Клітини MDSC: у більшості випадків патологія, а для вагітності – необхідність

До вашої уваги – ще один матеріал від авторів науково-популярного порталу «Моя наука» у нашій новій рубриці «Дивовижний світ науки». Портал створений для того, щоб з'являлося більше зрозумілих та якісних текстів українською мовою про наукові досягнення та відкриття, про українських дослідників. Тому й автори цієї рубрики – українські науковці у галузі біології та медицини.

MDSC (myeloid-derived suppressor cells) або супресорні клітини мієлоїдного походження – гетерогенна популяція імунних клітин мієлоїдного ряду, що утворюються під час різноманітних патологічних станів, починаючи від раку і закінчуючи ожирінням. Основна їх властивість полягає у пригніченні функціонування та активації T-клітин, що, у свою чергу, призводить до пригнічення імунної відповіді. Звідки ж вони беруться?

У нашому організмі є клітини мієлоїдного ряду, тобто такі, що утворюються зі стовбурових клітин кісткового мозку. Вони цілком нормальні і важливі для функціонування. До них належать еритроцити, мегакаріоцити, що стануть тромбоцитами, гранулоцити та моноцити. Найбільш численними з них є нейтрофіли (підтип гранулоцитів) та моноцити, зокрема макрофаги та дендритні клітини. У фізіологічних умовах диференціація цих клітин відбувається під впливом колонієстимулюючих факторів, у той час як при патологічних процесах кількість цих факторів значно зростає, змінюючи нормальний хід розвитку мієлоїдних клітин.

Класичними сигналами для активації мієлоїдних клітин і залучення їх до імунної відповіді є сигнали, що надходять з різноманітних рецепторів до антигенів. У результаті нейтрофіли та моноцити швидко мобілізуються, посилюється фагоцитоз, продукція прозапальних цитокінів. Однак, така реакція зазвичай короткотривала і зникає при знешкодженні патогена. У випадку ж хронічного запалення, раку та деяких інших патологічних станів ці сигнали відносно слабкі та довготривалі.

Нейтрофіли та моноцити, утворені у таких умовах, проявляють незрілий фенотип і морфологію, низьку фагоцитарну активність, підвищений рівень активних форм кисню (ROS) та продукції оксиду азоту (NO), високий рівень експресії аргінази, простагландину Е2 і багатьох прозапальних цитокінів [1].

Усі ці речовини відсутні у класично активованих нейтрофілів та моноцитів, а такий стан їх активації характеризується як патологічний. Він не призводить до активації імунітету і знищення патогену чи знешкодження іншої загрози, а, навпаки, знижує активність адаптивного імунітету і підтримує прогресування раку і утворення метастаз у випадку, якщо це пухлинна патологія. Клітини у такому патологічному стані можна ідентифікувати функціонально, біохімічно і фенотипово. Саме вони і є MDSC.

Фактично, супресорні клітини мієлоїдного походження – це змінена форма нормальних клітин. Морфологічно вони подібні до моноцитів та нейтрофілів, а функціонально проявляють радше імуносупресивну активність, аніж імуностимулюючі властивості, як їх «родичі». Подібно до інших мієлоїдних клітин, MDSC взаємодіють з Т-клітинами, дендритними клітинами, макрофагами, натуральними кілерами, таким чином регулюючи їх функціонування.

Яким же чином відбувається пригнічення імунної відповіді? Механізмів декілька. Якщо розглядати основну мішень для інактивації, Т-лімфоцити, то MDSC діють через L-селектин. Справа в тому, що наївні Т-лімфоцити, які ще не зустрілись з антигеном, мають потрапити у лімфатичні вузли. Саме там і має відбутися презентація антигену для Т-лімфоцита, в результаті чого він активується і проявляє подальшу імунну відповідь, набуває здатності вбивати інфіковані патогеном клітини або активувати інші клітини імунної системи.

Щоб дістатися лімфатичного вузла, у Т-лімфоцита мають бути на поверхні мембрани відповідні рецептори до лігандів самих вузлів. Це якраз L-селектин. Такого типу рецептори називаються молекулами клітинної адгезії. Відповідно L-селектин з’єднується зі своїм лігандом у лімфатичному вузлі, що дозволяє потрапити до нього Т-лімфоциту. Що ж MDSC?

Вони мають здатність знижувати кількість L-селектину на поверхні лімфоцитів шляхом прямого знищення цих рецепторів. Супресорні клітини на своїй поверхні мають фермент, який при контакті з L-селектином розрізає його і руйнує. Ці ферменти – металопротеїнази або ADAM17. Таким чином, зруйнований L-селектин вже не може виконувати свою роботу і Т-лімфоцит не зможе знайти лімфовузол, не відбудеться презентація антигенів, не з’явиться імунна відповідь.

Окрім L-селектину, MDSC проявляють супресивну дію шляхом регуляції метаболізму L-аргініну. Пам’ятаєте, ми говорили на початку, що у супресорних клітин підвищений рівень експресії аргіназ? Так от, аргіназа – фермент, який розщеплює амінокислоту L-аргінін. L-аргінін є критичноважливим для активації Т-клітин, їх виживання та здатності до імунної відповіді. Кінцеві речовини метаболізму L-аргініну запускають проліферацію, клітинний ріст та диференціацію. Так от, коли аргіназа супресорних клітин розщеплює L-аргінін, знижується його концентрація у зовнішньоклітинному середовищі, до Т-клітин відповідно він не надходить. Це призводить також до того, що у Т-клітин не відновлюється z(зета)-ланцюг CD3, який входить до складу рецепторного комплексу TCR-CD3 (рис. 1). z-ланцюг має довгий внутрішньоклітинний домен із багатьма сайтами для фосфорилювання, які запускають каскад реакцій для активації, проліферації. Також z-ланцюг CD3 відіграє важливу роль у збірці всього рецепторного комплексу TCR-CD3. Тому відсутність цього домену різко впливатиме на активацію. Наразі чітко продемонстровано, що цей процес аргінінозалежний [2]. Таким чином, аргіназа MDSC знешкоджує важливий для активації Т-клітин елемент і відбувається супресія Т-клітин. Також пригнічення може здійснюватись за рахунок утворення реактивних форм кисню (ROS) та оксиду азоту. Варто зазначити, що описані вище механізми супресії клітинами MDSC не є єдиними.

Загалом, MDSC відомі та вперше описані завдяки дослідженням пухлинних процесів. Саме вони заважають ефективно проводити імунотерапію раку, оскільки зупиняють відповідь Т-лімфоцитів та натуральних кілерів і вони не можуть боротись з клітинами пухлин, навіть якщо на останніх присутні антигени, які можна розпізнати і запустити імунну відповідь проти пухлини. Цікаво, що зараз завдяки цій проблемі йде друга хвиля популярності тилденафілу («Віагри»). Виявилось, що інгібітори фосфодієстераз, що містяться у препараті тилденафіл, пригнічують активність MDSC, а це, в свою чергу, посилює протипухлинний імунітет і попереджає розповсюдженню метастаз після хірургічного втручання [3].

Супресорні клітини MDSC спостерігаються також при аутоімунних розладах, інфекційних захворюваннях. При ожирінні, що характеризується хронічним запаленням, MDSC, за однією із гіпотез, можуть підтримувати імунний гомеостаз, що слугує компенсаторним ефектом.

Цікаво, що через подібне пригнічення імунної відповіді Т-лімфоцитів, огрядні люди більш вразливі до інфекцій, мають занижену відповідь на вакцинацію та підвищений ризик ракових захворювань.

Але до чого ж тут вагітність? Начебто, це не патологічний процес. Ні, не патологічний. Але вагітність також передбачає супресію імунної системи. Фактично, організму матері потрібно випадково не відторгнути напівчужорідний «трансплантант», яким є плід. Для того, щоб виношування пройшло успішно, необхідно заблокувати імунну систему від розпізнавання чужорідних антигенів та розгортання імунної відповіді проти них. Останніми роками вважають, що MDSC відіграють чи не найважливішу роль у підтриманні материнсько-фетальної толерантності під час вагітності. Хоча механізмів для цього існує декілька, й вони можуть працювати незалежно один від одного.

У період вагітності у людини ідентифіковані клітини, що фенотипово та функціонально являють собою MDSC. Вони накопичуються у децидуальній оболонці та плаценті. Велика кількість досліджень демонструють кореляцію між присутністю достатньої кількості MDSC, їх функціонуванням та активації з успішною вагітністю [4]. Показано, що у плаценті вагітних жінок висока кількість аргінази, найважливішої ефекторної молекули для MDSC, що спричинює знижену здатність Т-клітин до відповіді. У І триместрі у жінок клітини децидуальної оболонки експресують високі рівні хемоатрактантів, що залучають супресорні клітини до плаценти. Колонієстимулюючий фактор G-CSF, який є індуктором MDSC, демонструє ефективність у якості терапії жінок з повторними викиднями незрозумілої етіології, підвищуючи у них імовірність успішної вагітності. MDSC також сприяє утворенню нових кровоносних судин.

У дослідженні на мишах було помічено, що подібно до MDSC, активованих пухлинами, MDSC вагітності інгібують проліферацію та активацію Т-лімфоцитів у культурі клітин [4].

Щоб довести внесок MDSC у підтримання материнсько-фетальної толерантності, проводили експерименти, де можна було коригувати кількість самих MDSC [4]. Вагітним самкам мишей вводили антитіла до характерних для MDSC антигенів. Це призводило до виснаження супресорних клітин. При введені антитіл впродовж всього періоду гестації не відбулось жодного народження живого мишеняти. Введення антитіл до 7-го дня запобігало успішній вагітності. Народження живих не спостерігалось або було у співвідношенні 1/10 (живі/загальна кількість). Лише якщо вводили антитіла на 8 день, ефективність народження була такою ж, як і в контролі. При такому виснаженні супресорних клітин шляхом введення антитіл, спостерігалась інфільтрація Т-лімфоцитів у матку і резорбція плоду (рис. 4), а на ранніх етапах не відбувалась імплантація.

Більше того, у жінок з повторними викиднями у Ітриместрі без єдиної успішної вагітності в анамнезі було продемонстровано зниження клітин MDSC у крові та ендометрії [5]. Ці дані свідчать, що при меншій кількості MDSC може відбуватись активація жіночих лімфоцитів по відношенню до антигенів плоду і відбувається його відторгнення. У майбутньому регуляція активності MDSC може бути терапією викиднів.

Показано також, що MDSC клітини розповсюджуються у пуповинну кров і присутні у новонароджених. Це захищає їх від інфекцій та шкідливого запалення (рис. 3).

Отже, супресорні клітини мієлоїдного походження вкрай необхідні для підтримання нормального перебігу вагітності, взагалі для того, щоб вона відбулась успішною.

Але що таке норма, якщо розглядати вагітність порівняно зі звичайним функціонуванням організму? Якщо при вагітності функціонують клітини, які зазвичай свідчать про патологію?

Можливо, патологія має коріння у якихось пристосуваннях організму, важливих для підтримання життя і функціонування? А лише потім, коли це пристосування дає збій, тоді перетворюється на патологію?

Можливо, MDSC, у першу чергу, потрібні для чогось важливого, як от у якості компенсації чи негативної регуляції надмірної активації імунної системи?

Чи навпаки, вагітність – настільки дивний і чудернацький процес, що залучає механізми регуляції на межі з патологією, але без яких неможливий репродуктивний успіх? Хоча, напевно, більш захоплююче сприймати вагітність як особливий стан, для здійснення якого мають відбутись одразу декілька загадкових і водночас логічних для природи подій. Іноді нелегко домогтися співпадіння всіх цих обставин. Але коли «зірки зійшлися», то це справді щось неймовірне!