ВІТАМІН D – ЧИ ВСЕ ТАК ПРОСТО, ЯК ЗДАЄТЬСЯ?-1

Навіть через століття після відкриття вітаміну D існують прогалини щодо розуміння ролі його ендокринної системи. Зрозуміло, що вітамін D має важливе значення для стимуляції всмоктування кальцію в кишечнику при нормальному/низькому введенні кальцію, і, як наслідок, для підтримки нормального гомеостазу кальцію та росту кісток. Крім того, були виявлені плейотропні дії вітаміну D. Ця стаття містить інформацію про метаболізм вітаміну D, його значення для загального здоров’я, основні напрями обстеження, оптимальну тактику та можливі ускладнення при лікуванні. Також увагу було приділено лабораторній діагностиці як методу визначення недостатності та дефіциту вітаміну D та контролю можливих ускладнень лікування препаратами вітаміну D

У червні 1922 року The Times повідомила, що команда відомого біохіміка Dr. E. V. McCollum відкрила невідомий до цього часу вітамін, який має специфічний вплив на здоров'я кісток і попереджує таку хворобу як рахіт [1]. Його назвали вітаміном D – відповідно до букв латинського алфавіту – він був четвертим відкритим вітаміном.

1 квітня 1969 року була опублікована стаття авторів Mark Haussler і Tony Norman, у якій вперше було доведено існування рецепторів вітаміну D (VDR) при вивченні фрагментів ядра клітин тонкого кишечника [2].

Як виявилося пізніше, рецептори вітаміну D знаходяться у ядрах клітин майже у всіх тканинах організму людини [3]. Ще пізніше було виявлено, що рецептори вітаміну D знаходяться також у мембрані клітин [4]. Клітини, які не мають VDR, є винятком, а не правилом.

Для кращого розуміння процесів, до яких може призвести недостатність або дефіцит вітаміну D, коротко розглянемо основні етапи перетворень вітаміну D.

1. У шкірі 7-дегідрохолестерол (попередник вітаміну D) під впливом ультрафіолетового випромінювання перетворюється в холекальциферол (вітамін D3); з їжею в організм надходять вітаміни D2 (ергокальциферол – рослинного походження) та D3 (холекальциферол – тваринного походження). Отже, недостатність вітаміну D може бути спричинена недостатнім надходженням його з їжею або недостатнім часом перебуванням на сонці. Слід зазначити, що з віком зменшується рівень 7-дегідрохолестеролу в шкірі, тому літні люди потрапляють у групу ризику недостатності вітаміну D [5]. Було проведено дослідження, яке показало, що концентрація вітаміну в підшкірній жировій тканині збільшилася після 12-тижневого додавання препаратів вітаміну D2 або D3 [6]. Таким чином, пацієнти з ожирінням потрапляють у групу ризику недостатності вітаміну D (підшкірна жирова тканина може секвеструвати вітамін D, що призводить до зниження його біодоступності [7]).

Вітамін D, який надходить в організм незалежно від шляху (з їжею, препаратами вітаміну D чи утворюється в шкірі), є біологічно неактивним.

2. У плазмі крові з допомогою білка, який зв’язує вітамін D, обидві форми (холекальциферол та ергокальциферол) переносяться в печінку, де під впливом ферменту 25-гідроксилази проходить перший етап перетворення в 25-гідроксивітамін D (кальцидіол або 25(ОН)D – неактивний метаболіт вітаміну D) [8]. Отже, недостатність вітаміну D також може бути спричинена захворюваннями печінки.
3. У нирках проходить другий етап гідроксилювання і з кальцидіолу за допомогою ферменту 1a-гідроксилази утворюється активний метаболіт вітаміну D – кальцитріол (1,25(ОН)2D) [9]. Кальцитріол також утворюється у деяких інших тканинах – тих, де присутні рецептори вітаміну D та фермент 1 альфа-гідроксилаза, але використовується тільки в цих тканинах і не циркулює. При дефіциті чи аномалії ниркової 1,25-гідроксилази, яка необхідна для перетворення 25-гідроксивітаміну D в 1,25-дигідроксивітамін D, пацієнти будуть страждати на вітамін D-залежний рахіт першого типу [10].

Утворення в нирках кальцитріолу регулюється низкою ендогенних та екзогенних чинників. Зокрема, регуляція синтезу 1,25(ОН)2D в нирках є безпосередньою функцією паратиреоїдного гормону, на концентрацію якого в крові, у свою чергу, за механізмом зворотного зв’язку впливають як рівень самого кальцитріолу, так і концентрація кальцію та фосфору в плазмі крові. Активуючий вплив на 1a-гідроксилазу і процес гідроксилювання мають також інші фактори, зокрема статеві гормони (естрогени та андрогени), кальцитонін, пролактин та інші. Інгібіторами 1a-гідроксилази є сам кальцитріол і низка його синтетичних аналогів, зокрема глюкокортикостероїди, фактор росту фібробластів, який секретується у клітинах кісткової тканин. Також на метаболізм вітаміну D впливають деякі лікарські препарати. При захворюваннях нирок або дефектній їх активності (як за умови підвищеного, так і зниженого рівня 1a-гідроксилази) при достатньому рівні вітаміну D в плазмі крові, пацієнти будуть страждати від захворювань, подібних до захворювань, спричинених дефіцитом вітаміну D. Наприклад, глюкокортикоїди знижують активність 1a-гідроксилази, утворюється недостатньо активної форми вітаміну D (кальцитріолу), що призводить до недостатньої резорбції кальцію з кишечнику, підвищення ПТГ, вторинного гіперпаратиреозу, підвищеної резорбції кальцію з кісток та остеопорозу. Такий же вплив спричиняють протисудомні препарати, препарати для лікування ВІЛ та деякі інші. Також захворювання нирок будуть сприяти недостатності вітаміну D як за рахунок зниженого утворення кальцитріолу, так і за рахунок протеїнурії – з сечею виводиться білок, який зв’язує вітамін D і який необхідний на всіх етапах транспортування активних та неактивних метаболітів вітаміну D.

4. Також у нирках проходить етап інактивації кальцитріолу за участі фермента 24-гідроксилази (CYP24R), активність якої стимулює сам кальцитріол. У результаті утворюється водорозчинний біологічно неактивний метаболіт, який виділяється з жовчю [9].
5. З нирок кальцитріол з допомогою білка, який зв’язує вітамін D, переноситься до клітин, які мають рецептори вітаміну D. Кальцитріол опосередковує біологічні ефекти вітаміну D шляхом зв'язування з рецепторами, які в основному знаходяться у ядрах клітин-мішеней. Так, наприклад, зв'язування кальцитріолу з VDR ентероцитів дозволяє рецепторам вітаміну D впливати на експресію генів транспортних білків, які беруть участь у поглинанні кальцію у кишечнику (при будь-яких захворюваннях кишечника цей процес порушується – у групу ризику дефіциту вітаміну D потрапляють пацієнти з захворюваннями кишечника, синдромом мальабсорбції). Рецептори вітаміну D знаходяться у ядрах клітин більшості органів [3]. При відсутності рецепторів вітаміну D або їх структурних змінах при достатньому рівні вітаміну D в плазмі діагностуються складні спадкові захворювання, наприклад, вітамін D резистентного рахіту (спадкова мутація) [11].

Усі перераховані компоненти метаболізму вітаміну D та RVD об’єднують в ендокринну систему вітаміну D, функції якої полягають у здатності генерувати біологічні реакції у тканинах-мішенях за рахунок регуляції RVD транскрипції генів (геномний механізм – рецептори вітаміну D у ядрах клітин) і швидких позагеномних реакціях, які здійснюються при взаємодії з рецепторами вітаміну D, що локалізуються на мембранах низки клітин (цей механізм схожий на дію механізму стероїдних гормонів [4]).

 За рахунок геномних і позагеномних механізмів ендокринна система вітаміну D бере участь у регуляції мінерального гомеостазу (насамперед кальцій-фосфорного обміну) та в регуляції експресії 2777 генів, з яких менше 40 регулюють мінеральний гомеостаз (тобто дія вітаміну D є плейотропною або багатовекторною) [12].

Розвиток молекулярних досліджень та виявлення VDR у багатьох тканинах, які не беруть участі в метаболізмі кальцію та фосфору, ініціювали еру інтенсивних досліджень інших некласичних або нескелетних функцій вітаміну D. Ця плейотропна дія вітаміну D дає всі підстави вважати, що вітамін D є надзвичайно важливим для здоров’я людини.

Визначення достатності вітаміну D

Який рівень вітаміну D є достатнім для здоров’я? На даний час оптимальна концентрація для здоров’я кісток і підтримання стабільного мінерального обміну різними світовими товариствами визначається в різних діапазонах. Наприклад, Institute of Medicine вважає оптимальною концентрацією 20–40 нг/мл [13], Endocrine Society (ES) — 30–50 нг/мл [14] (для переведення у нмоль/л потрібно помножити на 2,496).

Всі експерти згодні з тим, що концентрація, менша за 20 нг/мл, є неоптимальною для здоров’я скелету, а нижча за 10 нг/мл свідчить про тяжкий дефіцит [14].

Поза скелетом оптимальна концентрація вітаміну D на даний час не встановлена, хоча Endocrine Society вважає, що рівень 30–50 нг/мл є достатнім як для здоров’я кісток, так і для всіх інших нескелетних ефектів вітаміну D [14].

Щодо верхньої безпечної межі рівня вітаміну D, то вона також точно не встановлена. Концентрація 25(OH)D в межах 30–50 нг/мл є оптимальною, бо не призводить до гіперкальциурії та гіперкальціємії. Окрім того, фермент, який перетворює неактивний 25 гідроксивітамін D в активний кальцитріол (1a-гідроксилаза), має найбільшу активність при рівні вітаміну D біля 40 нг/мл [14, 15]. Вважається, що концентрація понад 80 нг/мл є токсичною. Насправді, досягти такої концентрації у вітамін D-дефіцитних осіб практично неможливо. Але, враховуючи його можливу токсичну дію та наявність осіб з гіперчутливістю до вітаміну D, перед призначенням вітаміну D бажано визначити його рівень.

Які тести найкраще вимірюють рівень вітаміну D?

Як було зазначено вище, в печінці проходить перший етап перетворення холекальциферолу та ергокальциферолу, після чого ці неактивні метаболіти потрапляють у кров. Саме їх сумарна концентрація вимірюється для визначення рівня вітаміну D у плазмі крові. Загальна назва – 25-гідроксивітамін D або 25(OH)D. Цей тест показує запас вітаміну D в організмі. Також він є найкращим для моніторингу лікування недостатності вітаміну або його дефіциту. Наприклад, якщо при адекватному дозуванні через 3 місяці ефект від лікування не настає, можна запідозрити або некомплаєнтність, або синдром мальабсорбції. Для коректності бажано при вимірювання концентрації вітаміну D використовувати один і той же лабораторний метод. Для адекватної диференціальної діагностики вітамін D- дефіцитних станів, які не зв’язані з недостатнім надходженням вітаміну D із зовнішніх джерел, необхідні додаткові складні лабораторні дослідження.

При лікування дефіциту або недостатності вітаміну D та застосуванні великих навантажувальних доз, бажано не лише контролювати рівень вітаміну D у плазмі крові, але й пам’ятати про можливість досягнення токсичного рівня та ускладнень, зв’язаних з надмірними дозами вітаміну D. Особливо ретельного контролю потребують вагітні жінки, для яких, згідно з інструкціями до всіх препаратів вітаміну D, «необхідно уникати довготривалого передозування вітаміном D через можливий розвиток гіперкальціємії, що призводить до вад фізичного та розумового розвитку плода, стенозу аорти і ретинопатії у дітей». Рекомендується регулярно контролювати рівень креатиніну у крові та рівень кальцію у сироватці крові і сечі. При необхідності дозу слід відкоригувати залежно від концентрації кальцію у сироватці крові.

При проведенні рандомізованого, подвійно сліпого, плацебо-контрольованого дослідження щодо впливу добавок вітаміну D під час вагітності та лактації на вагу плода при народженні та ріст плода до 1 року життя [16] та призначенні вагітним щотижневих доз вітаміну D від 4200 до 28000 МО/тиждень первинним засобом безпеки було вимірювання загальної концентрації кальцію у сироватці крові у матері на початку дослідження, в 30 тижнів вагітності, у пологах, через 3 та 6 місяців після пологів або під час госпіталізації (якщо було можливо). Підвищення рівня кальцію дворазово до 2,6 ммоль/літр або одноразово до 2,8 ммоль/літр розглядалися як гіперкальціемія. Вторинна безпека визначалася концентрацією кальцію у сироватці крові у дітей віком від 3 до 6 місяців та співвідношенням кальцію в сечі та креатиніну у матері.

Профілактика та лікування дефіциту вітаміну D

У лікуванні дефіциту вітаміну D є загальноприйняті рекомендації. По-перше, при неможливості визначення статусу вітаміну D рекомендовано профілактичні заходи для достатнього надходження його в організм (інсоляція, раціональне харчування). Якщо з будь-яких причин такі рекомендації не виконуються, рекомендовано дозування, у якому враховується вага тіла та вік. Люди з ожирінням потребують подвійної дози вітаміну D у порівнянні з дозами, рекомендованими для однолітків з нормальною масою тіла. Дорослим, старшим за 75 років, також рекомендовані подвійні дози (наприклад, 2000–4000 тис. МО/добу). Якщо ж дорослі входять до групи ризику дефіциту вітаміну D, необхідне обов’язкове визначення рівня вітаміну D, лікування та підтримання оптимального рівня в межах 30–50 нг/мл. Якщо ж оцінка рівня неможлива – рекомендуються максимальні загальнопопуляційні дози для цієї вікової групи.

Також перед початком лікування бажано оцінити наявність гіперчутливості до вітаміну D – наявність гіперкальціємії, гіперкальціурії, нефрокальцинозу, нефролітіазу і т. д. У такій групі слід ретельно контролювати рівень кальцію в крові та сечі, рівень ПТГ, та рівень 25(OH)D.

Лікування дефіциту вітаміну D [17]

Дозування при дефіциті 10–20 нг/мл.

Якщо препарати вітаміну D призначаються вперше, то потрібні максимально допустимі дози для цієї вікової групи. Якщо лікування було розпочате раніше і не дало ефекту, дозу потрібно збільшити в два рази та оцінити рівень через 3 місяці.

Якщо ж дорослі мають такі скелетні симптоми, як деформація кісток, біль у кістках, часті переломи в анамнезі, потрібно ретельне обстеження – визначення мінеральної щільності кісток за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії (DXA) та лабораторна оцінка кальцієво-фосфатного метаболізму (кальцій, фосфати, активність лужної фосфататзи, ПТГ, кальцій/креатинін в сечі).

При тяжкому дефіциті вітаміну D 0–10 нг/мл, дорослим можна починати з дози 6000 МО у всіх вікових групах та оцінити рівень вітаміну D через 1–2 місяці. Лікування має тривати як мінімум 3 місяці з метою досягнення рівня 30–50 нг/мл, після чого обов’язково переходити на послідовну підтримувальну дозу. Для хворих із скелетними симптомами (див. вище) рекомендовано такі ж обстеження, як і при дефіциті до 10–20 нг/мл (див. вище).

Існують інші методи лікування дефіциту вітаміну D (рівень менше 20 нг/мл) у дорослих, незалежно від віку: 50 000 МО вітаміну D2 або D3 раз на тиждень протягом 8 тижнів або 6000 МО/добу вітаміну D2 або Д3 протягом 8 тижнів [14]. Якщо пацієнти приймають ліки, які впливають на метаболізм вітаміну D (глюкокортикоїди, протиепілептичні препарати, антиретровірусну терапію), рекомендується щонайменше 6000–10000 МО вітаміну D щодня.

Після досягнення оптимального рівня (понад 30 нг/мл), рекомендовано підтримувальне лікування 1500–2000 МО/добу.

У випадку відсутності результату щодо покращення статусу вітаміну D, можна розглянути проведення лікувальних курсів з допомогою ультрафіолетового випромінювання (сонячне світло або лампи для загару).

Зв'язок вітаміну D з репродуктивним здоров’ям як у жінок, так і чоловіків, був встановлений після виявлення рецепторів ферменту 1a-гідроксилази та VDR в молочних залозах, плаценті, яєчниках, ендометрії та гіпофізі, а у чоловіків – у яєчках та сперматозоїдах [18, 19]. На даний час вважається доведеним зв'язок низького рівня вітаміну D з синдромом полікістозних яєчників, непліддям, ендометріозом, міомою матки та іншими захворюваннями репродуктивної сфери [20].

Потрібно пам’ятати, що в деяких випадках вітамін D має U-подібну дію – як низькі так і високі концентрації можуть впливати несприятливо. Особливо різко така дія виражена у чоловіків, у яких концентрація вітаміну D як з низьким (менше 25 нг/мл), так і з високим рівнем (>50 нг/мл) вітаміну D знижує не тільки кількість сперматозоїдів, але і їх прогресуючий рух, а також збільшує кількість морфологічних аномалій [21].

Високі рівні вітаміну D і його метаболітів виявляються в децидуальній тканині з 1-го триместру вагітності, що свідчить про його внесок в процес імплантації [18]. Рецептори до вітаміну D також виявлені в трофобласті, жовтковому мішку та плаценті.

Цікавим є той факт, що неактивна форма вітаміну D (кальцидіол 25(ОН)D) вільно проходить через плаценту: рівень 25(ОН)D пуповинної крові, як правило, становить приблизно 75–100% від материнських значень. Перехід активної форми (кальцитріолу 1,25(ОН)2D) плацентою блокується: рівень 1,25(ОН)2D становить 25–40% від материнського рівня [22]. З цього можна зробити висновок, що плід сам синтезує кальцитріол для своїх потреб. Задача для вагітної – забезпечити нормальне надходження вітаміну D для плода.

Зараз відомо, що на здоров’я майбутньої дитини впливає внутрішньоутробний розвиток. В Австралії було проведено дослідження про зв'язок між статусом вітаміну D у матері та піковою кістковою масою потомства [23]. Оцінювали рівень вітаміну D у вагітних у 18 тижнів вагітності та у їх дітей, які досягли 20-річного віку: за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії вимірювали загальний мінеральний вміст кісткової тканини та мінеральну щільність кісток. Материнський дефіцит вітаміну D був пов'язаний з на 2,7% нижчим загальним мінеральним вмістом кісткової тканини тіла (2846±20 проти 2924±16 г, p=0,004) та на 1,7% нижчою мінеральною щільністю кісток (1053±7 проти 1071±5 мг/см [2], p=0,043) у потомства.

Висновки

Вітамін D необхідний на кожному етапі людського життя – від зачаття до глибокої старості. В Україні у 2012 році було проведено епідеміологічне дослідження, яке показало, що лише 4,6 відсотка населення мають достатній рівень вітаміну D [24]. Враховуючи доведений зв'язок низького рівню вітаміну D з підвищеною загальною смертністю в популяції в людей європеоїдної раси [25], доступність визначення рівня вітаміну D та доступність фармакологічних препаратів, проблема дефіциту вітаміну D може бути вирішена.