СУЧАСНІ ПІДХОДИ ЩОДО ПРОФІЛАКТИКИ ПРЕЕКЛАМПСІЇ (ЧАСТИНА 2)

Шановні колеги! Пропонуємо вам продовження експертного огляду сучасних  рекомендацій та досліджень, проведеного у липні 2018 року та опублікованого на ресурсі UpToDate (uptodate.com) Phyllis August [103]. Цей огляд цікавий тим, що він базується на результатах багатьох мета-аналізів, а результати дослідження ASPRE включено лише в один з них, і являє собою альтернативний підхід щодо визначення групи ризику та призначення медикаментозної профілактики прееклампсії

Наведені нижче заходи рекомендовані лише в окремих групах пацієнтів або лише в окремих клінічних випадках або лише з метою дослідження.

Препарати кальцію

Доведено, що низький рівень вживання кальцію пов’язаний із підвищенним рівнем гіпертензії у населення. Відповідно, існує стратегія, що у разі нормалізації рівня кальцію у вагітних жінок зменшується ризик виникнення гіпертензії, яка є і основним симптомом прееклампсії. Але гіпертензія не завжди асоціюється із прееклампсією. І ускладнення вагітності, що виникають у разі розвинення гестаційної гіпертензії, більше сприятливі, ніж при прееклампсії. Тому загалом вагітним жінкам рекомендується досягти добової дози (RDA) для елементарного кальцію шляхом дієти та/або вживанням харчових добавок. У Сполучених Штатах RDA для елементарного кальцію становить 1000 мг/добу у вагітних, жінок, що годують груддю або невагітних жінок віком від 19 до 50 років (1300 мг/добу для дівчаток від 14 до 18 років). У жінок Сполучених Штатів у репродуктивному віці діапазон середнього споживання кальцію 950 мг/добу, тому більшості з них показані харчові добавки [54]. RDA розробляється Радою харчових продуктів та харчування Національної академії наук (Тhe Food and Nutrition Board of the National Academy of Sciences).

  Додавання кальцію вище RDA не має жодної користі для профілактики прееклампсії. У дослідженні Calcium For Preeclampsia Prevention (CPEP), проведеного в США 4589 здоровим вагітним жінкам, що народжували вперше у терміні від 13 до 21 тижня вагітності, було призначено випадкове призначення або 2 г елементарного кальцію на добу або плацебо [55]. Жодної користі від добавки кальцію не було виявлено: не було суттєвих відмінностей між групами у випадках прееклампсії (6,9 проти 7,3%), асоційованої з вагітністю гіпертонії, або несприятливих результатів для плоду. Середнє споживання кальцію в групі плацебо склало 1135 мг/добу, що перевищувало РДА. Проте, за результатами повідомлень з багатьох країн, що розвиваються, жодних корисних ефектів не відзначалося, якщо вихідна дієтична кількість кальцію була найнижчою, а середня добова доза становила 422 мг, або була подібною або меншою. А у 2007 році evidenced-based review by the US Food and Drug Administration дійшло висновку, що зв’язок між рівнем кальцію і ризиком артеріальної гіпертензії є суперечливим та нез’ясованим, а також зв’язок між споживанням кальцію та ризиком вагітність-індукованої гіпертензії і прееклампсії дуже малоймовірний [56].

  Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) рекомендує для популяцій, де споживання кальцію є низьким, вживати 1500–2000 мг елементарного кальцію на добу для вагітних жінок, щоб зменшити ризик прееклампсії, особливо серед тих, хто має підвищений ризик розвитку гіпертензії (2,5 г кальцію карбонату або 4,75 г цитрату кальцію містить близько 1 г елементарного кальцію) [57]. Ці рекомендації ВООЗ базуються на результатах систематичних оглядів (дивись наступний приклад), що слід інтерпретувати з обережністю за рахунок можливості ефекту малих груп або систематичної помилки. У 2014 році проведено систематичний огляд 13 рандомізованих досліджень, що включали понад 15 000 вагітних жінок, дві третини з яких жили у географічних регіонах, де багаті кальцієм продукти не були доступними або не споживались, додавання кальцію (³1 г на добу) приблизно вдвічі зменшувало ризик прееклампсії (відносний ризик [RR] 0,45, 95% СІ 0,31–0,65, 12 досліджень, 15 470 жінок) і гіпертензії під час вагітності (RR 0,65, 95% СІ 0,53–0,81) у порівнянні з плацебо/відсутністю лікування в загальній когорті (незалежно від базового ризику розвитку гіпертензії та споживання кальцію) [58]. Зниження ризику було найбільшим для жінок з низьким початковим споживанням кальцію, але вони завжди були меншими, ніж 900 мг на добу (RR 0,36, 95% СІ 0,20–0,65, 8 досліджень, 10 678 жінок) та осіб з високим ризиком прееклампсії (RR 0,22, 95% СІ 0.12–0.42, 5 досліджень, 587 жінок). Передчасні пологи також зменшилися (RR 0.76, 95%, СІ 0.60–0.97, 11 досліджень, 15275 жінок), але показники мертвонародження, відсоток новонароджених, що потребували інтенсивної терапії та смертність новонароджених були однаковими в обох групах.

  Мета-аналіз також виявив, що використання харчових добавок з низькими дозами кальцію (<1 г на добу) знижує ризик прееклампсії (RR 0,38, 95% СІ 0,28–0,52; 10 досліджень, 2234 жінки); проте до більшісті досліджень включено жінок із високим ризиком виникнення прееклампсії і вони мали високий ризик упередженості.

Зниження маси тіла

У жінок з надмірною вагою та ожирінням рекомендується зменшити вагу у передгравідарному періоді, оскільки це має різні репродуктивні переваги, переваги під час вагітності та загальні переваги для здоров’я. Зокрема, когортні дослідження жінок, які пройшли баріатричну хірургію, показують, що зниження ваги у жінок з ожирінням значно знижує ризик прееклампсії [59]. Крім того, у когортному дослідженні жінок з прееклампсією встановлено, що втрата ваги у проміжок між вагітностями знижує ризик рецидиву прееклампсії у жінок, які як мали нормальну, так і надмірну вагу або ожиріння [60].

Статини (досліджуються)

На теперешній час статини протипоказані при вагітності. Ендотеліальна дисфункція та запалення є ключовими компонентами серцево-судинного захворювання у дорослих та прееклампсії. Оскільки інгібітори 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим-А редуктази (тобто статини) ефективні для первинної та вторинної профілактики серцево-судинної смертності та захворюваності, було висунуто гіпотезу, що ці препарати також можуть зменшити ризик прееклампсії. Ця гіпотеза підтверджується даними досліджень тварин [61–65] та одиничним пілотним випробуванням у людей [66]. Це потенційно перспективна терапія для профілактики прееклампсії у жінок підвищеного ризику [67], але для вивчення терапії статинами для запобігання прееклампсії необхідні ще більші та нові дослідження безпеки та ефективності [68–70].

Антикоагулянти

У плаценті жінок з прееклампсією доведені характерні ознаки матково-плацентарної ішемії, у тому числі підвищена кількість синцітіальних вузлів та міжвузлового фібрину, дистальна гіпоплазія ворсинок, ворсинні інфаркти, децидулярний некроз та аномалії спіральних артерій, що включають гострий атероз, муральну гіпертрофію, тромбоз або фіброзну облітерацію. Запропоновано використання профілактичної терапії антикоагулянтами у деяких жінок з групи підвищеного ризику, особливо у тих, що мають відомі тромбофільні генетичні особливості (наприклад, фактор V Лейдена) та історію несприятливих результатів вагітності, таких як попередня рання важка прееклампсія, для запобігання рецидивуючим ускладненням вагітності [71–76]. Проте наявні дані, хоча і обмежені, що не підтримують цю практику.

  У мета-аналізі 2016 року було використано дані окремих пацієнтів із восьми рандомізованих досліджень, де проводилась терапія низькомолекулярними гепаринами (LMWH) проти не використання LMWH у жінок з будь-якими попередніми плацетарними ускладненнями вагітності (рання або термінова прееклампсія, втрата пізньої вагітності, відшарування плаценти, народження малого для терміну вагітності [SGA] плода), інтервенція не суттєво знизила частоту первинного складного результату (рання або важка прееклампсія, новонародження із SGA <5‰, відшарування плаценти або втрата вагітності ³20 тижнів вагітності): 62/444 (14%) проти 95/443 (22%), абсолютна різниця -8%, 95% СІ -17,3 до 1,4, RR 0,64, 95% СІ 0,36–1,11 [77].

  Існували також незначні відмінності у вторинних наслідках прееклампсії, важкої прееклампсії, ранньої прееклампсії та важкої або ранньої прееклампсії. Неочікуваний висновок за цим мета-аналізом полягав в тому, що результати, отримані від одноцентрових досліджень, суттєво контрастували з результатами багатоцентрових досліджень, причому перші демонстрували значну користь від LMWH, тоді як останні не визначили цього.

  У жінок із спадковими тромбофіліями в рамках іншого мета-аналізу було встановлено, що застосування LMWH не поліпшує показники ваги новонародженого або інших вислідів вагітності у порівнянні із малими дозами аспірину; тому висновки були засновані на декількох випробуваннях, що мали методологічні обмеження [78].

  Ці дані ускладнюють процес прийняття рішень стосовно того, чи застосовувати LMWH жінкам з попередньою ранньою прееклампсією або прееклампсією з тяжкими ускладненнями ознаками або будь-якою проблемою, що опосередкована плацентарним фактором. Звичайно, вищезазначені мета-аналізи не підтримують цей підхід; проте проблема не вирішена через триваючу стурбованість неоднорідністю між одноцентровими та багатоцентровими дослідженнями, включення різних плацент-асоційованих процесів і фенотипів, які можуть мати різні патогенетичні шляхи, різноманітних підгруп, різноманітних оцінок результатів та можливий брак потужності цих досліджень, щоб відповісти на всі ці клінічні питання.

  Додаткові дослідження необхідні для визначення конкретного ризику рецидиву у жінок з попередньою ранньою або важкою формою прееклампсії, які лікуються з/без LMWH та висвітлюють недоліки існуючих даних, наприклад, відмінності в протоколах лікування LMWH (доза, початок/тривалість лікування, комбінація препаратів). Одним з таких досліджень було встановлено, що комбінація еноксапарину та аспірину у малих дозах не була ефективнішою, ніж при застосуванні лише аспірину у малих дозах для профілактики прееклампсії або інших ускладнень, опосередкованих плацентою [79], що підтверджують висновки мета-аналізу. Існують окремі рандомізовані дослідження та декілька мета-аналізів, що пропонують використання наведених нижче заходів щодо профілактики прееклампсії, але їх ефективніcть не доведено.

Вітамін С і Е

Не рекомендовано призначати антиоксидантні харчові добавки вітамінів С та/або Е для профілактики прееклампсії. Кілька великих, рандомізованих багатоцентрових досліджень, що включали жінок із високим та низьким ризиком розвитку прееклампсії, продемонстрували, що це неефективно [8087]. Мета-аналізи дев’яти таких досліджень із загальною кількістю майже 20 000 жінок підтвердили цей висновок, а також виявили, що ці добавки пов’язані з трохи підвищеним ризиком гестаційної гіпертензії (відносний ризик [RR] 1,11, 95% ДІ 1,05–1,17), але це може бути результатом численних статистичних порівнянь [88,89]. Аналогічно в двох дослідженнях, включених у мета-аналіз, було зазначено, що застосування вітамінних добавок було пов’язане із підвищеним ризиком передчасного розриву плодових оболонок (RR 1,73, 95% ДІ 1,34–2,23) [89].

Вітамін D

Мета-аналіз 2016 року вивчав вплив вітаміну D в період вагітності і довів, що вживання вітаміну D може зменшити ризик прееклампсії (8,9 проти 15,5%, RR 0,52, 95%, СІ 0,25–1,05), але ці висновки базувались на використанні препаратів із низьким вмістом вітаміну D і кальцію у 219 жінок [90]. Поєднання вітаміну D та кальцію призвело до зниження ризику прееклампсії, у порівнянні з групою, що не отримувала цього лікування (RR 0,51, 95% ДІ 0,32–0,80, три випробування, 1114 жінок, середньої якості), але це, можливо, було пов’язане з додаванням кальцію жінкам, що мали дефіцит кальцію.

Фолієва кислота

Чи додаткова добавка фолієвої кислоти знижує ризик прееклампсії, є невизначеним. Мета-аналіз двох рандомізованих досліджень показав користь, але зведених даних з дев’яти когортних досліджень не було [91]. Незважаючи на це, вживання фолієвої кислоти рекомендується для попередження дефектів нервової трубки у плода.

Риб’ячий жир

Звіт про докази/технічну оцінку, підготовлений Agency for Healthcare Research and Quality analysis of randomized trials, дійшов висновку, що материнські добавки з n-3 (також називаються омега-3, тривалі ланцюгові поліненасичені жирні кислоти (n-3 PUFA), тобто ейкозапентаенова [EPA] та докозагексаєнова кислота [DHA]) не зменшують частоту затримки росту плоду або малих дітей для гестаційного віку (SGA) як у групах з підвищеним ризиком прееклампсії або гестаційної гіпертензії, так і у групах із низьким ризиком [92]. У багатоцентровому рандомізованому дослідженні, не включеному в цей аналіз, не виявлено зменшення прееклампсії [93].

Дієта

Лише кілька невеликих рандомізованих досліджень оцінили роль дієти у профілактиці прееклампсії. З цих втручань, які включали рекомендації з харчування, білкові та енергетичні добавки, обмеження протеїнів та енергії (у жінок із ожирінням), добавки магнію та обмеження солі, не було виявлено жодних корисних ефектів [94–96].

Донатори окису азоту

У разі розвинення прееклампсії жінки можуть мати дефіцит оксиду азоту, що опосередковує вазодилатацію та пригнічує агрегацію тромбоцитів. Проте систематичний огляд прийшов до висновку, що немає високоякісних доказів того, що вживання донаторів оксиду азоту (гліцерилтринітрат) запобігає прееклампсії [97]. Було досліджено L-аргінін, субстрат для синтезу оксиду азоту, як засіб запобігання прееклампсії. У невеликому рандомізованому дослідженні, яке перевірило цей підхід у жінок з історією прееклампсії під час попередньої вагітності (група, яка, як очікується, має рецидив від 5 до 20%), додавання медичних харчових БАДів, що містять L-аргінін плюс антиоксидантний вітамін, асоціюється з суттєвим зниженням частоти прееклампсії порівняно з плацебо (29 [13/228], проти 67 відсотків [30/222], RR 0.17, 95% CІ 0.12–0.21) і порівнюється з використанням антиоксидантних вітамінів одна (29 [13/228] проти 50% [23/222], RR 0,09, 95% CІ 0,05–0,14) [98].

Середній термін вагітності при розродженні становив >38 тижнів, незалежно від призначення лікування, і не було суттєвих відмінностей між групами за показниками середньої ваги новонароджених дітей, частки немовлят SGA або відшарування плаценти. Таким чином, з’ясовується, що більшість з цих жінок мали легку прееклампсію, і експериментальна обробка не мала суттєвого впливу на значущі клінічні результати.

Антигіпертензивні препарати

У рандомізованих дослідженнях стосовно зниження артеріального тиску при вживанні антигіпертензивних препаратів (включаючи діуретики [99]) не встановлено зменшення частоти прееклампсії чи покращених результатів для плоду, проте ця терапія зменшила частоту помірної та важкої гіпертензії [100,101].

  Також не існує надійних доказів того, що вправи та фізична активність впливають на ризик розвитку прееклампсії [102]. Ліжковий режим або обмежена фізична активність не рекомендуються для запобігання прееклампсії, оскільки це неефективно, а навпаки, підвищується ризик венозної тромбоемболії. Але зменшення фізичної активності може бути корисним для покращення процесу кровообігу у матці при вагітності з затримкою росту плода та може бути корисним доповненням до антигіпертензивної терапії у жінок з підвищеним артеріальним тиском.

РЕЗЮМЕ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ

Аспірин у малих дозах є єдиним препаратом, для якого є переконливі докази зниження ризику прееклампсії.

  Для жінок з низьким ризиком прееклампсії (наприклад, у здорові жінки, що народжують вперше) рекомендовано уникати профілактичного вживання аспірину у малих дозах (докази класу 1В). Такі ускладнення вагітності, як мала вага новонародженого, затримка росту плода та передчасні пологи у жінок з низьким ризиком прееклампсії, також не профілактуються вживанням аспірину.

  Для жінок з підвищеним ризиком прееклампсії пропонується профілактика аспірином у малих дозах (докази класу 2В). Принаймні, скромне (³10%) зменшення частоти прееклампсії та її наслідків (затримка росту, передчасні пологи) можливе. Відбір жінок з високим ступенем ризику розвитку прееклампсії рекомендовано робити на підставі критеріїв USPSTF.

   З метою профілактики прееклампсії рекомендовано використовувати дозу аспірину від 100 до 150 мг, а не 81 мг (докази класу 2С ). У Сполучених Штатах це може бути досягнуто шляхом прийому однієї та половини 81 мг таблеток; проте прийом однієї таблетки по 81 мг також є обґрунтованим, оскільки це є комерційно доступною дозою і також має доведену ефективність.

  У жодному дослідженні не було оцінена ефективність більш високої дози аспірину, що можна досягти шляхом прийому двох таблеток по 81 мг або розщеплення таблетки по 325 мг наполовину. Товариством акушерів-гінекологів Канади з метою профілактики прееклампсії у жінок високого ризику пропонується вживання аспірину у дозі 162 мг на добу.

  Варто починати прийом аспірину від 12 до 13 тижнів вагітності та припиняти його за 5–10 днів до очікуваної дати пологів, щоб зменшити ризик кровотечі під час пологів. Жодних клінічно значущих несприятливих ефектів з боку матері чи плоду, пов’язаних із вживанням малих доз аспірину, не встановлено.

  Якщо прийом аспірину не розпочато наприкінці першого триместру, початок його застосування після 16 тижнів (але до появи симптомів прееклампсії) також може бути ефективним.

  Доступні дані не підтримують застосування профілактики низькомолекулярними гепаринами на додаток до малих доз аспірину, щоб зменшити ризик прееклампсії або її наслідків, хоча ці дані не є остаточними.

  У популяціях з низьким споживанням кальцію Всесвітня організація охорони здоров’я рекомендує 1500–2000  мг добавки елементарного кальцію на добу для вагітних жінок, щоб зменшити ризик прееклампсії, особливо тих, хто має підвищений ризик розвитку гіпертонії. Для здорових жінок у Сполучених Штатах рекомендовано добову норму для елементарного кальцію: 1000 мг/добу у вагітних і жінок, що годують груддю віком від 19 до 50 років (1300 мг для дівчат віком від 14 до 18 років). Не рекомендується призначати більш високі дози кальцію у вигляді дієти та/або харчових добавок для жінок з високим ризиком розвитку прееклампсії (докази класу 2С).

  Зниження ваги тіла перед вагітністю може зменшити ризик розвитку прееклампсії. Особливо це корисно у жінок, що мають надмірну вагу та ожиріння. Для цих жінок рекомендується знизити вагу тіла для покращення репродуктивної функції, перебігу вагітності та загалом стану здоров’я.

Повний перелік літератури на сайті extempore.info