ТОКОЛІТИКИ ДЛЯ ПОПЕРЕДЖЕННЯ ПЕРЕДЧАСНИХ ПОЛОГІВ

Передчасні пологи є частиною акушерства, значення якої не має тенденції до зменшення. Навпаки, покращення діагностичних можливостей дозволяють виявити такі критичні стани плода, які раніше не були доступними до діагностики, тому все більшою стає кількість дітей, народжених недоношеними ятрогенним шляхом, переважно – шляхом кесарського розтину. У розвинених країнах до 30% всіх передчасних розроджень є ятрогенними, за показанням з боку матері або плода. Проте в цьому огляді мова піде саме про ті передчасні пологи, які розпочинаються спонтанно, на тлі цілого плодового міхура. Головною ланкою лікувальної тактики у таких випадках є блокування передчасної пологової діяльності. Метою призначення токолітичних засобів, у першу чергу, є зупинка передчасної пологової діяльності хоча б на 48 годин – час, необхідний для проведення повного курсу стероїдної профілактики. Наступним етапом є пролонгування вагітності на максимально можливий час (за умови цілого плодового міхура) для досягнення плодом зрілості, оптимально – до досягнення терміну доношеної вагітності. Таким чином, призначення токолітиків є потужним та важливим акушерським втручанням, тому його ефективність та безпека вимагають високих рівнів доказовості. Це доводить історія різних видів токолітиків в акушерстві, коли переконання лікарів в ефективності певного препарату перешкоджали призначенню іншого, нового або альтернативного, та зменшувало результативність лікування. Яскравим прикладом є доля сульфату магнію, який протягом десятиріч лишався препаратом першого вибору при лікуванні пацієнтки з передчасною пологовою діяльністю. Проте дослідженнями, що включали велику кількість пацієнток, показано, що його застосування не впливає на кількість пацієнток з пролонгованою вагітністю.

Зокрема, C. Crowher et al. (2014) в мета-аналізі, що включав 37 досліджень, які охопили 3571 вагітну, показали, що при порівнянні з плацебо застосування сульфату магнію не призвело до зменшення частоти передчасних пологів взагалі та пологів до 48 годин від початку лікування.

Тобто можна передбачити, що у вагітних, при виборі препарату для лікування яких перевагу було надано сульфату магнію, не було застосовано всіх можливих засобів пролонгування вагітності. Тривалість ефективного пролонгування 48 годин в даному випадку пов’язана саме з можливістю проведення повного курсу стероїдної профілактики.

У 2003 році Бюлетень Американського коледжу акушерства та гінекології (ACOG) навів перелік препаратів, рекомендованих до застосування у якості токолітиків [2]. До них того часу було віднесено блокатори кальцієвих каналів, вже згаданий сульфат магнію, інгібітори утворення простагландинів, блокатори кальцієвих каналів, нітрити та антагоністи рецепторів окситоцину. Кожен із токолітиків має власний механізм дії, побічні ефекти, особливості застосування та протипоказання.

Тому логічною є теза про те, що неможливо обрати ідеальний токолітичний препарат, що було доведено численними дослідженнями у рамках Кохрейнівського співтовариства. Стандартний мета-аналіз має здатність порівняти ефективність лікування лише 2 препаратів, або одного препарату та плацебо, розглянувши цю ефективність в аспекті пролонгування вагітності, можливого впливу на плід та новонародженого, побічні ефекти.

У 2012 році у Британському медичному журналі було опубліковано результати мережевого мета-аналізу з систематичним оглядом, присвячений ефективності токолітичної терапії при передчасних пологах. Пропонуємо читачеві короткий виклад цього мета-аналізу з оновленням інформації згідно останніх доказових баз.

Для проведення аналізу дослідниками було відібрано публікації з основних баз, датовані 1980–2012 роками, присвячені токолізу та передчасним пологам. Не включались до аналізу ті дослідження, де для токолізу було використано комбінацію препаратів, а також ті, що не мали адекватної рандомізації та в резюме не містили достатньої інформації. Для більш вірогідної оцінки ефективності токолітика, з мета-аналізу виключено дослідження з багатоплодовими вагітностями та присвячені передчасному розриву плодових оболонок. Первинними материнськими результатами було визнано передчасні пологи протягом 48 годин від початку лікування та вираженість побічних ефектів, вторинними – пологи протягом 7 годин від початку лікування та до настання 37 гестанційних тижнів. Серед первинних неонатальних результатів – частота респіраторного дистрес-синдрому та смерть у ранньому неонатальному періоді, вторинних – вага при народженні, хронічне захворювання легень, неонатальний сепсис, некротичний ентероколіт, внутрішньошлуночкові крововиливи, гіпербілірубінемія.

У результаті було відібрано 60 досліджень, присвячених бета-міметикам, 29 – сульфату магнію, 29 – блокаторам кальцієвих каналів, 18 – інгібіторам синтезу простагландинів, 13 – блокаторам окситоцинових рецепторів та 9 – іншим препаратам.

Щодо першого з материнських результатів – відкладення пологів на 48 годин, то всі токолітики показали високу ефективність, за винятком нітратів та препаратів, що ввійшли в категорію інших. Проте найбільшу ефективність продемонстровано для інгібіторів синтезу простагландинів. Для кожного з вивчених препаратів було обчислено ймовірність визнання найкращим токолітиком з позиції попередження пологів до 48 годин від початку лікування, для інгібіторів синтезу простагландинів вона склала 96%, для сульфату магнію – 63%, для блокаторів кальцієвих каналів – 57%, для бета-міметиків – 33%, для блокаторів окситоцинових рецепторів – 14%. Відповідно ймовірність стати найгіршим препаратом для токолізу для плацебо склала 99%, для нітратів та інших препаратів – 79%, для блокаторів окситоцинових рецепторів – 41%, для бета-міметиків – 13%, для блокаторів кальцієвих каналів – 10%, для сульфату магнію – 5%, для інгібіторів синтезу простагландинів – 1%. Більш пізній мета-аналіз 2015 року [5] також демонструє високу ефективність інгібіторів циклооксигенази для попередження пологів до 48 годин від початку лкування, особливо ця відмінність виражена при порівнянні з бета-міметиками та плацебо.

Не було виявлено принципових відмінностей між токолітиками за показником ранньої неонатальної смертності. Тенденцію до більшої ефективності за цим показником виявлено у блокаторів кальцієвих каналів, проте ймовірність визначення цієї групи як найкращого токолітика – лише 85%, для бета-міметиків – 58%, для блокаторів окситоцинових рецепторів – 56%, для інгібіторів синтезу простагландинів – 54%. Більш пізній мета-аналіз 2014 року [4] показав зменшення частоти розродження до 48 годин на тлі застосування блокаторів кальцієвих каналів при порівнянні з плацебо (відносний ризик 3,8), при порівнянні з бета-міметиками – відносний ризик 0,27, при порівнянні з сульфатом магнію – відносний ризик 0,56. Це дослідження демонструє також істотне збільшення середнього часу пролонгування вагітності при порівнянні з плацебо, а також покращення перинатальних наслідків.

Не впливає вид застосованого токолітика і на частоту респіраторного дистрес-синдрому, не виявлено відмінностей за цим показником і від застосованого плацебо. Найбільшу ймовірність бути кращим препаратом для попередження респіраторного синдрому мають блокатори кальцієвих каналів – 80%.

Серед всіх досліджених класів токолітиків найбільш сприятливими з точки зору побічних ефектів виявилось плацебо (98% ймовірності бути найкращим засобом за цим показником), йому поступаються інгібітори синтезу простагландинів (79%) та блокатори рецепторів окситоцину (70%). Найменш сприйнятними з точки зору побічних ефектів виявились блокатори кальцієвих каналів (14%).

Результати включених до мета-аналізу досліджень стосовно інших наслідків (передчасні пологи до 7 діб від початку лікування, пологи до 37 тижнів, бронхо-легенева дисплазія, некротичний ентероколіт, внутрішньо-шлуночкові крововиливи тощо) є надто суперечливими, щоб робити узагальнення та подібні обчислення. Якщо розглядати дані мета-аналізів 2014–2015 років, всі вони доходять спільної думки про відсутність доказів можливостей пролонгування вагітності на 7 днів та більше у разі істинної пологової діяльності, навіть на тлі цілого плодового міхура.

Таким чином, балансуючи між різними критеріями ефективності та побічними ефектами токолітичних засобів, автори мета-аналізу (2012) мають підстави визнати, що оптимальними токолітичними засобами є інгібітори синтезу простагландинів та блокаторів кальцієвих каналів. При цьому інгібіторам синтезу простагландинів властивий високий ефект попередження передчасного розродження та низька частота побічних ефектів, а блокаторам кальцієвих каналів – найкраща здатність попереджувати респіраторний дистрес-синдром новонародженого та сприятливий вплив на показник ранньої неонатальної смертності. Дані більш пізніх мета-аналізів не надають кардинально відмінних даних стосовно здатності токолітків ефективно попереджувати передчасні пологи та покращувати перинатальні наслідки.

Наведені дані дещо порушують стереотипи українських лікарів щодо токолітиків, тому заслуговують на увагу. Варто підкреслити, що відсутні широкомасштабні дослідження стосовно оптимального токолітика при занадто передчасних пологах (пологах до 28 гестаційних тижнів), а також відсутні дані про можливість екстраполяції результатів загальних досліджень на екстремально недоношені терміни. Крім того, що жодний токолітик не має високих доведених можливостей пролонгування вагітності більше, ніж на 48 годин, варто врахувати ті 30–40% передчасних пологів, що ініційовані передчасним розривом плодових мембран. Саме тому все більше уваги дослідників присвячено можливостям прогнозування та профілактики передчасних пологів, а також – оптимізації ведення власне пологів – знеболення, запобіганню інфікуванню патогенними штамами стрептококів (інтранатальна антибактеріальна терапія) та нейропротекції.

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.