Застосування сульфату магнію при передчасних пологах

Сучасні аспекти

 Сульфат магнію  по праву є  одним із найбільш традиційних лікарських засобів в акушерстві. Перший опис солі магнію датовано 1695 роком, коли її було виділено із морської води в англійському селищі Епсом. Завдяки наполегливості дослідника Неемії Гру лікувальні властивості речовини стали широко відомими та застосовуваними, а сама вона отримала народну назву «гірка сіль». Перший досвід застосування сульфату магнію в медицині позначено 1906 роком, коли французький лікар Бертран призначив його для лікування судом у вагітних. З того часу розчин сульфату магнію широко використовували для зупинки скорочувальної активності матки при загрозі викидню або передчасних пологів [1]

Головною метою призначення суль­фату магнію у таких випадках було досягнення седативного ефекту та антагоністичної дії стосовно кальцію, без якого неможливе будь-яке м'язове скорочення.

Крім того, магнію сульфат виявляє протисудомну та седативну дію, має сечогінний ефект, а також знижує внутрішньочерепний тиск, що робить його незамінним при лікуванні прееклампсії. У підручниках та вказівках в розділі, присвяченому лікуванню передчасних пологів, сульфат магнію займав чільні позиції, в свідомості акушерів-гінекологів другої половини минулого сторіччя він був препаратом вибору у разі наявності у вагітної геморагічних виділень або вади серця, що є протипоказанням до призначення бета-адреноблокаторів.

Кінець ХХ сторіччя позначився новим явищем в медицині – прагненням розгляду ефективності будь-якого діагностичного або лікувального заходу з доказової точки зору. Це стало можливим і завдяки бурхливому прогресу інформаційних технологій, об'єднання в одну мережу даних різних присвячених одній проблемі досліджень. Як наслідок, в лексиконі практикуючих лікарів з'явилось поняття рівня доказовості, що значно впливає на частоту призначення того чи іншого лікарського засобу.

Особливий вплив доказова медицина мала на долю сульфату магнію в акушерстві. Застосування препарату завжди було поширеним, тому проаналізувати його ефективність та безпеку для матері та плода не було складно.

Одним із перших результатів був мета-аналіз «Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour» («Сульфат магнію для попередження передчасного народження при загрозі передчасних пологів») (Crowther et al., 2002).

Автори проаналізували 54 дослідження, які за своїм дизайном та способом проведення відповідали вимогам доказової медицини та були присвячені порівнянню ефективності застосування магнію сульфату та плацебо, інших доступних токолітиків, включаючи навіть етиловий спирт.

Результати мета-аналізу стверджували:

1. Застосування сульфату магнію не дозволяє вірогідно пролонгувати вагітність більше, ніж на 48 годин.
2. Інфузія сульфату магнію призводить до зростання малюкової смертності та смертності протягом 2 років життя. 2014 року в рамках Кохрейнівського співтовариства тим самим колективом авторів [9] було опубліковано переглянутий мета-аналіз 37 нових досліджень, присвячених проблемі.

В результатах його автори продов­жують наполягати на відсутності знач­ної ефективності сульфату магнію для попередження передчасних пологів при їх загрозі, порівнюючи з популярними на наш час токолітиками – блокаторами адренорецепторів та кальцієвих каналів, інгібіторами циклооксигенази. Втім, автори зазначають, що до мета-аналізу не ввійшли дослідження, присвячені занадто передчасним пологам (до 28 гестаційних тижнів), тому ці результати не можна переносити на такі випадки.

В оновленому мета-аналізі не було підтверджено зростання малю­кової смертності та смертності дітей до 2 років, проте було продемонстровано зростання середньої тривалості перебування у відділенні неонатальної інтенсивної терапії при застосуванні сульфату магнію з метою попередження передчасних пологів, особливо при порівнянні із блокаторами кальцієвих каналів.

2009 року B. Mercer et al. опублікували мета-аналіз 19 рандомізованих досліджень, в яких порівнювали токолітичну ефективність сульфату магнію з іншими розробленими для цього препаратами.

Призначення сульфату магнію не дозволило вірогідно зменшити частоту передчасних пологів ні протягом найближчих 48 годин, ні протягом тижня від початку лікування, не було відмінностей також в частоті ранніх та занадто ранніх передчасних пологів. Щоправда, у цьому мета-аналізі не було показано погіршення перинатальних наслідків при порівнянні з іншими токолітиками. Дослідженнями Y. Jacque­myn et al. (2009), в яких порівнювали ефективність сульфату магнію і ритодрину у 79 вагітних, встановлено, що затримка ПП більш ніж на 72 години спостерігалась у 88% жінок, яким призначався сульфат магнію, у порівнянні з 79% жінок у ритодриновій групі. При порівнянні токолітичного ефекту сульфату магнію та ніфедипіну було встановлено, що обидва препарати мають приблизно рівну ефективність при лікуванні хибних перейм при недоношеній вагітності. Так, спостерігалась пролонгація вагітності більше ніж на 48 годин у 92% (37 вагітних), яким призначалася магнезія, та у 93% (38 вагітних) при призначенні нiфедипіну (S. Koontz et al., 2004).

Значну увагу було приділено доказовим даним безпеки внутрішньо­­утробного сульфату магнію для ново­народженого та дитини протягом перших місяців життя. Зрозуміло, що висновки, зроблені в дослідженні C. Crowther et al. (2002) про зростання смертності протягом першого року життя, не є абсолютно коректними, адже більшість дітей, що внутрішньоутробно отримали сульфат магнію, народились передчасно або від матерів з тяжкими формами прееклампсії, тому стан їхнього здоров'я не можна порівнювати із дітьми від неускладненої вагітності. Тому увагу дослідників було зосереджено на конкретних наслідках застосування сульфату магнію. Зокрема, Nassar et al. (2006) показали ризик гіпокальціємії плода при тривалому призначенні сульфату магнію, щоправда результати отримано при застосуванні високих доз препарату.

1. Yokoyama et al. (2010) порівняли 58 новонароджених, матері яких отримували сульфат магнію більше 5 днів, та 109 новонароджених, що не мали такого внутрішньоутробного втручання. У дітей першої групи протягом першої доби життя зареєстровано значно вищі сироваткові рівні магнію та фосфору, а також лужної фосфатази, концентрація кальцію було статистично вірогідно нижчою. У 2 дітей, які отримували сульфат магнію внутрішньоутробно, рентгенологічно було виявлено аномалії розвитку кісток. Через 3 тижні показники обох груп вирівнювались.

Такі транзиторні порушення біохімічних маркерів кісткового метаболізму, на думку авторів, спонукають до більш детального вивчення впливу сульфату магнію.

На хвилі різкого негативного ставлення до сульфату магнію Bain E. et al. (2013) проаналізували негативні материнські наслідки від магнезіальної терапії різної тривалості з різними дозами речовини.

На підставі 21 рандомізованого та 15 нерандомізованих досліджень автори зробили висновок про відсутність зростання ризику материнської смертності, набряку легень та ішемії міокарду незалежно від тривалості та застосованої дози сульфату магнію.

Найбільш показовим висновком, що його винесено із численних присвячених проблемі досліджень, стала зміна категорії сульфату магнію згідно класифікації Американської Адміністрації з контролю продуктів харчування та лікарських засобів (FDA). 2013 року категорію препарату при його застосуванні понад 48 годин змінено з А (абсолютно безпечні під час вагітності) на D (застосування препарату можливе лише за життєвими показаннями з боку вагітної) [2]. Американський коледж акушерства та гінекології 2013 року публікує офіційний висновок стосовно застосування сульфату магнію, 2016 року його було переглянуто.

Серед основних його положень – відмова від тривалого (понад 5 діб) застосування препарату з метою припинення перейм, відмова від призначення його після 34 та до 24 гестаційних тижнів. Згідно з висновком Коледжу, обґрунтованим аргументом для застосування сульфату магнію з метою пригнічення перейм є необхідність проведення курсу стероїдної профілактики дихальних розладів у терміни 24–34 тижні [3].

Українська медична спільнота відреагувала на зміну позицій сульфату магнію значно раніше та категоричніше. В Наказі МОЗ України «Про затвердження клінічних протоколів з надання акушерської допомоги «Передчасні пологи» у розділі, присвяченому препаратам токолітичної дії, жирним шрифтом зазначено, що застосування сульфату магнію з метою токолізу категорично протипоказане у зв'язку з неефективністю та небезпекою для новонародженого.

В акушерських стаціонарах України на виконання цього наказу стали масово відмовлятись від призначення цього препарату з метою досягнення токолітичного ефекту.

Перспективну спробу реабілітації сульфату магнію в якості препарату для гострого токолізу здійснено McNamara et al. (2015). Автори з дотриманням всіх принципів доказовості проаналізували ефективність та безпеку для плода різних режимів та доз введення препарату – від низькодозного режиму (4 г протягом 1 години та 1 г сухої речовини щогодини протягом наступних 4 годин) до високодозних (6 г сухої речовини протягом 1 години та 2 г з поступовим зібльшенням на 1 г щогодини до досягнення повного токолітичного ефекту).

Серед перших результатів – режим введення сульфату магнію не впливав на успішність токолізу. Крім того, в дослідженні не було виявлено відмінностей в первинних результатах – частота перинатальної, неонатальної та малюкової смертності не мала відмінностей залежно від застосованої дози.

Не було різниці між застосованими режимами і в частоті абдомінального розродження, набряку легень та побічних ефектів, що впливали на продовження терапії.

Високодозний режим застосування сульфату магнію при порівнянні з низькодозним продемонстрував зменшення частоти дихальних розладів у недоношених новонароджених та тривалості перебування у відділенні інтенсивної неонатальної терапії.

У неврології давно відома нейропротективна дія сульфату магнію. Яскраво її на прикладі лікування хворих із атеросклеротичною дисциркуляторною енцефалопатією описали Мурзалієв А. та співавт. (2003).

Призначення внутрішньовенного введення магнію сульфату призводило до позитивної динаміки загальної неврологічної симптоматики – зменшення дратливості, емоційної лабільності, покращення сну, зменшення скарг на головний біль.

Втім, авторами не виявлено істотного покращення вогнищевої симптоматики – як то нормалізація рефлексів, зменшення вираженості паркінсонізму, чутливих розладів. Механізм такого нейропротекторного стосовно ішемії ефекту дослідники пояснюють роллю іонів Mg₂₊ в якості неконкурентного антагоніста N-метил-D-аспартат рецепторів, що активуються за умови ішемії головного мозку та забезпечують потрапляння іонів Са₂₊ всередину клітини. Саме надлишкове надходження іонів Са₂₊ в клітину призводить до деградації цитоскелету та білкових молекул позаклітинного матриксу, тобто до поглиблення ішемічного каскаду.

Спорадичні повідомлення про можливість подібної дії на плід існують вже з початку ХХІ сторіччя, вперше ґрунтовно ії описали D. J Rouse et al. (2008). В їх дослідженні показано, що призначення вагітним із передчасними пологами до 28 гестаційних тижів магнію сульфату не вплинуло на рівень неонатальної смертності, проте істотно зменшило частоту дитячого церебрального паралічу у тих екстремально недоношених новонароджених, що вижили.

Дитячий церебральний параліч С. Вах (2005) визначає як групу розладів руху та постави, що зумовлюють порушення рухової активності та є спричиненими непрогресуючим ураженням головного мозку в фетальному або ранньому неонатальному періоді. Частота дитячого церебрального паралічу зворотно пропорційна до гестаційного віку при народженні – від 15% в терміни до 27 тижнів до 0,1% серед дітей, народжених вчасно [22].

1. Doyle (2009), провівши мета-аналіз застосування магнію сульфату саме з метою нейропротекції, заявляє про зниження на 32% відносного ризику церебрального паралічу. Варто зауважити, що даний мета-аналіз стосувався всіх дітей, народжених передчасно, тому показники для екстремально недоношених новонароджених можуть різнитись. Крім вже описаного механізму дії на клітини головного мозку, в якості нейропротективних ефектів сульфату магнію було описано його властивість розширювати церебральні судини, збільшуючи інтенсивність кровоплину, зменшувати концентрацію цитокінів прозапальної дії та вільних радикалів, тобто пригнічувати руйнівні процеси перекисного окислення мембран.

Протягом першої декади нашого століття було проведено не менше 10 рандомізованих досліджень, присвячених нейропротективній ефективності сульфату магнію, відмінності між ними полягали, головним чином, у сумарній дозі препарату. Рекомендації Американського коледжу Акушерства та гінекології від 2010 року зазначали, що наявні доказові дані стосовно ефективності запропонованого втручання, проте доступна наразі інформація не дозволяє визначити один із дозових режимів як рекомендований до використання [20].

Гестаційний термін, до якого доцільно застосовувати сульфат магнію з метою нейропротекції, також є дискутабельним питанням. Якщо перші повідомлення стосувались гестаційного віку плода 28 тижнів включно, то вже 2013 року Сrowther C et al. проаналізували ефективність нейропротекторної дії сульфату магнію в гестаційні терміни 30–34 тижні.

Загальна доза введеного сульфату магнію складала 8 г сухої речовини, інфузію проводили у випадку невідворотності пологів протягом найближчих 24 годин, тобто анте- або інтранатально. Оцінку розвитку дітей проводили протягом перших 2 років життя. Серед основних результатів – зниження ризику церебрального паралічу з 9,6% в групі плацебо до 5,0% в групі магнезіальної терапії. Відмінності між цими дослідженнями полягали в тому, що в терміни до 30 тижнів доведено не лише зниження частоти церебрального паралічу, але і ризику смерті від нього протягом 2 років, а в терміни 30–34 тижні – лише частоти церебрального паралічу. Спробу поставити крапку в суперечках з приводу гестаційного віку, до якого рекомендовано проведення магнезіальної терапії з метою нейропротекції плода, виконано Американським коледжем акушерства та гінекології. В Committee Opinion, опублікованому в січні 2016 року, присвяченому магнезіальній терапії в акушерстві, рекомендовано застосування магнезіальної терапії у гестаційні терміни до 31 тижня 6 днів.

У травні 2011 року Канадське товариство акушерів-гінекологів (SOGC) опублікувало клінічне керівництво під назвою «Сульфат магнію для фетальної нейропротекції» (Magnesium Sul­phate for Fetal Neuroprotection). Підставою для створення цього посібника послужила «проблема, пов'язана з успіхом». Йдеться про те, що успіхи у виходжуванні недоношених ново­народжених з дуже низькою масою тіла при народженні (<1500 г) і поліпшення їх виживання неминуче тягне за собою проблему віддалених неврологічних наслідків у вигляді моторної дисфункції і церебрального паралічу у дітей, що вижили. Згідно з рекомендаціями, якщо розпочато введення сульфату магнію для фетальної нейропротекції, токолітичну терапію необхідно припинити.

Показанням для цього є ситуації, коли передчасні пологи є неминучими, а саме – передчасний розрив плодових оболонок або активна фаза першого періоду пологів із задокументованими переймами та розкриттям шийки матки понал 4 см. Сульфат магнію для фетальної нейропротекції застосовують за схемою: навантажувальна доза 4 г внутрішньовенно протягом 30 хвилин з подальшою підтримувальною інфузією 1 г/год. аж до народження дитини. Якщо планується розродження за пока­заннями з боку матері або плода, сульфат магнію призначається протягом 4 годин перед пологами за схемою: навантажувальна доза 4 г внутрішньовенно протягом 30 хвилин з подальшою підтримуючою інфузією 1 г/год. На сьогодні недостатньо даних щодо доцільності повторних курсів сульфату магнію для фетальної нейропротекції [21].

Дослідження фармакокінетики препарату на тваринах продемонст­рувало, що пік швидкості транспорту сульфату магнію через плаценту відмічено через 2 години від початку інфузії, а максимальна концентрація його в мозкових судинах плода – саме через 4 години [24], з чим, власне, і пов‘язані критерії тривалості лікування. Втім, якщо через активну пологову діяльність є потенційна можливість проведення повного курсу терапії, її все одно варто розпочинати [22].

2014 року Salmeen et al., розглядаючи перспективність заходів, покликаних захистити нервову систему недоношеного плода саме в пологах, порівняли з точки зору доказовості відомі на сьогодні втручання, серед яких – магнезіальна терапія, гіпотермія голови у ранньому неонатальному періоді, затримка перетинання пуповини та відтискання крові з пуповини перед її перетинанням. Попередні результати аналізу вказують, що лише перші 2 заходи можуть претендувати на доказову ефективність.

2013 року Nquyen T. et al. досліджували можливість застосування сульфату магнію для нейропротекції доношених плодів, у яких в пологах очікуваним є порушення матково-плацентарного кровообігу. Для цього порівняли ефект антенатальної магнезіальної терапії, плацебо та відсутності втручання у роділь з легким ступенем прееклампсії. Авторам не вдалося отримати вірогідних відмінностей у народженні дітей з оцінкою за Апгар менше 7 балів на першій та п'ятій хвилині, частоті гіпоксичного ураження головного мозку, пери­натальної та інтранатальної смертності. Не виявлено також зростання частоти материнських ускладнень, зокрема – абдомінального розродження та гіпотонічної післяпологової кровотечі. Тобто автори не виявили доказових даних щодо доцільності застосування сульфату магнію для нейропротекції доношеного плода.

Призначаючи магнію сульфат, не­обхідно помятати, що препарат, згідно класифікації FDA, при його застосуванні понад 48 год. віднесено до категорії D – тобто, застосування препарату можливе лише за життєвими показаннями з боку вагітної.

Навіть призначаючи препарат на 48 год., слід мати на увазі ризики призначення.

Сульфат магнію має ряд побічних ефектів та протипоказань до застосування. Парентеральне призначення сульфату магнія протипоказано у пацієнтів з гіпермагніемією, міастенією, серцевим блоком та міокардільними ушкодженнями (FDA). З великою застережливістю препарат має призначатися у разі респіраторних захворювань, порушення функції нирок, хронічної ниркової недостатності (потребує моніторингу рівня магнію в сироватці [22], гострих запальних захворювань шлунково-кишкового тракту. Нейропротекцію плода не проводять в разі порушення серцевого ритму плода, які не дозволяють відкладати розродження на час, необхідний для проведення курсу магнезіальної терапії. Одночасно з використанням блокаторів кальцієвих каналів інфузія сульфату магнію може спричинити некеровану гіпотензію, пригнічення нервово-м‘язової передачі імпульсу.

Побічні ефекти сульфату магнію пов‘язані із дією його на судини, а саме із вазодилятацією. Серед безпечних та найбільш поширених – гіперемія обличчя та верхньої половини тулуба, посилене потовиділення, менш поширеними є блювання, головний біль та посилене серцебиття, відчуття печіння у місці внутрішньовенного катетеру. Для їх полегшення рекомендують інформування пацієнтки про можливість таких явищ та їх безпеку, провітрювання приміщення, холод на місце розташування катетера [27].

Небезпечними для життя побічними ефектами є ті, що пов‘язані із критичним зростанням сироваткової концентрації магнію [26] (табл. 1). 

Проаналізувавши безпеку застосування сульфату магнію з метою нейропротекції в 6 дослідженнях, Сonde-Aguledo et al. (2009), відмітили, що вказані дози в 70,7% випадків переносяться без побічних ефектів, в решті – виникать легкі відчуття. В цих дослідженнях не було описано жодного випадку критичного для життя ускладнення.

Перед застосуванням сульфату магнію слід впевнитися, що колінний (або інші глибокі) рефлекс збережений, частота дихань більше ніж 16 на хвилину, діурез перевищує 30 мл на годину протягом останніх двох годин.

Інфузія сульфату магнію повинна супроводжуватись моніторингом стану матері та плода. Вибір відділення, у якому проводиться інфузія, залежить від клінічної ситуації та власного досвіду закладу, проте в усіх випадках необхідно контролювати такі параметри:

• Колінні рефлекси – кожні 30 хв.
• Частоту дихальних рухів (ЧДР) – кожні 30 хв.
• Діурез – кожну годину.
• АТ, пульс, температуру, неврологічний статус, сатурацію кисню – кожну годину. Під час введення навантажувальної дози контроль АТ та пульсу має проводитися кожні 5 хвилин (табл. 2).

Показаннями до припинення інфузії сульфату магнію та застосування антидоту є зменшення частоти дихальних рухів до 12 за хвилину, зникнення глибоких рефлексів та зниження діурезу до 100 мл протягом 4 годин.

Патогенетичним антидотом в таких випадках є кальцію глюконат, 1 грам (10 мл 10% розчину) якого необхідно вводити повільно протягом 10 хвилин (!).

Моніторинг стану плода передбачає контроль серцевого ритму плода в режимі постійного запису кардіотокограми до початку інфузії магнію сульфату, а також впродовж інфузії.

Перелік літератури  знаходиться у редакції.