ДОВЕДЕННЯ НЕДОВЕДЕНОГО

Маткові аномалії достовірно частіше зустрічаються серед жінок з повторними втратами вагітності, з однаковою частотою серед тих, хто мали два або три викидні. Найбільше асоціюються з втратами вагітності внутрішньоматкова перетинка, дворога матка з однією нормальною та двома шийками, а також однорога матка. Враховуючи широку розповсюдженість аномалій, маткова візуалізація має бути запропонована всім жінкам з первинними та вторинними ЗВВ. Нещодавно ESHRE оприлюднив консенсус з діагностики вроджених вад матки (Grimbizis et al, 2016).

Кращим методом візуалізації маткових аномалій є 3D-ультразвук, який, маючи високу чутливість та специфічність, може допомогти диференціювати внутрішньоматкову перетинку від дворогої матки з нормальною шийкою. Проте важливо пам’ятати, що окрім наявності відповідного обладнання, не менш значущими є рівень експертності дослідника у визначенні варіантів аномалій.

Соногістерографія (з сольовою або контрастною речовиною) більш точна у діагностиці МА, ніж гістеросальпінгографія, та може бути використана у разі потреби в одночасній перевірці прохідності маткових труб. МРТ не є першою опцією у діагностиці МА, проте може бути альтернативою 3D-ультразвуку за його відсутності при плануванні хірургічного лікування. Враховуючи високу частоту аномалій, поєднананих з матковими вадами (вади сечової системи та серця, скелетні та неврологічні мальформації), при виявлені вроджених вад матки пацієнтка має бути скерована для подальшого обстеження, принаймні нирок та сечового тракту.

Лікувальною опцією при маткових аномаліях є реконструктивна хірургія, варіант якої залежить від типу та ступеня аномалії. Хоча Кокрейнівське ревю (Rikkenet al, 2017) не знайшло РКІ, що порівняло би метропластику з очікувальним менеджментом у жінок із ЗВВ з внутрішньоматковою перетинкою, інші мета-аналізи переконливо демонструють збільшення шансу на живонародження після реконструктивної хірургії. Проте окремі дослідження повідомляють про можливе зменшення фертильності після метропластики. Крім того, можливість виникнення ускладнень, в тому числі внутрішньоматкових синехій, змушує зважувати потенційну користь та ризики.

У той час як гістероскопічна резекція перетинки має корисний вплив (збільшує живонародження, зменшує частоту викиднів), показання до нього мають бути ретельно зважені у контексті хірургічних досліджень у жінок з ЗВВ та внутрішньоматковою перетинкою.

Для проведення септотомії можуть бути використані будь-які зручні та звичні для оператора інструменти (хірургічні ножиці, або різні електроди), адже жодне дослідження не продемонструвало переваги будь-якого з методів метропластики.

Проведення будь-якої метропластики (гістероскопічної або лапароскопічної) при однорогій, дворогій або Т-подібній матці не показало жодних переваг для наслідків вагітності. Виняток складають випадки однорогої матки з рудиментарним рогом з комунікацією, коли рекомендоване видалення рудиментарного рогу для запобігання ектопічній вагітності.

За наявності у пацієнтки із ЗВВ Мюлерової аномалії, що не може бути виправлена хірургічно, з пацієнткою має бути обговорено IVF з переносом ембріону до порожнини матки замінної матері.

Зв’язок ЗВВ з набутими матковими аномаліями (субмукозні міоми, ендометріальні поліпи) незрозумілий. Відсутні дослідження щодо впливу поліпів ендометрію та їх видалення на прогноз наступної вагітності у жінок із ЗВВ. Відсутні переваги будь-якого з методів іхньої візуалізації (2D-, 3D-ультразвук, ГСГ або соногістерографія). Діагностика внутрішньоматкових синехій за допомогою 2D-ультразвуку є неточною, тож при підозрі на них потрібне проведення гістероскопії.

Гістероскопічна поліпектомія рекомендована за наявності поліпів розміром більше 1 см, позаяк існують докази самовільного зникнення поліпів протягом року спостереження, переважно це стосується дрібних поліпів (<1 см).

Хірургічне лікування міоми матки має суперечливе обґрунтування різними джерелами. Дані щодо покращення частоти живонародження після видалення вузлів, що деформують маткову порожнину, знецінюються повідомленнями про низку післяопераційних ускладнень, насамперед внутрішньоматкових синехій та розриву матки протягом наступної вагітності, тож

Робоча група не рекомендує хірургічне видалення інтрамуральних вузлів.

Недостатньо доказів рекомендувати гістероскопічне видалення субмукозних вузлів та ендометріальних поліпів.

 Недостатньо доказів користі хірургічного видалення внутрішньоматкових синехій для покращення наслідків вагітності. Після гістероскопічного видалення адгезій у жінок із ЗВВ мають бути вжиті запобіжні заходи для попередження рецидиву

 За наявності важкого ступеня внутрішньоматкових синехій хірургічне лікування має безумовну користь для зменшення симптомів, насамперед болю.

Останнім часом з’явилися дані щодо нехірургічного лікування синехій – використання стовбурових клітин. Проте потрібні додаткові дослідження перед тим, як рекомендувати дану опцію.

Цервікальна недостатність вважається можливою причиною втрат вагітності другого триместру, проте асоціація ускладнена відсутністю чіткого визначення та діагностичних критеріїв. Методом лікування цервікальної недостатності у жінок із ЗВВ є цервікальний серкляж, проте немає доказів переваги будь-якої стратегії щодо часу та методу серкляжу (під час вагітності проти напередодні вагітності; лапароскопічний проти лапаротомного; накладений профілактично на підставі анамнезу проти того, що накладений на підставі даних ультразвукового моніторингу).

Жінкам з анамнезом втрат другого триместру та підозрюваною цервікальною недостатністю має бути запропонований цервікальний ультразвуковий моніторинг.

Жінкам з одноплодовою вагітністю та анамнезом втрат другого триместру через імовірну цервікальну недостатність, має бути запропонований цервікальний серкляж. Проте недостатньо доказів, що дане лікування покращує пренатальні наслідки.

При обстеженні пар із ЗВВ увага медичних працівників зазвичай прикута до жінки, попри те, що до 40–50% випадків втрат лишається нез’ясованим. Обстеження чоловіка шляхом дослідження лише загальних параметрів сперматогенезу може бути даремним, адже оприлюднені результати щодо рухливості та морфології сперми при ЗВВ надто різні. Проте численні дослідження майже одностайні у визначенні підвищеної фрагментації ДНК сперматозоїдів при ЗВВ. Основною причиною ДНК-фрагментації є оксидативний стрес, спричинений палінням, ожирінням та надмірними фізичними навантаженнями, тож клініцисти мають повідомляти цю інформацію чоловікам одночасно з рекомендаціями щодо зміни способу життя, які здатні покращити наслідки вагітності. У якості іншого методу лікування при значній ДНК-фрагментації інколи використовується біопсія яєчка, оскільки існують дані досліджень, що незрілі сперматозоїди мають менший рівень фрагментації, тож можуть бути використані для проведення ICSI у таких пацієнтів. Проте наведені дані щодо позитивного ефекту такого лікування невиношування вагітності надто обмежені.

Генетичні дослідження чоловіка можуть включати також визначення делеції або мікроделеції Y-хромосоми, хоча дані досліджень щодо ії впливу на виношування вагітності суперечливі.

У партнера-чоловіка пропонується оцінити фактори способу життя (вживання алкоголю, паління, надмірні фізичні навантаження, ожиріння).

Оцінка ДНК-фрагментації сперматозоїдів може бути проведена з метою пояснення, на підставі непрямих доказів.

Пари із ЗВВ мають бути інформовані, що вживання алкоголю, паління, ожиріння та надмірне навантаження можуть мати негативний вплив на наслідки вагітності, тож їм рекомендовано вжити заходів зі зменшення ваги, вживання алкоголю, відмовитися від паління та нормалізувати фізичне навантаження.

Не рекомендована селекція сперми методом ICSI з метою покращення наслідків вагітності.

Кокрейнівське рев’ю продемонструвало користь антииоксидантної терапії (аскорбінова кислота, вітамін Е, селен, цинк, залізо) у покращенні якості сперматогенезу, в тому числі у пацієнтів з ЗВВ, проте вплив на наслідки вагітності не доведений.

Для оцінки шансу наступної вагітності використовуються різні фактори та шкали, проте найвпливовішими з них є кількість попередніх втрат та вік. Вплив кількості втрат вивчався низкою когортних досліджень, які продемонстрували, що на шанс живонародження однаково впливають втрати як клінічної, так і невізуалізованої вагітності, причому відбувається це незалежно від інтервалу, що минув до наступної вагітності (Kolte et al, 2014).

Для вторинного нез’ясованого невиношування продемонстровано, що для прогнозу значущі лише послідовні втрати, які трапилися після пологів, тоді як викидні, що передували пологам, не визначачають шанс подальшого живонародження (Egerup et al, 2016).

Вплив статі первістка на шанс живонародження після ЗВВ вивчався в Данському, Ірланському та деяких інших когортних дослідженнях. Результатом було достовірне збільшення співвідношення хлопчик/дівчинка для першої дитини серед пацієнток з вторинними ЗВВ, в одному з них (Li et al, 2014) дане співвідношення було збільшеним серед плодів, що загинули, проте не серед живонароджених.

Вкрай важливо надавати пацієнтам інформацію щодо шансу живонародження після повторних втрат. Дослідження Lund (2014) та Brigham (1999) демонструють, що пари мають гарний прогноз живонародження, особливо якщо вік жінки та кількість втрат невеликі.

Прогностичні шкали (Lund, Brigham) можуть бути використані для оцінки шансу живонародження у пар з нез’ясованими ЗВВ.

Лікування нез’ясованого невиношування

Кокрейнівське ревю (Wong, 2014) оцінювало ефективність лімфоцитоімунотерапії (ЛІТ) у пацієнток з нез’ясованим невиношуванням та не знайшло достовірної різниці між тими, хто отримував терапію лімфоцитами партнера, та групою плацебо. Проте в окремих пацієнток, які отримували згадане лікування, були виявлені серйозні побічні дії (неонатальна аутоімунна тромбоцитопенія, трансферинг інфекційних агентів та онкогематологічні стани).

Систематизоване ревю та мета-аналіз оцінювало використання внутрішньовнного імуноглобуліну в пацієнток з первинними та вторинними ЗВВ. Пацієнтські групи, включені в дослідження, були вельми неоднорідними у методології використання (дози, термін вагітності). Крім того, пацієнти не були відібрані для лікування на підставі певних маркерів несприятливого імунного прогнозу, тож лікування було етіопатогенетично необґрунтованим та, відповідно, неефективним. До того ж, серйозні побічні ефекти, хоча і зустрічалися рідко, вплинули на загальні рекомендації робочої групи.

Внутрішньовенний імуноглобулін не рекомендований у лікуванні первинного та вторинного ЗВВ.

Дослідження впливу на пацієнтів з ЗВВ глюкокортікоїдів, які раніше продемонстрували позитивний ефект у лікуванні більшості запальних аутоімунних захворювань, продемонстрували беззаперечний ефект з нормалізації певних імунних біомаркерів. Проте їхній вплив на наслідки вагітності надто суперечливий і включає значні побічні дії від їх тривалого використання, в тому числі артеріальну гіпертензію і діабет. Потрібні подальші дослідження ефективності низьких доз преднізолону, які не асоційовані зі значними побічними діями, але наразі –

глюкокортикоїди не рекомендовані для лікування нез’ясованого ЗВВ або ЗВВ з вибірковими імунними біомаркерами.

Використання гепарину або НМГ та низьких доз аспірину в пацієнток із ЗВВ без антифосфоліпідного синдрому з або без тромбофілії розглянуто у Кокрейнівському ревю. Не рекомендоване їхнє використання через наявність доказів неефективності в покращенні частоти живонародження у пацієнток із ЗВВ.

Фолієва кислота у низьких дозах рекомендована преконцепційно для зменшення дефектів невральної трубки та рівня гомоцистеїну, водночас високі дози можуть мати негативний вплив, особливо у старших пацієнтів з низьким рівнем вітаміну В₁₂. Існують дані щодо більшої частоти інсулінорезистентності серед дітей, матері яких тривало приймали високі дози фолієвої кислоти (Selhub, 2016), тож вони не мають використовуватися преконцепційно та під час вагітності без особливих показів (гіпергомоцистеїнемія, діабет, епілепсія).

Використання прогестерону при нез’ясованих ЗВВ вивчалося у декількох РКІ. Кокрейнівське ревю зробило висновок про відсутність його ефективності у пацієнток з нез’ясованими ЗВВ у покращенні частоти живонародження у порівнянні із плацебо. Проте нещодавні РКІ (Kumar et al, Coomarasamy, 2015) та мета-аналіз (Sacco e et al, 2017) довели користь від призначення вагінального та орального прогестерону для покращення наслідків вагітності у пацієнток з ЗВВ. Але останні результати не були включені в рекомендації через пізній час призначення прогестерону, всупереч його очікуваному впливу на повноцінність лютеїнової фази.

Інша ад’ювантна терапія при нез’ясованих ЗВВ розглядає Інтраліпід з його потенційним впливом на NK-цитотоксичність, підшкірні та внутрішньоматкове використання гранулоцитарного колонійстимулюючого фактору (Г-КСФ) з його здатністю сприяти зростанню трофобласту та ендометріальний скретчинг в лютеїнову фазу передуючого вагітності менструального циклу для покращення імплантаційного потенціалу. Розглянувши наявні дослідження, робоча група дійшла висновку –

недостатньо доказів рекомендувати використання Інтраліпіду, Г-КСФ та ендометріального скретчингу в пацієнтів зі звичними втратами вагітності.

Робочою групою були також розглянуті нетрадиційні методи лікування, особливо для жінок з нез’ясованими ЗВВ. До групи увійшли акупунктура та китайські трави, щодо яких оприлюднена низка досліджень, проте всі вони надто низької якості, метод IVF/ICSI, який розглядався в контексті проведення PGT, а також використання антиоксидантів. Щодо останнього, оскільки в літературі представлені дані стосовно певної користі вітаміну С для наслідків вагітності, проте одночасно – можливої шкоди використання вітаміну Е протягом гестації, використання антиоксидантів під час вагітності не рекомендоване. 

Якщо жінка із ЗВВ цікавиться додаванням вітамінів, їй можуть бути запропоновані мультивітамінні комплекси, безпечні для вагітних 

На цій оптимістичній ноті я завершую свою титанічну працю з перекладу величезної настанови, більша частина якої присвячена обґрунтуванню доволі лаконічних рекомендацій.

Бажаючі можуть самостійно зануритися в деталі наведених доказів, а також вивчити додані до Гайдлайну таблиці, у яких наведена повна інформація щодо досліджень, посилання на які і складають доказову базу з обстеження та лікування пар зі звичними втратами вагітності.