну при інсулінорезистентності та ЗВВ, хоча і оптимістичні, проте не є достовірними.

Тому робоча група дійшла висновку, що недостатньо доказів рекомендувати використання метформіну при вагітності для попередження втрат вагітності у жінок з ЗВВ та дефектами вуглеводного обміну.

Гіперпролактинемія може корелювати з дефектами лютеїнової фази, СПКЯ, ожирінням, гіпотиреозом та стресом, тож часто виявляється при ЗВВ-асоційованих станах.

Проте робоча група ESHRE не рекомендує проводити тестування рівня пролактику в жінок з ЗВВ за відсутності клінічної симптоматики (оліго/аменорея).

У жінок з гіперпролактинемією та ЗВВ бромокриптин ефективно нормалізує сироватковий рівень пролактину, тож може бути рекомендований в них для збільшення шансу живонародження.

Тести оваріального резерву (ФСГ, АМГ, естрадіол, інгібін та УЗД) так само не рекомендовані рутинно при ЗВВ, попри те що певні дослідження підтверджують більшу розповсюдженість зменшеного резерву серед нез’ясованих ЗВВ, а також при поєднанні неплідності з невиношуванням. З іншого боку, за наявності ознак передчасної недостатності яєчників, дані тести мають бути проведені для подальшої оцінки шансу живонародження у парі.

Визначення недостатності лютеїнової фази не рекомендоване даною настановою

Попри переконливо більшу розповсюдженість НЛФ серед пацієнток з втратами вагітності, її наявність не впливала на наслідки наступної вагітності. До того ж, неінвазивні тести функціональної діагностики для визначення дефекту другої фази циклу, включно з її тривалістю, рівнем прогестерону крові та базальною температурою, виявилися надто низькоспецифічними, а доведення причинно-наслідкового зв’язку між НЛФ та втратами – надто проблематичним.

Робоча крупа не рекомендує призначення прогестерону у жінок з ЗВВ нез’ясованого походження, ґрунтуючись на результатах нещодавно оприлюдненого дослідження PROMISE.

Недостатньо даних, щоб рекомендувати призначення прогестерону для покращення живонародження у жінок із ЗВВ та недостатністю лютеїнової фази.

Також недостатньо даних, щоб рекомендувати призначення ХГЛ для покращення живонародження у жінок з ЗВВ та недостатністю лютеїнової фази. РКІ з використання ХГЛ для лікування ЗВВ демонструють позитивний ефект у зменшенні частоти викиднів, проте кількість досліджень надто лімітована, щоб рекомендувати його використання.

Індукція овуляції за допомогою гонадотропінів при недостатності лютеїнової фази може мати позитивний вплив на зменшення частоти викиднів у пацієнток з ЗВВ. Проте, враховуючи обмежену кількість даних, робоча група вирішила не підтримувати рекомендацію щодо її проведення у жінок з звичними втратами вагітності без СПКЯ.

У пацієнтів з СПКЯ проведення блокади гіпофізу за допомогою агоністів ГнРГ з наступною індукцією овуляції гонадотропінами ефективно зменшує імовірність викидня у порівнянні з використанням кломіфену, тож може вважатися терапевтичною опцією у пацієнток з ЗВВ та ановуляцією через СПКЯ.

Через подібні вищезгадані причини настанова не рекомендує проводити визначення рівня андрогенів у жінок із ЗВВ, хоча докази помірної якості свідчать про зв’зок гіперандрогенемії з невиношуванням через затримку розвитку ендометрію протягом лютеїнової фази. Окремі автори вказують на більшу прогностичну значущість індексу вільного тестостерону, проте потрібні додаткові дані, щоб впевнено рекомендувати його до клінічного використання.

Дефіцит вітаміну D є доведеним численними дослідженням фактором ризику насамперед пізніх акушерських ускладнень, але не звичних викиднів. Відомі дані щодо його ролі у порушенні процесів імунорегуляції вагітності, а також щодо зміни експресії рецепторів вітаміну D у децидуальному шарі та ворсинах хоріона в пацієнток з невиношуванням. Наслідком визнання вирішальної ролі вітамін-Д дефіциту в генезі акушерських ускладнень стала рекомендація його додавання до щоденного раціону без визначення рівню в крові. Ґрунтуючись на даних досліджень, експерти дійшли висновку, що безпечною для щоденного вживання під час вагітності є доза 4000 МО. Рекомендація щоденного вживання вітаміну D має передувати заплідненню у пацієнток із ЗВВ та тривати протягом всього періоду вагітності та лактації.

Рівень гомоцистеїну плазми обумовлений низкою впливів, включно з концентрацією вітамінів В₆, В₁₂, фолатів, мутацією MTHFR, старшим репродуктивним віком та гіпотиреозом. Гіпергомоцистеїнемія (ГГ) може бути причиною венозного тромбоемболізму та судинно-обумовлених акушерських ускладнень, включно із ЗВВ. До того ж, ГГ розглядається як ланка взаємозв’язку між СПКЯ та ЗВВ, адже розповсюдженість ГГ серед пацієнток з полікістозними яєчниками та звичними втратами достовірно вища, ніж серед тих, хто має ЗВВ без СПКЯ (Chakraborty et al, 2013).

Проте існують географічні та етнічні варіації впливу на генетичний шлях метаболізму гомоцистеїну, через що індивідуальна межа його нормального рівню надто варіабельна.

Саме тому визначення ГГ недоцільне у жінок зі звичними втратами вагітності. Проте якщо жінка звернулась із раніше визначеною ГГ, лікування для зменшення рівня гомоцистеїну може бути використане. Дані досліджень щодо терапевтичних опцій різні, рекомендована дозі фолієвої кислоти варіює від 500 мкг до 5 мг. Тривале її призначення ефективно зменшує рівень гомоцистеїну протягом 2–3 місяців, особливо ефективно це відбувається у носіїв гомозиготної мутації MTHFR.

Продовження у наступному номері