У попередньому номері висвітлені ключові питання діагностики некласичної форми вродженої гіперплазії кори надниркових залоз (НВГКНЗ) унаслідок дефіциту 21-гідроксилази:

  1. Скринінгу підлягають усі пацієнти з клінічними проявами гіперандрогенії у різні вікові періоди життя.
  2. Для постановки діагнозу необхідно провести лабораторне визначення рівня 17-оксипрогестерону (17-ОПГ). Умови здачі крові: зранку, до 08:00; у жінок — у ранню фолікулярну фазу (3–5-й день менструального циклу) чи в будь-який день за її відсутності.
  3. Інтерпретація рівнів 17-ОПГ проводиться не за референтними значеннями лабораторій, а відповідно до діагностичних порогів, зазначених у настанові Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2018.
  4. Діагноз НВГКНЗ встановлюється при рівнях 17-ОПГ, базальних чи стимульованих у пробі з козинтропіном, понад 10 нг/мл (>30 нмоль/л або 1000 нг/дл).
  5. Виключити наявність НВГКНЗ у ситуаціях, коли рівні 17-ОПГ (базальні чи стимульовані) нижчі за діагностичний поріг у 10 нг/мл, неможливо у випадках прийому глюкокортикоїдів у будь-якій формі.
  6. Генетичне тестування (визначення мутацій CYP21A2) допомагає встановити діагноз у випадку сумнівних результатів дослідження 17-ОПГ, визначитися з менеджментом хворих та оцінити ризики розвитку класичної форми ВГКНЗ у майбутнього потомства.

 

Доцільність призначення глюкокортикоїдів

Для вибору тактики лікування клінічних проявів гіперандрогенії і неплідності, а саме визначення доцільності призначення глюкокортикоїдів, украй важлива своєчасна діагностика НВГКНЗ. У вищезгаданій клінічній настанові зазначено, у яких ситуаціях слід розглянути призначення цих препаратів:

  1. Дітям і підліткам із раннім і швидким прогресуючим пубархе чи прискоренням кісткового віку, підліткам із клінікою значущої вірилізації пропонується призначення глюкокортикоїдів. Але важливим моментом є обговорення з пацієнтами ризику/ користі від призначення такої терапії (2 | ⊕⊕○○).
  2. Жінкам із НВГКНЗ, які мають клінічно значущу гіперандрогенію або неплідність, пропонується лікування глюкокортикоїдами (2 | ⊕⊕○○).
  3. Більшості чоловіків із НВГКНЗ не рекомендується призначати щоденну глюкокортикоїдну терапію (2 | ⊕○○○). Виняток становлять ситуації наявності неплідності, тестикулярних або надниркових пухлин, а також фенотипу, середнього між класичним і некласичним.
  4. У пацієнтів із НВГКНЗ підтримується призначення стресорної дози гідрокортизону при великих операціях, травмах чи пологах, тільки якщо пацієнти мають субоптимальну відповідь кортизолу в пробі з козинтропіном (менше за 14–18 мг/дл або менше за 400–500 нмоль/л) або ятрогенну супресію надниркових залоз.

Отже, у пацієнтів із клінічними проявами гіперандрогенії слід розглянути терапію глюкокортикоїдами за наявності діагнозу НВГКНЗ, бо їх недостатність є патогенетичною ланкою розвитку захворювання. У першу чергу, це стосується жінок із клінікою, подібною до синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ), і неплідністю — з метою зменшення клінічних проявів значущої гіперандрогенії або досягнення вагітності.

 

Які препарати глюкокортикоїдного ряду слід призначати?

Усе залежить від віку пацієнта й того, завершився процес росту, чи ні. Для дорослих можна вибирати будь-який із такого переліку: гідрокортизон (15–25 мг/д), преднізон (5–7,5 мг/д), преднізолон (4–6 мг/д), метилпреднізолон (4–6 мг/д), дексаметазон (0,25–0,5 мг/д). Для цієї категорії хворих залишаються актуальними переваги гідрокортизону, а дітям, які ще ростуть, рекомендується призначати саме його.

 

Але які препарати вибирати при лікуванні неплідності? На етапі планування вагітності це не має вирішального значення. А під час вагітності важливо враховувати мету призначення глюкокортикоїдів:

  1. Призначення глюкокортикоїдів, що не проникають через плаценту, — це менеджмент вагітної з діагнозом НВГКНЗ, метою якого, зокрема, є запобігання наднирковим кризам.
  2. Призначення глюкокортикоїдів, що проникають через плаценту, спрямоване на лікування плода з класичною формою ВГКНЗ з метою запобігання вірилізації плода жіночої статі.

Настання вагітності у деяких ситуаціях ставить питання про подальшу тактику: продовжувати чи ні? І що саме має бути маркером ефективності цього лікування?

 

Менеджмент вагітних із НВГКНЗ: призначати чи не призначати глюкокортикоїди? Якщо призначати,
то які?

Менеджмент вагітних зі встановленим діагнозом НВГКНЗ, згідно із вищевказаною настановою, визначається такими клінічними даними.

Згідно із пунктом 6.5, у жінок із НВГКНЗ, які мають діагноз неплідності чи історію попередніх втрат вагітності, рекомендоване лікування глюкокортикоїдами, що не проникають через плаценту (1 | ⊕⊕○○).

У пункті 6.7 визначена тактика ведення жінок із ВГКНЗ, які завагітніли на тлі прийому глюкокортикоїдної терапії, там є рекомендація продовжити прийом у дозі, яку жінка приймала до настання вагітності, і змінювати її в разі появи симптомів і клініки недостатності глюкокортикоїдів, особливо у другому/третьому триместрі й під час пологів.

Це ключові рекомендації, які визначають, кому потрібно призначити глюкокортикоїди, у якій дозі, що оцінювати під час вагітності та які види глюкокортикоїдів вибирати.

 

У настанові йдеться про продовження прийому глюкокортикоїдів під час вагітності, але що робити, якщо на прегравідарному етапі був призначений дексаметазон?

Відповідь на це запитання знайдемо у настанові. У пункті 6.8 зазначено, що жінкам із ВГКНЗ, які вагітні чи намагаються завагітніти, не рекомендується приймати глюкокортикоїди, що проходять через плаценту, такі як дексаметазон (1 | ⊕⊕○○). Отже, є чітка позиція відносно доцільності призначення дексаметазону не тільки під час вагітності, але й на етапі планування.

Ця рекомендація обумовлена тим, що дексаметазон належить до категорії С для вагітних (згідно з класифікацією FDA). Наслідки прийому цього препарату під час вагітності для плода перераховані у настанові, вони різноманітні:

1) тератогенна дія: розщелини піднебіння, дизгенезія нирок, ураження бета-клітин підшлункової залози та порушення структури щитоподібної залози;

2) можливе зниження маси плода;

3)  вплив на розвиток мозку, інтелектуальний розвиток, поведінку людини, у тому числі статеву.

Вплив прийому дексаметозону на вагітну був пов’язаний зі збільшенням маси тіла, появою стрій, набряків, мінімальної гіпертензії, порушеннями із боку шлунково-кишкового тракту, іноді — перепадами настрою. Хоча ці ускладнення є характерними взагалі для всієї групи препаратів.

З іншого боку, призначення дексаметазону розглядається у межах питання пренатального лікування класичної форми ВГКНЗ у плода, бо у такому випадку потрібні глюкокортикоїди, що не інактивуються у плаценті, тобто досягають плода та блокують гіперпродукцію андрогенів у плода.

А те, що до 70% жінок із НВГКНЗ є носіями мутацій класичної форми, обумовлює вірогідність розвитку у майбутньої дитини цього тяжкого захворювання. І в першу чергу, це важливо для плода жіночої статі, оскільки надлишковий синтез андрогенів унаслідок наявності класичної форми ВГКНЗ у плода призводить до вірилізації зовнішніх статевих органів, що потребує у подальшому низки лікувальних тактик, у першу чергу хірургічних.

Унаслідок того, що вірилізація жіночих геніталій розпочинається десь із 6-го тижня після запліднення, лікування повинно стартувати на 6–7-му гестаційному тижні.

Дані багатьох досліджень прийому дексаметазону у вагітних із НВГКНЗ показали його ефективність у зменшенні вірилізації плодів жіночої статі. Неналежні результати були пов’язані з відсутністю лікування чи порушенням режиму прийому.

Але для плода чоловічої статі це лікування не підходить, бо дана форма ВГКНЗ не порушує розвиток чоловічих геніталій.

 

Але як виділити тих вагітних, для кого призначення дексаметазону є обґрунтованим?

У настанові зазначено, що пренатальне лікування підтримується у жінок, які у попередній вагітності народили дитину з класичною формою ВГКНЗ і у яких нова вагітність настала від того ж партнера. Тобто обоє батьків є носіями мутацій класичної форми. У плода в такій ситуації шанс мати ВГКНЗ становить 1:4, а шанс бути жіночої статі — 1:2, отже, сукупний шанс бути плодом жіночої статі з ВГКНЗ становить 1:8. Через те, що генетичне тестування плода для визначення наявності захворювання проводиться в терміни 10–12 тижнів, коли вже можливо провести біопсію ворсин хоріону, усі вагітні з високим ризиком для дитини повинні приймати дексаметазон до цього терміну, хоча він необхідний тільки для одного з восьми плодів.

Одним із сучасних варіантів зниження кількості необґрунтованих призначень дексаметазону стало визначення статі плода (наявності Y-хромосоми) за кров’ю вагітної на підставі тестування вільної фракції ДНК плода, що з’являється в крові вагітної з 5–6-го тижня вагітності. Виявлення плода чоловічої статі дозволяє виключити прийом дексаметазону в цих вагітних і знизити кількість призначень з 1:8 до 1:4. Результати визначення Y-хромосоми за період 2002–2011 рр. дозволили запобігти лікуванню в 68% вагітних із плодом чоловічої статі.

Тому одним з важливих компонентів формування протоколів пренатального лікування є забезпечення визначення Y-хромосом у материнській крові з метою виключення плодів чоловічої статі з групи потенційного лікування. Це є підставою для включення визначення статі плода в протокол пренатального лікування вагітних із великим ризиком наявності у плода ВГКНЗ, але тільки в країнах, де дозволено визначати стать плода.

Отже, відповідь на запитання така. Якщо дексаметазон був призначений на прегравідарному етапі, то його доцільно продовжити приймати під час вагітності тільки в ситуаціях, коли розраховано високий ризик розвитку класичної форми ВГКНЗ у плода (на підставі анамнестичних даних — народження від попередньої вагітності дитини з цим захворюванням і нинішня вагітність від того ж батька — або за даними генетичного тестування обох батьків із визначенням наявності в них мутацій, відповідальних за це захворювання). І це лікування спрямоване на лікування захворювання плода жіночої статі, тому важливо визначитися зі статтю дитини якомога швидше, щоб припинити це лікування, якщо плід чоловічої статі, чи перейти на глюкокортикоїди, що не проникають через плаценту, у випадку обґрунтованості призначення такого лікування для вагітної.

Через те, що на сьогодні можливості чіткого визначення таких вагітних обмежені, пренатальне лікування дексаметазоном ВГКНЗ залишається експериментальним, тому протоколів не затверджено, як зазначено у пункті 2.1 настанови.

 

Дозування глюкокортикоїдів під час вагітності

Як зазначено в клінічній настанові, принципи ведення вагітної з НВГКНЗ за умови встановлення доцільності призначення глюкокортикоїдів відповідають принципам ведення вагітної з класичною формою: доза з розрахунку 20 мкг/кг, максимально — 1,5 мг/д. Ця доза забезпечує досягнення ефективних рівнів кортизолу у плода, при цьому в середині вагітності перевищує фізіологічні рівні кортизолу плода в 60 разів.

З огляду на те, що зі збільшенням терміну вагітності потреба може збільшитися, відзначають клінічні переваги збільшення дози після 24-го тижня гестації і призначення стресорної дози під час пологів, але добре контрольовані дослідження відсутні.

 

Як контролювати ефективність призначення глюкокортикоїдів?

Ми вже розглянули основні принципи контролю за лікуванням глюкокортикоїдами в першій частині статті та визначилися, що нормалізація рівнів тестостерону, андростендіону є метою такого лікування, а ось нормалізація рівнів 17-ОПГ є маркером передозування глюкокортикоїдів. А як це контролювати під час вагітності?

Відомо, що упродовж вагітності збільшуються рівні глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), і глобуліну, що зв’язує кортизол, унаслідок підвищення рівнів естрогенів. Це призводить до збільшення рівнів андрогенів і кортизолу.

Прогестерон, рівні якого збільшуються під час вагітності, може конкурувати за рецептори до мінералокортикоїдів, що теоретично може обґрунтувати необхідність збільшення дози флудрокортизону, але клінічних досліджень не проводилося та рекомендацій щодо зміни дозування немає. Шлях захисту плода від впливу надлишку материнських андрогенів, у тому числі захисту плода жіночої статі від вірилізації зовнішніх статевих органів, — це ароматизація андрогенів у плаценті. При фізіологічній вагітності спостерігається збільшення рівнів цих показників, а досліджень, які б могли дати діагностичні пороги для оцінки під час вагітності, немає. Це обмежує можливість використання лабораторних показників у контролі глюкокортикоїдної терапії під час вагітності.

У настанові зазначено, що для корекції дози потрібно оцінювати появу клініки надниркової недостатності, але такі ознаки, як постуральна гіпотонія чи втомлюваність, які можуть свідчити про неї, не є специфічними, що значно ускладнює такий моніторинг.

 

Висновок: визначення рівнів 17-ОПГ, андростендіону, тестостерону для оцінки ефективності дозування не може бути використане через те, що під час фізіологічної вагітності рівні цих гормонів збільшуються в нормі й діагностичних порогів для них не визначено.

 

Які прогнози для пацієнтів із НВГКНЗ?

Прогнози залежать від ступеня дефіциту ферменту, генотипу пацієнта, рівнів кортизолу, особливо під час стресових ситуацій, і факту прийому глюкокортикоїдів.

Діагноз частіше встановлюють у жінок відповідно до особливостей клінічної маніфестації, чоловіки у більшості випадків залишаються недіагностованими.

Статистика причин летального кінця у хворих із цим діагнозом свідчить, що у 2/3 пацієнтів він пов’язаний із серцевими подіями, а в 1/3 хворих є наслідком надниркового кризу. Аналіз історій із серцевими захворюваннями показав, що пацієнти мали інфекційні патології, і опосередковано можна стверджувати, що у них спостерігалася надниркова недостатність.

Як зазначено у настанові, це може обґрунтовувати важливість призначення стресорної дози глюкокортикоїдів. Особливо це важливо для тих пацієнтів, які приймають їх щоденно. У цих ситуаціях виникає блокування гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі, що призводить до збільшення ризику надниркового кризу у хворого на НВГКНЗ на тлі стресу. І для таких хворих важливо це враховувати при розрахунку дози й виборі шляху введення.

Наявні рекомендації щодо того, щоб хворий і його сім’я були проінформовані про клініку надниркового кризу й дії, які необхідно виконувати.

Розраховано, що вагітна з НВГКНЗ у 1,4–2,5% випадків має дитину з НВГКНЗ. Цікавим фактом є те, що співвідношення дівчаток і хлопчиків становить 52 і 48%, тобто протилежне до такого в здоровій популяції, у якій хлопчики переважають, але причини цього незрозумілі.

Комбіновані оральні контрацептиви застосовують для зменшення синтезу андрогенів яєчниками на тлі збільшення ГЗСГ. Неплідність при НВГКНЗ (30%) пов’язана зі зростанням рівня андрогенів, що викликає порушення менструального циклу, ановуляцію, збільшення прогестерону з ефектом контрацепції.

 

Список літератури

  1. Speiser P.W., Arlt W., Auchus R.J., Baskin L.S., Conway G.S., Deborah P., Merke D.P. et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2018. 103(11). 4043-4088. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2018-01865.
  2. Carmina E., Dewailly D., Escobar-Morreale H.F., Kelestimur F., Moran C., Oberfield S. et al. Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency revisited: an update with a special focus on adolescent and adult women. Human Reproduction Update. 2017. 23(5). 580-599. URL: https://doi.org/10.1093/humupd/dmx014.
  3. Nordenstrom A., Falhammar H. Management of endocrine disease: Diagnosis and management of the patient with non-classic CAH due to 21-hydroxylase deficiency. Eur. J. Endocrinol. 2018. pii: EJE-18-0712.R2. doi: 10.1530/EJE-18-0712.

 

Продовження

у наступному номері