Гіпотиреоз під час вагітності

Гіпотиреоз є найпоширенішою формою дисфункції щитоподібної залози під час вагітності [1]. Під час вагітності відбуваються динамічні зміни гомеостазу щитоподібної залози. Щитоподібна залоза збільшується у розмірах, нормальна кількість тиреотропного гормону (ТТГ) зменшується, а рівень тироксину (Т4) та трийодтироніну (Т3) збільшується приблизно на 50%. Збільшення Т4 і Т3 необхідне для підтримки вільного тироксину (fT4) у нормальному діапазоні, оскільки під час вагітності відбувається збільшення глобуліну, який зв’язує статеві гормони на 50% [2].

Найбільше зниження рівня сироваткового ТТГ спостерігається протягом першого триместру через підвищений рівень ХГЛ в сироватці крові, що безпосередньо стимулює рецептори ТТГ і тим самим збільшує вироблення тиреоїдних гормонів. Після І триместру нормальний діапазон ТТГ поступово зростає у ІІ та ІІІ триместрах, але залишається нижчим, ніж у невагітних жінок [3].

Незважаючи на те, що зниження ТТГ спостерігається у всіх групах населення, ступінь цього зменшення значно відрізняється між різними расовими та етнічними групами. Тому, згідно з останніми рекомендаціями Американської Тиреоїдної Асоціації, коли це можливо для визначення нормального референтного діапазону ТТГ, слід користуватися орієнтованими для популяції нормами [3].

Діагноз явного первинного гіпотиреозу під час вагітності ґрунтується на виявленні підвищеної концентрації ТТГ (вище популяційної, або триместр-специфічної норми, або вище 4,0 мМО/л, коли місцева норма відсутня) у поєднанні зі зниженням концентрації fТ4) (нижче референтної норми для вагітних жінок). Субклінічний гіпотиреоз визначається як підвищення ТТГ при нормальній концентрації fТ4 [4].

Ізольована гіпотироксинемія визначається як зниження рівня fT4 нижче 2.5–5 перцентиля у поєднанні з нормальним рівнем ТТГ [3].

Первинний явний гіпотиреоз

Було доведено, що явний гіпотиреоз пов'язаний з підвищеним ризиком небажаних ускладнень вагітності [5], а також несприятливих наслідків для нейрокогнітивного розвитку плода [6]. Несприятливі наслідки, пов'язані з явним материнським гіпотиреозом, включають підвищений ризик передчасних пологів, низької ваги при народженні, викидня і зниження IQ потомства. Abalovich та співавт. продемонстрували, що жінки з явним гіпотиреозом без адекватного лікування мають ризик викидня приблизно 60% [7]. Leung та співавт. [8] виявили ризик гестаційної гіпертонії 22% у вагітних з явним гіпотиреозом. Allan і співавт. [9] також описали підвищений ризик смерті плоду у даної групи вагітних. Разом ці дані демонструють чіткий зв'язок між явним гіпотиреозом і ризиком для вагітної та плоду.

Субклінічний гіпотиреоз

Субклінічний гіпотиреоз також асоціюється з підвищеним ризиком несприятливих наслідків вагітності у більшості, але не у всіх дослідженнях, почасти тому, що окремі дослідження використовують різні норми для визначення підвищеної концентрації ТТГ. Крім того, багато досліджень не враховують рівень антитіл до тиреопероксидази (АТПО).

З метою обговорення, дослідження, у яких вивчалася зв'язок між підвищеною концентрацією ТТГ у матері і несприятливими клінічними наслідками, можуть бути в цілому поділені на три категорії на основі несприятливих кінцевих точок: вплив на результат вагітності (тобто втрата вагітності), несприятливі перинатальні наслідки (тобто передчасні пологи, гіпертонічні розлади та ін.) і вплив на нейрокогнітивний розвиток (IQ) у нащадків.

Втрата вагітності

Втрата вагітності на ранніх термінах зустрічається приблизно у 10% випадків, за різними даними [10]. Оскільки більшість втрат відбувається ще до появи клінічних ознак вагітності, це є складною кінцевою точкою дослідження. Тим не менше, у різних дослідженнях був продемонстрований зв'язок між високим рівнем ТТГ і втратою вагітності. Negro і співавт. повідомили про значно більш високу частоту викидней у АТПО-негативних вагітних з концентрацією ТТГ від 2,5 до 5,0 мМО/л у порівнянні з тими, у кого концентрація ТТГ була нижче 2,5 мМО/л (6 ,1% та 3,6%) [11]. Benhadi et al. також провели проспективне когортне дослідження, присвячене ризику втрати вагітності (яка визначалось як викидень, смерть плода або новонародженого) у 2497 голландських жінок. У цій групі вагітних без явного гіпотиреозу ризик втрати дитини підвищувався при більш високих рівнях материнської ТТГ, хоча результати слід інтерпретувати з обережністю, враховуючи дуже невелике число вивчених випадків, а також неоднорідність кінцевої точки дослідження [12]. У австралійській когорті рівні ТТГ на ранніх термінах вагітності >95-го перцентиля були пов'язані з підвищеним ризиком викидня (OR 3,66), хоча випадки субклінічного і явного гіпотиреозу були поєднані [13]. У іншому ретроспективному дослідженні, у якому були визначені параметри щитоподібної залози у зразках, отриманих на ранніх термінах вагітності, від 202 вагітних, чия вагітність згодом перервалась, показало більш високі середні значення ТТГ і більш низькі концентрації FT4, а також більш високу поширеність концентрацій ТТГ >97, 5-го перцентилю і конценрацій FT4 <2,5-го перцентилю в порівнянні з 3592 нормальними вагітними [14]. Liu і його колеги [15] продемонстрували поступове збільшення ризику викидня зі збільшенням концентрації ТТГ. Цей ефект був посилений у АТПО-позитивних вагітних.

Передчасні пологи та інші ускладнення вагітності

Найбільше дослідження, що вивчає зв'язок материнського гіпотиреозу і передчасних пологів, було виконано Casey et al. [16] у когорті з 17 298 вагітних жінок. Субклінічний гіпотиреоз був пов'язаний з підвищеним ризиком передчасних пологів у терміні <34 тижнів (4% та 2,5%, р=0,01), але не з передчасними пологами у терміні <32 тижнів (2,5% та 1%, р=0,07) або <36 тижнів (7% та 6%, р=0,39). Вплив тільки на термін вагітності менше 34 тижнів викликає питання. У подальшому дослідженні Cleary-Goldman et al. [17] не був виявлений зв'язок між підвищеним рівнем ТТГ та недоношеністю <37 тижнів. В інших дослідженнях також вивчали цей потенційний несприятливий зв'язок, проте результати виявились суперечливими [9, 13, 18–21]. Це може бути частково пояснено тим, що у деяких дослідженнях групи явного та субклінічного гіпотиреозу були об’єднані [9, 13], в інших дослідженнях використовувались різні референтні норми ТТГ [20], а в деяких  була дуже мала кількість вагітних [18, 21]. У нещодавньому дослідженні порівнювали використання референтних значень ТТГ >4,0 мМО/л з ТТГ >2,5 мМО/л [22]. І хоча рівень ТТГ>2,5 мМО/л не був пов'язаний з передчасними пологами, у жінок з ТТГ >4,0 мМО/л ризик передчасних пологів <37 і <34 тижнів гестації підвищувався в 1,9 і 2,5 рази відповідно. Цікаво, що цей зв'язок не спостерігався після виключення АТПО-позитивних жінок або жінок з супутніми захворюваннями. Це підкреслює важливість проведення поглибленого аналізу.

У більшості великих досліджень, присвячених прееклампсії і гіпертонічним розладам, за одним винятком [23], не було виявлено зв'язку цих ускладнень з підвищеним рівнем ТТГ [9, 17, 19]. Мannisto і співавт. [24, 25] оцінили взаємозв'язок між наслідками вагітності і функціональними пробами щитоподібної залози, отриманими у 12 тижнів вагітності, у 5805 жінок. Не було виявлено несприятливого зв'язку між функцією ЩЗ і перинатальною смертністю. В окремому великому дослідженні, яке було присвячене вивченню взаємозв'язку між субклінічним гіпотиреозом і масою тіла при народженні, не виявлено впливу на дуже низьку (<2500 г) або високу (>4000 г) вагу при народженні [17]. У нещодавньому мета-аналізі було проаналізовано зв’язок функції щитоподібної залози з результатами вагітності. Автори виявили підвищений ризик ускладнень вагітності (переривання вагітності, передчасні пологи і відшарування плаценти) при субклінічному гіпотиреозі на ранніх термінах вагітності, хоча субклінічний гіпотиреоз по-різному визначався в різних дослідженнях [26].

Разом, незважаючи на деякі відмінності у дизайні досліджень, застосованих біохімічних нормах і кінцевих точках, вищезгадані дослідження в цілому вказують на підвищений ризик ускладнень, особливо втрати вагітності і передчасних пологів, в зв'язку з підвищенням концентрації ТТГ. Важливо, що цей ефект посилюється у АТПО-позитивних жінок.

Вплив на нейрокогнітивний розвиток у нащадків

Ефекти гіпофункції щитоподібної залози у матері на нейрокогнітивний розвиток плода менш очевидні. На підтримку несприятливого впливу, пов'язаного з материнським гіпотиреозом, дані великого дослідження типу «випадок-контроль» продемонстрували зниження IQ на сім пунктів у дітей, народжених від жінок з явним гіпотиреозом, у порівнянні з контрольними еутиреоїдними жінками [6]. Дані також підтверджують затримку розвитку рухових навичок, мовного розвитку і уваги у віці 7–9 років. Подальші дослідження показали аналогічний вплив на дітей, народжених від жінок з ізольованою гіпотироксинемією [27–37]. Окремо у трьох невеликих дослідженнях, де аналізувались тільки позитивні АТПО, також показаний вплив на нейрокогнітивний розвиток у нащадків, але ці дані повинні бути підтверджені у більших дослідженнях [38–40].

Проте на відміну від цих даних, у великому проспективному рандомізованому дослідженні СATS, у якому вивчалась користь скринінгу ТТГ та FT4 у вагітних жінок, не було продемонстровано поліпшення когнітивної функції у дітей у віці 3 років, матері яких одержували лікування у зв’язку з гіпотиреозом або гіпотироксинемією [41]. В іншому дослідженні 677 жінок з субклінічним гіпотиреозом і 526 жінок з ізольованою гіпотироксинемією були рандомізовані для лікування або плацебо. У цьому дослідженні також не продемонстровано значного впливу лікування на IQ потомства у віці 5 років [42]. Слід, однак, зазначити, що відсутність позитивних даних не виключає потенційного шкідливого впливу і не виключає теоретичної ефективності лікування. Важливо розуміти, що такі дослідження дуже важко проводити, і в них часто беруть участь досліджувані з великою неоднорідністю щодо важливих параметрів дослідження [3].

Висновки

Враховуючи, всі ці дані, Американська Тиреоїдна Асоціація рекомендує лікування явного первинного гіпотиреоза під час вагітності.

Лікування субклінічного гіпотиреозу рекомендоване:

• АТПО-позитивним вагітним, з рівнем ТТГ вище референтної норми;
• АТПО-негативним вагітним, з рівнем ТТГ вище 10 мМО/л.

Можливість лікування повинна бути розглянута для:

• АТПО-позитивних вагітних, з рівнем ТТГ вище 2,5 мМО/л та нижче референтної норми;
• АТПО-негативним вагітним з рівнем ТТГ вище референтної норми та нижче 10 мМО/л.

Лікування НЕ рекомендоване:

• АТПО-негативним вагітним з рівнем ТТГ нижче референтної норми;
• при ізольованій гіпотироксинемії.