ПАТОЛОГІЧНИЙ РЕЗУЛЬТАТ ЦИТОЛОГІЧНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ: Що робити, щоб уникнути раку шийки матки?

Шановні читачі! Пропонуємо вам огляд настанов різних світових товариств, які з’явилися за останні роки, на тему профілактики раку шийки матки (РШМ).  Ця хвороба тривалий час посідає 2 місце серед злоякісних новоутворень органів жіночої репродуктивної системи. Частіше за все, пухлина виявляється на пізніх стадіях, при яких шанси на повне одужання є вкрай малими. Але слід зазначити, що у сучасній медицині існують методи для ранньої діагностики захворювання, тому показники виживання значно зросли (Karsa,  2015)

 Розуміння ролі віруса папіломи людини (ВПЛ) у канцерогенезі РШМ спонукало до розробки двох важливих підходів до профілактики: вакцинації проти ВПЛ та ВПЛ-тестування для скринінгу та ранньої діагностики передраку та РШМ. Ризик розвитку передраку та РШМ мають лише жінки з тривалою персистенцією ВПЛ ВКР. Відповідно до керівництва «Комплексна боротьба з РШМ: керівництво з основ практики» ВООЗ 2014 р., рекомендовані вакцинація дівчаток віком від 9–13 років для профілактики інфікування ВПЛ та застосування тестів ВПЛ для скринінгу жінок з метою профілактики РШМ; при тестуванні на ВПЛ частота скринінгу знизиться (наприклад, рекомендації ASCCP (2013), PTGO 2017, МЗ РФ (2017)).

Просівні дослідження на РШМ

Сучасний скринінг патології шийки матки включає ВПЛ-тестування на різних етапах. Лабораторна цитологічна діагностика – ключовий метод скринінгу уражень шийки матки.

  У 2012 році консенсусом Американського товариства клінічних патологів (ASCP) та Американського товариства кольпоскопії та цервікальної патології (ASCCP) рекомендована уніфікована гістопатологічна номенклатура з єдиним набором діагностичних термінів для всіх ВПЛ-асоційованих преінвазивних уражень нижнього віділу генітального тракту. Тепер застосовують загальноприйняті три морфологічні класифікації: за Папаніколау (ПАП-тест, Pap-smear), ВООЗ, Bethesda System з доповненням 2015 року (рідинна цитологія із застосуванням системи СytoScreen, яку для постановки цитологічного діагнозу найчастіше застосовують).

  Міжнародними експертними організаціями були сформульовані рекомендації щодо застосування ВПЛ-тестування у скринінгу РШМ. Ці рекомендації передбачені для первинного скринінгу в поєднанні з цитологічними дослідженнями, а також для пацієнток із невизначеними результатами цитологічного дослідження та для моніторингу терапії цервікальних уражень. Не менш важливим залишається періодичність, вік та завершення цервікального скринінгу. ВООЗ рекомендують скринінг жінок віком віком від 25 до 65 років щорічно перші два роки, пізніше при негативних результатах – кожні 3 роки. У США, відповідно до нових рекомендацій, вперше жінок запрошують на обстеження від 21 року, але не раніше. Більшість європейських країн прагматичні щодо цього питання та у деяких країнах розпочинають скринінг з 25 років або пізніше. Наприклад, у Фінляндії, Нідерландах скринінг виконують у жінок віком від 30 років.

  В останніх опублікованих європейських рекомендаціях щодо забезпечення якості при скринінгу раку шийки матки (2015 р.) дослідники стверджують, що розпочинати первинне тестування на ВПЛ у програмі скринінгу раку шийки матки доцільно з віку 35 років і більше, оскільки немає доказів обгрунтованості такого скринінгу від 30–34 років. Вік, при якому припиняють скринінг – 60–65 років. Інтервал відбору пацієнток із негативним результатом на ВПЛ тест повинен складати не менше 5 років (Karsa, 2015).

Показання до ВПЛ-тестування

(підсумкові дані згідно світових настанов)

• цервікальний скринінг;
• діагностика CIN;
• оцінка ефективності лікування та моніторингу хворих після лікування;
• розділення пацієнток із аномальними результатами мазків типу ASCUS та більше віком від 25 до 65 років;
• визначення тактики у пацієнток із мазками типу ASCUS;
• оцінка ефективності екзцизійного лікування HSIL, CIN 2-3/CIS та мікроінвазивного раку у випадку органозберігаючих операцій.

Що бачить цитолог?

Для розуміння принципів скринінгу та його якісного виконання для практичного лікаря важливо розуміти, що бачить цитолог при дослідженні мазка.

  У молодих жінок із зони трансформації отримують зрілі клітини плоского багатошарового епітелію, що зумовлено високими рівнями естрогенів. У вагітних жінок виявляють переважно багаті на глікоген проміжні клітини, що зумовлено високим рівнем прогестерону. Цитологічні мазки періоду менопаузи складаються переважно з базальних і перибазальних клітин (причина – дефіцит естрогенів). Патологічні клітини цитологічних мазків характеризуються плеоморфізмом та співвідношенням ядра та цитоплазми. Ядра таких клітин неправильної форми, з тонкою мембраною, з протрузіями і вакуолями. У таких ядрах можуть бути добре помітні ознаки поділу. Стадія названих змін визначає тяжкість патологічного процессу. Типовими для інфекції ВПЛ є койлоцити – патологічні пласкі клітини зі збільшеним ядром, оточеним широкою смужкою світлої цитоплазми.

  Причини появи таких патологічних клітин можуть бути різні, зокрема:

• запальний процес;
• або трансформація у передраковий стан після ініціації карциногенезу.

  У таких випадках важливо відрізнити доброякісні зміни, які не потребують лікування, від небезпечних передракових змін, які потребують активнішої тактики (Nasierowska–Guttmejer, 2016).

Оцінюючи мазок, цитолог бере до уваги такі дані:

• вік жінки;
• фазу менструального циклу;
• вагітність;
• прийом гормональних препаратів.

  Ці дані слід обов’язково зазначати у скеруванні.

  Чітке дотримання всіх правил забору матеріалу з шийки матки для адекватної оцінки результату цитологічного дослідження є зрозумілим та обгрунтованим. Важливо відмітити, що мазок повинен включати епітелій перехідної зони та зони трансформації, оскільки неопластичний процес найбільш активно розвивається на місці стику епітеліїв. Оцінюючи мазок, цитолог бере до уваги наступні дані.

Алгоритм взяття мазка

• мазок беруть із місця переходу плаского епітелію в циліндричний (із зони трансформації);
• після нанесення на скло відразу фіксують (традиційний мазок), або поміщають матеріал в контейнер з розчином (рідинна цитологія);
• матеріал підписують, при цьому вказують вік пацієнтки, день менструального циклу, інформацію про гормональну терапію чи вагітність.

Подібності та відмінності настанов у різних країнах

Щодо результату цитології ASCUS (атипові зміни плоских клітин невизначеного значення) у кожному товаристві свої настанови стосовно ведення такої групи пацієнток, які можуть мати і подібні, і відмінні пункти.

  Загалом, у всіх настановах зазначено, що при виявленні ASCUS доцільним є виконання дослідження на наявність ВПЛ. Далі ці настанови можуть трохи відрізнятися. Як приклад, пропонуємо ознайомитися з окремими пунктами настанов у США та Польщі, які стосуються змін у цитологічному мазку, що трапляються найчастіше (ASCCP 2013, PTGO 2017).

Настанови Американського товариства кольпоскопії та цервікальної патології (ASCCP), 2013 рік

Основною особливістю цих настанов є пропозиція двох тактик ведення пацієнток – із виконанням дослідження на ВПЛ (що є ліпшим варіантом) та без такого дослідження.

  Для жінок із ASCUS та позитивним результатом на ВПЛ рекомендують кольпоскопію. Якщо при кольпоскопії не виявляють змін, повторюють цитологічне дослідження і визначення ВПЛ через 12 місяців. Якщо ці обидва дослідження негативні, повторне дослідження (ко-тестування) виконують через 3 роки. Якщо при цьому всі тести будуть негативні, повертаються до рутинного скринінгу. Вважають, що визначення ВПЛ доцільно виконувати з інтервалами не менше року.

  Якщо у пацієнтки з ASCUS не виконують дослідження на ВПЛ, то цитологічне дослідження повторюють через рік. Якщо його результатом є ASCUS або гірше, рекомендують кольпоскопію. Якщо дані цитологічного дослідження нормальні, повертаються до цитологічного дослідження кожні 3 роки.

  ASCUS жінок віком 21–24 роки. У таких пацієнток виконують цитологічне дослідження через кожні 12 місяців (без вірусологічного дослідження). Кольпоскопія для них не рекомендується. Якщо при черговому дослідженні виявляють гірший результат ніж ASCUS, виконують кольпоскопію. Якщо отримують два послідовні нормальні цитологічні мазки, повертаються до рутинного скринінгу.

  Ендоцервікальний кюретаж виконують переважно у жінок із відсутністю змін при кольпоскопії, а також при виявленні змін у зоні трансформації.

  Жінки віком понад 65 років із ASCUS потребують продовження скринінгу, а не його припинення. Стратегія спостереження у них така ж, як у загальній популяції.

  У вагітних із ASCUS стратегія така ж, як у загальній популяції, за винятком того, що кольпоскопію відтерміновують до 6 тижнів після пологів. Ендоцервікальний кюретаж у вагітних не застосовують.

Інтраепітеліальні зміни легкого ступеня (LSIL)

Жінки 21–24 роки

Стратегія полягає у виконанні повторних цитологічних досліджень з інтервалом 12 місяців. Кольпоскопію виконують лише у тих випадках, коли результати цитологічного дослідження погіршуються.

При виявленні двох послідовних нормальних цитологічних мазків повертаються до рутинного скринінгу.

Вагітні жінки

Якщо вік жінки 21–24 роки, скринінг виконують відповідно до загальної стратегії у цій віковій групі, як описано раніше. Допустимо застосовувати кольпоскопію, однак її можна відтермінувати до 6 тижнів після пологів.

Жінки у постменопаузі

При виявленні LSIL у жінки в постменопаузі можливими стратегіями є визначення ВПЛ, повторення цитологічного дослідження через 6 і 12 місяців та кольпоскопія. Якщо ВПЛ не виявляють і дані кольпоскопічного дослідження негативні, повторюють цитологічне дослідження через 12 місяців. Якщо тест на ВПЛ позитивний або повторне цитологічне дослідження дає ASCUS або гірше, рекомендується кольпоскопія. Якщо два послідовні цитологічні дослідження нормальні, повертаються до рутинного скринінгу.

Настанови Польського товариства онкологічної гінекології, 2017 рік

Особливістю польських настанов є акцент на застосуванні маркерів проліферації, які вказують на активність ВПЛ.

  Для диференціальної діагностики у випадках сумнівних мазків застосовують антитіла до маркерів проліферації р16 та Кі67. Виявлення обох цих білків засвідчує, що процесс злоякісної трансформації клітин шийки матки вже почався. Результат вважають позитивним, якщо ядра епітеліальних клітин забарвлюються у червоний колір (експресія Кі67), а цитоплазма – у коричневий (експресія р16). Це дає змогу відібрати пацієнток, які потребують глибшого обстеження.

  Наступним кроком є застосування названих біомаркерів при дослідженні біоптатів. Імуногістохімічне дослідження із застосуванням антитіл до білка р16 дає змогу виявити неопластичну трансформацію епітеліальних клітин, у яких нормально цього білка немає або рівень його дуже низький. Рівень названого маркера суттєво зростає при інфікуванні високоонкогенними ВПЛ. Кваліфікація морфолога в інтерпретації таких мазків має вирішальне значення для точності і надійності дослідження.

Отже, згідно польських настанов:

• Позитивний результат імуноцитохімічного дослідження із антитілами до білків р16 та Кі67 дає змогу уточнити діагноз у випадках неоднозначної кваліфікації цитологічних мазків та відібрати пацієнток для глибшого дослідження.
• Таке дослідження включає кольпоскопію, при потребі біопсію та кюретаж цервікального каналу.
• Посилена експресія білка р16 вказує на початок неопластичного процесу.
• Кольпоскопія з біопсією та остаточний патогістологічний висновок дають змогу виявити зміни, які потребують висічення у межах здорових тканин.
• Якщо патологічного вогнища при кольпоскопії та біопсії не виявляють, а в пацієнтки позитивна реакція на р16 та Кі67, то цитологічне дослідження повторюють через 3–6 місяців. При цьому досліджують на наявність широкого спектру ВПЛ (ПЛР).

     а) Нормальний результат повторного цитологічного мазка та відсутність вірусів дають змогу рекомендувати жінці рутинний цитологічний скринінг.

     б) Якщо дані цитологічного дослідження та/або результат на наявність ВПЛ при повторному обстеженні позитивні, то треба повторити кольпоскопію і біопсію або спостерігати за пацієнткою, як із групи високого ризику (мазок кожні 6 місяців).

Недостатньо якісний мазок

Проблемі недостатньо якісного мазка приділяють увагу, зокрема, у настановах Американського товариства кольпоскопії та патології шийки матки (2014 рік).

Згідно цих настанов, недостатньо якісні мазки трапляються в 1% усіх досліджень. Недостатня якість може бути зумовлена домішками крові, запаленням та іншими процессами. Друге, недостатньо якісним вважають мазок, у якому немає достатньої кількості пласких клітин.

Слід зауважити, що тест на ВПЛ може бути хибнонегативним, якщо у матеріал потрапляє недостатньо епітеліальних клітин.

Для уникнення недостатньої якості мазка слід дотримуватися техніки забору матеріалу, при цьому різні інструменти (наприклад, щіточки та шпателі) можуть бути однаково ефективні. Застосування двох інструментів для забору мазка вимагає збору матеріалу в першу чергу з вагінальної частини шийки матки.

Ведення пацієнток, у яких мазок виявився недостатньо якісним

У пацієнток з недостатньо якісними мазками, незалежно від результатів вірусологічного дослідження (відсутнє, позитивний або негативний результат) слід повторити цитологічне дослідження через 2–4 місяці. За наявності атрофії або запалення у цей період призначають відповідне лікування.

  Для жінок віком 30 років і більше отримання неякісного мазка одночасно з позитивним тестом на ВПЛ зобов’язує до повторного цитологічного дослідження або кольпоскопії через 2–4 місяці. Кольпоскопія є обов’язковою, якщо два послідовні цитологічні результати є патологічними.

Відсутність або недостатня кількість клітин з перехідної зони

При цьому мазок також вважають недостатньо якісним, оскільки недостатня кількість клітин з перехідної зони дає змогу висунути припущення, що пропустили патологію. Однак насправді жінки із відсутністю патологічних змін у таких мазках не мають вищого ризику CIN 3 порівняно з жінками, у яких мазки взяті адекватно.

  При отриманні мазка з недостатньою кількістю клітин перехідної зони рекомендують:

• для жінок віком 21–29 років – рутинний скринінг. Дослідження на наявність ВПЛ непотрібне.
• для жінок віком 30 років і більше – за відсутності дослідження на ВПЛ і небажанні його виконувати повторити цитологічний мазок через 3 роки. Якщо ж дослідили наявність ВПЛ і результат негативний, повертаються до рутинного скринінгу. Якщо ж вірус виявляють, обидва дослідження повторюють через рік. Важливе також генотипування віруса: наявність ВПЛ 16 або 18 типу зобов’язує до виконання кольпоскопії. Якщо ж виявляють віруси тільки інших типів, цитологічне і вірусологічне дослідження виконують через 12 місяців.

Негативні результати цитологічного дослідження плюс позитивний тест на ВПЛ

Скринінг, який поєднує цитологічне дослідження і виявлення ВПЛ, застосовують у жінок віком понад 30 років, натомість в молодшому віці він менш доцільний. Річ у тім, що наявність онкогенних ВПЛ зумовлює вищий ризик пізнішої появи CIN3+, порівняно з жінками з відсутністю цих вірусів. Звичайно, протягом періоду спостереження вірус зникає, однак його поява хоча б раз зобов’язує до певної стратегії, яка передбачає підвищений ризик захворювання у жінки.

  Ризик CIN3+ особливо зростає при наявності ВПЛ 16 типу, натомість ВПЛ 18 типу асоціюється з аденокарциномою шийки матки, яка погано виявляється при цитологічному дослідженні.

  У жінок віком понад 30 років з негативним результатом цитологічного дослідження і наявністю ВПЛ у будь-яких типів повторюють ці ж два дослідження через рік. Якщо через рік обидва тести негативні, їх повторюють з інтервалом 3 роки.

  Якщо ж виявлені ВПЛ 16 і 18 типів, це відразу ж зобов’язує до виконання кольпоскопї.

Атипові плоскі клітини, які не виключають тяжкого ураження (ASC-H)

Незалежно від віку, жінкам з таким результатом цитологічного дослідження рекомендують кольпоскопію. Інтраепітеліальні ураження тяжкого ступеня (HSIL) зобов’язують до негайної кольпоскопії або хірургічного лікування (висічення уражених тканин). Вичікувальна стратегія з виконанням повторних цитологічних досліджень і виявленням ВПЛ неприпустима. Діагностична конізація рекомендується жінкам з неоднозначними даними кольпоскопії, за винятком періоду вагітності.

Однак у жінок віком 21–24 роки і HSIL виконують насамперед кольпоскопію, негайне хірургічне лікування у цій групі неприпустиме. Якщо гістологічно виявляють результат не гірший, ніж CIN2, допустиме спостереження протягом 24 місяців з виконанням цитологічного мазка і кольпоскопією що 6 місяців. Якщо протягом цього часу результати поліпшуються, повертаються до стратегії, відповідної до стадії патології. Якщо ж протягом цього періоду виявляють кольпоскопічні зміни або HSIL персистує протягом року, виконують біопсію. Якщо HSIL персистує протягом 24 місяців без ідентифікації CIN2+, рекомендують діагностичну конізацію. Таку ж процедуру рекомендують при сумнівних результатах кольпоскопії.

Після двох негативних результатів цитологічного дослідження і відсутності тяжких змін при кольпоскопії повертаються до рутинного скринінгу.

Підсумки рекомендацій Американського товариства кольпоскопії та цервікальної патології щодо ведення пацієнток різного віку, 2014 рік

Вік: 21–24 роки

Нормальний результат мазка – рутинний скринінг кожні три роки.

ASC-US – без дослідження на ВПЛ повторити мазок через 12 місяців; однак бажано виконати дослідження на ВПЛ.

LSIL – повторити цитологічне дослідження через 12 місяців.

ASC-H – кольпоскопія.

HSIL – кольпоскопія.

Вік 25–29 років

Нормальний результат мазка – рутинний скринінг кожні три роки.

ASC-US – оптимально дослідження на ВПЛ. Допустимо без такого дослідження повторити цитологічне дослідження через 12 місяців.

LSIL – кольпоскопія.

ASC-H – кольпоскопія.

HSIL – безпосередня екзцизійна терапія чи кольпоскопія.

Вік 30 та старші, HPV – негативний

Нормальний результат мазка – рутинний скринінг, оптимально дослідження мазка і ВПЛ кожні 5 років. Прийнятно (бажано) цитологічний мазок постійно кожні 3 роки.

ASC-US – повторити цитологічний мазок + тестування на ВПЛ через 3 роки.

LSIL – оптимально повторити цитологічне дослідження через 12 місяців. Бажаною є кольпоскопія.

ASC-H – кольпоскопія.

HSIL – безпосередня екзцизійна терапія чи кольпоскопія.

Вік 30 та старші, HPV – позитивний

Нормальний результат мазка – оптимально повторний цитологічний мазок + тестування на ВПЛ через 12 міс. Бажано визначення типів ВПЛ.

ASC-US – кольпоскопія.

LSIL – кольпоскопія.

ASC-H – кольпоскопія.

HSIL – безпосередня екзцизійна терапія чи кольпоскопія.

На закінчення

В Україні існує уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Дисплазія шийки матки та рак шийки матки» 2014 року, який суперечить багатьом пунктам як європейських, так і американських настанов. Однак створена у 2017 році Українська Асоціація кольпоскопії та цервікальної патології активно працює у напрямку вирішення проблем.

  У 2015 році почав реалізовуватись проект Світового банку «Поліпшення охорони здоров’я на службі у людей», щодо профілактики та ранньої діагностики патології шийки матки. Особливе значення у превентивній онкології має системне впровадження онкологічних видів скринінгу для виявлення передракових станів і ранніх стадій захворювання: цитологічного скринінгу патології шийки матки, підкріпленого інформаційними системами для ведення персоніфікованого комп’ютерного контролю та мамографічного скринінгу молочної залози.

  Вирішенням цієї проблеми у рамках загальноукраїнського проекту займається субпроект «Онкопревенція та впровадження ефективних протипухлинних технологій». Згуртована та спільна робота однозначно покращить ситуацію в Україні щодо профілактики та раннього виявлення передраку та РШМ.

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.