Гестаційний діабет

Складні проблеми і невирішені питання (частина 1)

 Розділ 1. Суперечливості  просівних і діагностичних досліджень

Підхід до просівних досліджень на гестаційний діабет (ГД) та його діагностики у різних країнах світу відрізняється. Проблема ця настільки складна, що уніфікувати підхід у межах однієї країни і навіть у межах однієї лікувальної установи не вдається. Як зазначає автор недавньої публікації на цю тему (Agarwal, 2015), такі труднощі зумовлені кількома причинами. Перш за все, це відсутність міжнародного консенсусу за участю провідних компетентних організацій, а також суперечливості національних рекомендацій окремих країн та локальних акушерських товариств, кожне з яких рекомендує свій підхід до ведення ГД. Друге, це відсутність бажання дотримуватися локальних настанов або дотримання різних настанов у одній країні без зрозумілої для цього причини. Крім того, національні рекомендації інколи змінюються так швидко, що це призводить до розгубленості лікарів. Варто зауважити, що такі розбіжності існують у цілком різних країнах: як у багатих, наприклад, Нідерландах, так і бідних, наприклад, у Бангладеші. Часто не лише міжнародні, але й національні акушерські організації не можуть дійти згоди у виборі підходів до ГД.

У цьому огляді представлено проблеми скринінгу та діагностики ГД у різних країнах світу.

 Історія

Здогадка про порушення обміну глюкози під час вагітності з’явилася дуже давно.

Наприклад, згадка про діабетоподібний стан при вагітності, який зник після пологів, датується ще 1823 роком. Однак все частіше думка про те, що гіперглікемія під час вагітності може негативно впливати на її перебіг, з’явилася лише у 1940–1950-х роках. Слід зауважити, що першим ключовим моментом у цьому була оцінка перинатального висліду. У дослідженнях цього періоду виявляли підвищену смертність немовлят у жінок, у яких цукровий діабет розвинувся у наступні роки після пологів, при цьому несприятливий перинатальний вислід вважали наслідком «предіабету під час вагітності».

У 1954 році бельгієць J. P. Hoet опублікував дослідження «Вуглеводний обмін під час вагітності», у якому застосував термін «метагестаційний діабет», а у 1967 році Jorgen Pedersen вперше вжив термін «гестаційний діабет» у притаманному йому сучасному значенні; пізніше цей термін підтримали інші експерти.

Дослідження O’Sullivan та співавторів (пізні 1960-ті та 1970-ті роки) засвідчили асоціацію зростання перинатальної смертності та порушення толерантності до глюкози у вагітних жінок. У дискусії навколо цієї праці прозвучала думка, що із несприятливим перинатальним вислідом асоціюється не стільки порушення толерантності до глюкози, як показання, через які у таких жінок виконували дослідження вуглеводного обміну. Інакше кажучи, у жінок, які раніше народжували великих дітей, мали перинатальні втрати тощо, вислід вагітності завжди був менш сприятливий.

Гестаційний діабет (ГД) (англ. gestational diabetes mellitus, GDM) як самостійна клінічна одиниця з’явився у 1979 році, коли National Diabetes Data Group (NDDG) виділила цей стан окремо від діабету інших типів. У цьому ж році відбулася конференція першої робочої групи з гестаційного діабету, на якій підкреслили, що це ускладнення становить суттєвий ризик для здоров’я і потребує лікування. Експерти надали перевагу терміну «гестаційний діабет», а не просто «розлади переносимості глюкози при вагітності», оскільки, на їхню думку, термін «діабет» змусить лікарів і пацієнток ставитися до цього ускладнення з належною увагою.

Наступні конференції цієї робочої групи відбувалися щокілька років. Їх учасники намагалися дійти до згоди щодо тактики ведення вагітних жінок із ГД та їх немовлят. Однак, незважаючи на постійну співпрацю експертів у цьому напрямку, уніфікованого підходу створити не вдалося дотепер.

Просівні дослідження

Згідно визначення, гестаційний діабет — це гіперглікемія, яку вперше виявляють під час вагітності. Це один із найпоширеніших метаболічних розладів, який трапляється у вагітних жінок (розбіжності поширеності, зумовлені неузгодженістю діагностичних критеріїв). У розумінні значення цього розладу відбулася суттєва еволюція: якщо кілька десятиліть тому ГД був лише критерієм для виявлення жінок групи ризику діабету 2 типу, то тепер цей стан вважають насамперед предиктором ускладнень при актуальній вагітності з боку як матері, так і плода.

Численні дослідження засвідчують, що ГД асоціюється з багатьма ускладненнями вагітності, зокрема, прееклампсією, кесарським розтином та пологовою травмою. Отже, ігнорування цього ускладнення погіршує як індивідуальний прогноз для пацієнтки, так і акушерські та перинатальні показники на рівні популяції.

Просівні дослідження на ГД полягають у виявленні клінічних факторів ризику та виконанні глюкозотолерантного тесту (ГТТ) (oral glucose tolerance test – OGTT) у різних модифікаціях, наприклад, натще із застосуванням 75 або 100 г глюкози або протягом дня (в проміжках між їжею) із застосуванням 50 г глюкози. При цьому можливий підхід, який складається з одного або двох кроків (селективний або неселективний скринінг). При цьому різні організації пропонують різні порогові значення для рівня глюкози, через що діагностичні критерії цього стану поки що не вдається уніфікувати. Проблема полягає у тому, що зі зниженням порогового значення у групу ГД потрапляють пацієнтки, які насправді не мають цього стану, натомість з підвищенням порогового значення неминуче пропускають повз увагу частину жінок з ГД.

Далі представляємо настанови щодо ГД, які застосовуються у світі, а також їхню еволюцію. Такий огляд дає змогу зрозуміти, що у різних країнах світу із ГД пов’язані подібні проблеми, які практично намагаються вирішити у той чи інший спосіб. Розуміння причин таких розбіжностей є вирішальним для формулювання глобальних настанов щодо ГД на світовому рівні.

 Основні діагностичні критерії

Світова Організація Здоров’я (WHO)

У 1965 році Комітет експертів із цукрового діабету цієї організації розробив перші настанови щодо ГД. Подальші настанови Світової організації здоров’я з’явилися у 1980, 1985, 1999 і 2003 роках.

Настанови 1980 року передбачали застосування двох критеріїв: рівня глюкози натще і через 2 години після приймання 75 г глюкози. Порогові значення були такі ж, як і для дорослих невагітних пацієнток без цукрового діабету 2 типу. Далі порогові значення для обох цих показників знизили, хоча загалом критерії діагностики ГД залишаються такими ж, як і для діагностики діабету 2 типу для невагітних.

Глобальна епідемія цукрового діабету за останні десятиліття призвела до того, що це захворювання нерідко з’являється у молодих жінок ще до вагітності. Через це у 2013 році запропонували такий поділ гіперглікемії при вагітності:

1) діабет під час вагітності – прегестаційний діабет (про наявність захворювання у жінки було відомо ще до вагітності) та діабет, який виявили під час вагітності; і

2) гестаційний діабет. Водночас у цих рекомендаціях застосували критерії робочої групи Міжнародної асоціації із вивчення діабету під час вагітності (IADPSG, 2010) (див. далі).

Робоча група Міжнародної асоціації із вивчення діабету під час вагітності (IADPSG 2010)

Ця робоча група була створена у 1998 році. Її завдання полягало у досягненні консенсусу щодо ГД між різними міжнародними і національними групами. Вона складалася з делегатів із 40 країн світу, які обговорювали результати дослідження HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome) – першого великого дослідження із вивчення несприятливих наслідків діабету вагітних. У цьому дослідженні підтвердили зв’язок між підвищенням рівня глюкози у крові матері та перинатальними ускладненнями у жінок, у яких раніше не діагностували цукровий діабет.

Рекомендації IADPSG передбачали виконання у усіх вагітних жінок ГТТ із 75 г глюкози. Автори застосували порогове значення, при якому шанси на виникнення ускладнень становили 1,75. Засновані на ґрунтовному дослідженні, ці критерії мали шанс визнання усіма авторитетними медичними організаціями світу, однак до цього часу такої згоди досягнути не вдалося.

Американська діабетична асоціація (ADA)

Завдяки географічному розташуванню та авторитету організації, критерії ADA широко застосовують у США, Канаді та Мексиці. Особливістю раніших настанов (O’Sullivan and Mahan, 1964) було застосування чотиримоментного тригодинного ГТТ зі 100 г глюкози. Порогові значення для рівня глюкози у крові обрали згідно даних аналізу когорти із 752 жінок. З часом ці порогові значення змінили на значення Carpenter and Coustan (C&C), що було зумовлено розвитком методик виявлення глюкози у крові. Ці порогові значення ADA прийняла у 2000 році.

Якийсь час у Північній Америці застосовували двокроковий підхід, який полягав у виконанні тесту із 50 г глюкози, а далі ГТТ зі 100 г глюкози у жінок з відхиленнями при попередньому дослідженні.

У 2003 році ADA затвердила також однокроковий підхід із виконанням ГТТ із 75 г глюкози, який застосовували, зокрема, у жінок групи ризику.

У 2011 році ця організація прийняла настанови IADPSG, які передбачали однокроковий підхід для усіх вагітних жінок із застосуванням ГТТ з 75 глюкози, отже, визнала пробу із 50 г глюкози недоцільною.

Слід зауважити, що після того, як у 2013 році Американське товариство акушерів-гінекологів (ACOG) відмовилося визнавати критерії IADPSG, Американська діабетична асоціація у 2014 році повернулася до раніших настанов (двокрокового підходу із застосуванням тестів з 50 та 75 г глюкози) як методу просівних та діагностичних досліджень на ГД, погодивши у такий спосіб рекомендації IADPSG та ACOG.

Американське товариство акушерів-гінекологів (ACOG)

Критерії ACOG завжди передбачали двокроковий підхід у діагностиці ГД. У 1986 році це товариство рекомендувало одногодинний тест із 50 г глюкози для вагітних жінок «групи ризику», а у 2001 році – для «усіх вагітних жінок», за винятком жінок із «дуже низьким ризиком».

У 2011 році, коли ADA погодилася з критеріями IADPSG, ця організація висловила припущення, що при застосуванні цих критеріїв поширеність ГД зросте від 5–7% до 18%, тобто приблизно утричі, та висловила сумніви у тому, що застосування названих настанов призведе до клінічно значущих поліпшень висліду вагітності для матері та дитини.

Отже, у серпні 2013 року ACOG підтримала двокроковий підхід із застосуванням критеріїв National Diabetes Data Group (NDDG) та критеріїв C&C для ГТТ зі 100 г глюкози.

Канадські критерії

Рекомендації щодо ГД у цій країні розробили разом Товариство акушерів-гінекологів Канади (SOGC) та Канадська діабетична асоціація (CDA). Подібно до США, навколо цих настанов відбуваються постійні дискусії. CDA намагається регулярно оновлювати їх, спираючись на дані нових досліджень; останні зміни внесли у 2013 році.

З іншого боку, SOGC залишає свою думку незмінною з 2002 року та пропонує, як не дивно, на вибір:

1) не виконувати просівні дослідження взагалі,

2) виконувати тест із 50 г глюкози,
або ж

3)     виконувати ГТТ із 75 глюкози.

Ці настанови вважають повністю застарілими та такими, що потребують доопрацювання.

З іншого боку, CDA наполегливо рекомендує скринінг усіх жінок, оскільки вважає, що таке обстеження лише жінок групи ризику призведе до пропущення ГД у суттєвої частки пацієнток. Варто зауважити, що порогові CDA для такого ГТТ вищі, ніж у США, що зумовлює виявлення меншої частки жінок із ГД порівняно із застосуванням більш суворих критеріїв. У останній редакції цих настанов за 2013 рік йдеться про виконання тесту з 50 г глюкози у жінок групи ризику на ранніх термінах вагітності і у решти жінок у терміні 24–28 тижнів. Після цього у пацієнток із рівнями глюкози 7,8–11,0 ммоль/л виконують ГТТ із 75 г глюкози. Порогові значення при цьому обрали згідно дослідження HAPO, однак спиралися на показники, які відповідали удвічі вищим шансам на виникнення ускладнень, а не 1,75, як у настановах IADPSG.

Європейська асоціація із вивчення критеріїв діабету (EASD)

Вперше настанови цієї організації з’явилися у 1991 році. Порогові значення для рівнів глюкози у них становили для ГТТ із 75 глюкози 9 ммоль/л для венозної крові. З того часу названі настанови не зазнали жодного редагування, хоча, на жаль, і надалі застосовуються у деяких країнах Європи.

Австралійське товариство із вивчення діабету при вагітності (ADIPS)

У 1991 році ця організація вперше оприлюднила свої настанови щодо ГД. Власне кажучи, вона модифікувала критерії Світової організації здоров’я, які передбачали застосування тесту із 75 г глюкози. Далі ці рекомендації модифікували у 1998 році.

Загалом, ADIPS погоджується як із селективним (в умовах обмежених ресурсів), так і з тотальним скринінгом, при цьому рекомендують застосовувати тест із 50 г або 75 г глюкози. У 2013 році ця організація розробила нові настанови, які враховували дані HAPO та інших клінічних досліджень. У своїй сутності ці настанови спиралися на рекомендації Світової організації здоров’я за 2013 рік та аналогічні їм рекомендації IADPSG з лише невеликими відхиленнями. Зокрема, австралійські експерти не радили застосовувати термін «розгорнутий (overt) діабет» для високої гіперглікемії, вперше виявленої під час вагітності. Крім того, у них перераховані численні чинники ризику ГД, при наявності будь-якого з них слід виконувати ГТТ із 75 г глюкози при першому пренатальному візиті.

Новозеландське товариство із вивчення діабету (NZSSD)

Донедавна у Новій Зеландії користувалися австралійськими настановами, однак потреба опіки над великою кількістю жінок із ГД спричиняла виснаження невеликих ресурсів цієї країни. Через це Новозеландське товариство із вивчення діабету (NZSSD) вирішило збільшити порогове значення для двогодинного ГТТ із 75 г глюкози від 8 ммоль/л до 9 ммоль/л.

У 2014 році Міністерство здоров’я Нової Зеландії видало клінічні рекомендації щодо діагностики і ведення ГД, згідно яких у терміні вагітності 24–28 тижнів слід визначати HBA1c або ж виконувати ГТТ із 50 або 75 г глюкози (порогові значення 5,5 ммоль/л та 9,0 ммоль/л відповідно). Отже, у цій країні розробили свої власні настанови і не прийняли критеріїв WHO, як у Австралії.

Японське діабетологічне товариство (JDS)

Японські рекомендації ретельно відображають прогрес у вивченні ГД. У період 1970–1995 років настанови щодо цього ускладнення вагітності змінювалися тричі, при цьому вони критично відображали рекомендації, затверджені ADA та WHO. Особливим є те, що порогові значення для рівня глюкози у крові базуються на локальних японських критеріях (на основі показників для здорових вагітних), які розробив Комітет Харчування і метаболізму Японського товариства акушерів-гінекологів.

У 2013 році JDS видало практичні рекомендації щодо ведення ГД, які базуються на даних доказової медицини. Ці рекомендації відображають настанови IADPSG. Отже, у Японії прислухаються до сучасного стану знань про ГД набагато ліпше, ніж у деяких розвинутих європейських країнах.

Бразильське діабетологічне товариство (BSD)

У Бразилії просівним дослідженням на ГД вважають визначення рівня глюкози натще при першому пренатальному візиті та у 24–28 тижнів вагітності. При цьому порогові значення відповідають 4,7 та 5,0 ммоль/л відповідно, а при їх перевищенні рекомендується виконувати ГТТ із 75 г глюкози (порогові значенні для нього відповідають американським критеріям C&C). Ці критерії були підтверджені у найновішій редакції настанов у 2010 році. Діагностичним критеріями вважають настанови IADPSG.

Настанови Міжнародної діабетологічної федерації (IDF)

У 2009 році ця організація визнала правомірність багатьох підходів. При цьому наголосили, що у визначенні ГД необхідно враховувати три чинники: перинатальну захворюваність і смертність при даній вагітності, розвиток у матері діабету 2 типу та внутрішньоутробне епігенетичне програмування дитини. Вважаючи правомірним виконання і двокрокового, і однокрокового ГТТ, IDF надає перевагу тесту із 75 г (а не 100 г) глюкози, оскільки при цьому застосовують менше глюкози, а дослідження має коротшу тривалість.

Коротку інформацію про настанови щодо ГД діабету на різних континентах можна знайти у Табл. 1.

Скринінг ГД на різних континентах і в окремих країнах

Україна

В Україні настанови щодо ГД висвітлені у додатку 13 до наказу 417 від 15 липня 2011 року. Згідно цього доповнення, обстеженню на гестаційний діабет підлягають усі вагітні.

Пацієнткам, у яких немає чинників ризику гестаційного діабету, проводять двогодинний пероральний тест толерантності до глюкози (ПТТГ) у термінах вагітності 24–28 тиж. 

Вагітним, які мають один чи більше чинників ризику гестаційного діабету (табл. 2), ПТТГ проводять відразу після першого звернення з приводу вагітності. У разі негативного результату ПТТГ повторюють у термінах вагітності 24–28 тиж.

Порогові значення для ГТТ із 75 г глюкози спочатку обрали відповідно до рекомендацій WHO: натще ≤5,5 ммоль/л, через 2 години після навантаження — <7,8 ммоль/л. Далі у вересні 2014 року в цей наказ внесли зміни, і тепер порогове значення для рівня глюкози натще становить 5,1 ммоль/л, через 2 години після навантаження — 8,5 ммоль/л.

У разі позитивного результату ГТТ це дослідження рекомендують повторити наступної доби (для порівняння, у польських рекомендаціях ГТТ повторюють через 1 тиждень, протягом якого жінка дотримується відповідної дієти). При підтвердженні позитивного результату діагноз гестаційного діабету вважається встановленим, і вагітну надалі спостерігають спільно акушер-гінеколог і ендокринолог згідно з клінічним протоколом «Ведення вагітності у хворих на гестаційний діабет» (наказ МОЗ України від 15.12.2003 р. №582).

Отже, треба підкреслити, що Україна є однією з небагатьох країн, де вироблені чіткі уніфіковані настанови щодо гестаційного діабету.

Польща

Настанови щодо ГД у наших найближчих сусідів розроблені Польським діабетологічним товариством (PTD) і Польським товариством акушерів-гінекологів (PTG). Незважаючи на незначні суперечливості між думками цих товариств, вдалося узгодити уніфіковану тактику при ГД. Польські настанови щодо ГД постійно зазнають редакції, яка відображає прогрес у сучасному рівні знань про цей патологічний стан. Останні рекомендації у цій країні з’явилися у квітні 2014 року.

Просівні дослідження на ГД базуються на визначенні рівня глюкози в крові при першому пренатальному візиті, а у жінок групи ризику (табл. 3), а також і на виконанні ГТТ із 75 г глюкози. При нормальних показниках першого дослідження слід виконати ГТТ із 75 глюкози при терміні вагітності 24–28 тижнів. Цей тест передбачає визначення глюкози у трьох часових точках: натще, через 1 і через 2 години (табл. 4).

Ці останні настанови впроваджують також нову термінологію стосовно гіперглікемії при вагітності:

• «діабет під час вагітності» – у пацієнтки є якісь критерії діагностики діабету:

  - глікемія натще 7 ммоль/л і вище;

  - або глікемія понад 11,1 ммоль/л через 2 години при ГТТ 75 мг;

  - або випадкова глікемія 11,1 ммоль/л і вище з супутніми клінічними проявами гіперглікемії.

• «гестаційний діабет», якщо один з отриманих показників при виконанні ГТТ 75 мг невідповідний:

  - глікемія натще 5,1–6,9 ммоль/л;

  - через 1 год. 10,0 ммоль/д і більше;

  - через 2 год 8,5–11,0 ммоль/л.

• визначення HbA1c у вагітних жінок з ГД вважають малопридатним.

Продовження розділу читайте у наступному номері.

Перелік літератури знаходиться у редакції.