Клінічні настанови Американського товариства репродуктивної медицини (частина 1)

Із розвитком фармакології репродуктивної медицини з’явилися нові препарати, які дають змогу подолати проблему неплідності багатьом подружнім парам. Однак застосування таких препаратів закономірно викликає і в лікаря, і у пацієнтів запитання: чи можливо, що застосування цих ліків спричинить негативні негайні та віддалені ефекти для здоров’я жінки?

Насправді відповісти на це питання не так легко. Методологічні обмеження у вивченні зв'язку між застосуванням препаратів для лікування неплідності та онкологічними захворюваннями включають підвищений ризик таких у жінок, які ніколи не вагітніли, низьку частоту захворюваності на більшість із цих видів раку, і те, що вік, при якому діагностують онкологічне захворювання, зазвичай настає набагато пізніше від лікування неплідності. Доступні тепер дані не засвідчили значущого підвищення ризику розвитку інвазивного раку яєчників, раку молочної залози або раку ендометрію після застосування препаратів для лікування неплідності. Кілька досліджень засвідчили невелике зростання ризику пограничних пухлин яєчників; однак недостатньо доказів, щоб стверджувати, що конкретний препарат спричинює зростання ризику цих пухлин. Отже, перед початком лікування неплідності пацієнтки повинні бути поінформовані про те, що жінки, які не народжували, мають підвищений ризик інвазивного раку яєчників, раку ендометрію і раку молочної залози; однак, застосування препаратів для лікування неплідності не збільшує цей ризик.

Застосування препаратів для лікування неплідності, які можуть спричинити зміни рівнів ендогенних гормонів і множинну овуляцію, спричинює занепокоєність щодо віддалених ефектів таких ліків. Хоча деякі клінічні дослідження вказують на зв'язок між застосуванням препаратів для лікування неплідності і ризиком онкологічних захворювань, результати їх інтерпретувати складно. Існують різноманітні методологічні труднощі, зокрема, відсутність адекватної контрольної групи, відсутність адекватної корекції за чинниками, які впливають на ризик раку, зокрема, підвищений ризик таких захворювань у жінок з неплідністю, а також відсутність результатів довготривалих спостережень. Крім того, рівень захворюваності на ці види в популяції раку є низьким, а самі захворювання з’являються у набагато старшому віці, що ускладнює пошук причинно-наслідкового зв'язку. Однак, важливість розуміння будь-яких взаємозв'язків між препаратами для лікування неплідності та ризиком раку має вирішальне значення, оскільки застосування таких препаратів стало досить поширеним явищем із приблизно 1 мільйоном на рік зареєстрованих циклів запліднення in vitro (IVF) в усьому світі, і на додаток – невідому кількість циклів індукції овуляції.

Ці клінічні настанови базуються на огляді літературних джерел. Пошук був обмежений цитатами PubMed та MEDLINE, опублікованими англійською мовою з 1966 року до 18 грудня 2015 року. Автори задавали для пошуку різноманітні поєднання таких слів або словосполучень: молочна залоза, ризик розвитку раку, шийка матки,  хоріонічний гонадотропін, кломіфен/несприятливі ефекти, новотвори товстої кишки, лікарські препарати,  ендометріальні новотвори, агенти для підвищення фертильності, фолікулостимулюючий гормон/несприятливі ефекти, ФСГ генотоксичність, гонадотропіни, ХГл, HMГ, людина/несприятливі ефекти, неплідність, IVF, летрозол, лютеїнізуючий гормон, меланома, яєчникові новотвори, новоутворення щитоподібної залози, новотвори шийки матки і т. д.

Дослідження потрапляли до огляду, якщо вони відповідали одному з таких критеріїв: первинні докази (клінічні випробування) оцінки ефективності процедури корелювали з критеріями ефективності, даними мета-аналізів та відповідних статей з бібліографічних джерел.

Загалом, за допомогою пошуку електронних джерелах і розгляду бібліографічних списків первинних досліджень і оглядових статей автори знайшли 1332 дослідження, 113 з яких були відібрані для включення до систематичного огляду.

Якість доказів оцінювали з використанням такої системи класифікації:

1)  Рівень I: Докази, отримані з принаймні одного правильно спроектованого рандомізованого контрольованого дослідження.

2)  Рівень II-1: Докази, отримані з добре спланованих контрольованих досліджень без рандомізації.

3)  Рівень II-2: Докази, отримані з добре спланованих когортних досліджень або аналітичних досліджень випадок–контроль, переважно від більш ніж одного центру або дослідницької групи.

4)  Рівень II-3: Докази, отримані з декількох часових рядів з втручанням або без нього. Неординарні результати неконтрольованих клінічних випробувань також можуть розглядатися, як докази такого роду.

5)  Рівень III: систематичні огляди, мета-аналізи, думки авторитетних фахівців, засновані на клінічному досвіді, описових дослідженнях або звітах експертних комісій.

Силу доказів оцінювали наступним чином:

Клас А:   Існують переконливі докази на підтримку рекомендацій, за або проти.

Клас В:   Існують достатні докази на підтримку рекомендацій, за або проти.

Клас С:   Існує недостатньо доказів на підтримку рекомендацій, за або проти.

Методологічні обмеження епідеміологічних досліджень

Для вивчення взаємозв'язку між препаратами для лікування неплідності та раком, як правило, застосовуються обсерваційні дослідження, такі як дослідження випадок–контроль і когортні дослідження, оскільки рандомізовані дослідження не були би практично придатними для вирішення цієї проблеми. Дослідження випадок–контроль застосовуються особливо часто, тому що цей метод ефективний при вивченні рідкісних випадків. Однак, дизайн таких досліджень страждає від властивих йому методологічних обмежень, включно з помилками відбору пацієнтів, які можуть зробити свій внесок у невизначеність взаємозв'язку.

Жінки, які приймають препарати для лікування неплідності, є гетерогенною групою, з багатьма причинами неплідності, такими як гіпоталамічна аменорея, ановуляція, синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), чоловічий фактор, маткові фактори, неплідність невідомого генезу, та неплідність, яка асоційована з ендометріозом. Деякі підгрупи, які заздалегідь незалежно асоціюються з підвищеним ризиком розвитку раку (наприклад, відсутність вагітності в анамнезі, ендометріоз і ановуляція), переважають у досліджуваній популяції [1–6]. І навпаки, застосування деяких гормональних препаратів, таких як оральні контрацептиви, яке, як відомо, пов'язане зі зменшенням ризику раку, може переважати серед пацієнтів контрольної популяції. Крім того, помилки виявлення є також потенційно проблематичними через те, що пацієнти з неплідністю проходять більше обстежень за допомогою ультразвуку і лапароскопії, ніж представники контрольної популяції. Ці помилки можуть призвести до вищого рівня виявлення раку в досліджуваній популяції, порівняно з контрольною.

Когортні дослідження також мають властиві їм переваги і обмеження. У той час, як в когортних дослідженнях помилки відбору потенційно може звести до мінімуму, вони можуть мати обмеження через помилки пригадування і/або можливість точної ідентифікації та кількісного визначення рівня впливу. «Препарати для лікування неплідності» є фармакологічно і фізіологічно різними агентами.

Крім того, багато когортних досліджень обмежені відсутністю довгострокового подальшого спостереження за пацієнтками, що призводить до зниження рівня захворюваності, оскільки захворювання на рак може трапитися через багато років після застосування препарату, що створює труднощі встановлення причинно-наслідкового зв'язку.

Відсутність відмінностей між застосуванням кломіфену цитрату (КЦ), гонадотропінів (фолікулостимулюючого гормону [ФСГ] і/або лютеїнізуючого гормону [ЛГ]) та хоріонічного гонадотропіну людини (ХГл) в дизайні досліджень також можуть призвести до упередженості та хибнопозитивних або хибнонегативних результатів. Крім того, ретроспективні дослідження засновані на двох основних стратегіях визначення типу препаратів, їх дози і тривалості лікування: аналізі амбулаторних карт і спогадах пацієнтів. Аналіз медичних карт підтверджує призначення препаратів через записи у них, тоді як метод опитування пацієнтів може страждати від недостатньої надійності даних. Точність спогадів про прийом препаратів для лікування неплідності може бути сумнівною у жінок, хворих на рак, тому що люди завжди намагаються шукати причину, яка призвела до цього захворювання. Ці, а також інші обмеження повинні бути розглянуті при оцінці доказів, що підтверджують або спростовують асоціацію між застосуванням препаратів для лікування неплідності і захворюванням на рак.

Ще одним загальним побоюванням є те, що схеми лікування неплідності за ці роки змінились. Специфічні препарати для підвищення фертильності, які в наш час є звичайним явищем, такі як гонадотропіни, не могли широко застосовуватись до кінця 1980-х рр. У результаті цього деякі дослідження не можуть враховувати вплив препаратів цього класу, і тривалість довгострокового спостереження є обмеженою. Крім того, сальпінгоектомія перед застосуванням ДРТ у даний час є загальноприйнятим методом лікування пацієнтів з тяжкими захворюваннями маткових труб, і це може мати вплив на частоту виявлення випадків раку яєчників, враховуючи нові теорії, що деякі види раку яєчників можуть походити з фаллопієвих труб [7].

Продовження у наступному номері.

Перелік літератури знаходиться у редакції.

* Fertility drugs and cancer: a guideline. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address: ASRM@asrm.org1; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2016 Aug 26. pii: S0015-0282(16)62743-7. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.08.035.