Резюме:

У статті розглянуті історичні передумови виникнення сучасної системи планування сім’ї. Наведені деякі особливості контрацептивного вибору жінок у різних частинах світу. Показано, що гормональні засоби контрацепції є безумовним лідером серед інших методів профілактики небажаної вагітності у розвинених країнах. Зроблено наголос на неконтрацептивні лікувальні властивості гормональних контрацептивів.

Ключові слова: 

Планування сім’ї, гормональна контрацепція, некотрацептивні властивості. 

DOI
https://doi.org/10.37529/ztz.2020.3/3-20-3

Відкриття гормональної контрацепції є однією з найважливіших подій XX століття. «ЇЇ дія спрямована на моральні, культурні та соціальні цінності. За своєю суттю – протирічить природі людини, залишаючи історикам майбутнього можливості оцінювати наслідки» (цит. з доповіді  Goldzieher&Rudel на конференції з розвитку народонаселення у Бухаресті, 1974 р.) [5]. Тому для кращого розуміння теперішньої ситуації необхідно зробити деякий історико-географічний екскурс. 

Безумовно, що відношення суспільства до проблеми профілактики небажаної вагітності значно залежить від етнічних і релігійних традицій. Відомо, що проти абортів та планування сім'ї взагалі виступає більшість мусульманських країн. Протестантські та православні країни ставляться до них набагато толерантніше. На жаль, у деяких країнах аборт ще залишається основним методом контролю народжуваності, а їх кількість у світі становить близько 40-50 мільйонів на рік. Половину з цих абортів роблять у небезпечних умовах. Аборт щорічно призводить до 70 тисяч материнських смертей, а 5 мільйонів жінок отримують тимчасову або постійну втрату працездатності [20].

У католицькій релігійній практиці аборти вважаються великим гріхом. Папа Римський має право прощати у разі, якщо люди по-справжньому пошкодували про аборт.  В іудаїзмі вважається, що плід не є людиною до народження. Проте, можна спостерігати прояви етнічних відмінностей у єврейській спільноті щодо ашкеназі та сефардів. Ашкеназі оселилися переважно в англо-германській частині Європи. Сефарди шукали Едем, а  Місраїм та Тейманім – «живуть на Сході» [3]. Якщо наявність вагітності (плода) представляє ризик для здоров’я або життя жінки, то штучне переривання вагітності допускається серед найбільш ортодоксальних груп, консерваторів та реформаторів. Якщо ембріон створює ризик для здоров’я, психічного чи фізичного стану жінки, то згідно до  традицій маймонідів XXII століття, вона може перервати вагітність для самозахисту. З цих позицій ембріон вважається агресором. Рішення має бути прийняте лише спільно з равіном. На відміну від християнства, традиційна єврейська релігія не дозволяє жінці приймати рішення індивідуально. ЇЇ рішення повинно супроводжуватись дозволом равіна, який у своїй мудрості знайде те, що є моральним і справедливим [17].

З буддійської точки зору аборт вважається вбивством. Проте слід враховувати мотивацію рішення про переривання вагітності. Якщо дитина має тяжкі вроджені вади, то аборт сприяє запобіганню подальших страждань. Враховуючи вторинний голос бодхісаттви,  не слід уникати аборту, якщо мотивація позитивна. Етичність цього рішення може бути сумнівною [15]. Хоча не існує єдиної думки буддистів щодо абортів, більшість прихильників цього релігійного напрямку вважають аборт розривом життєвого потоку. Традиційні буддійські джерела, що стосуються монастирського кодексу, вказують на те, що навмисне руйнування життя – це  відхилення від традиційного вчення. Фактично Далай-лама вважає аборт помилкою, але вказує, що є випадки, коли це виправдано. Незважаючи на те, що аборт робиться для того, щоб врятувати життя жінки, його майже завжди сприймають як страждання та негативну карму [20].

Послідовники ісламізму, як це вказано у Корані, засуджують кожний  вчинок вбивства. Основна причина засудження абортів у мусульман полягає в історичних коренях. У індуїзмі аборт також класифікується як діяння, яке засуджується [17]. 

У мормонів аборт може бути виправданим у разі вагітності, яка загрожує здоров’ю жінки або є наслідком сексуального насильства за рішенням голови церкви [4]. В англіканській церкві допускається можливість переривання вагітності у разі зґвалтування, а також у випадках, коли плід є нежиттєздатним. У свідків Єгови вважається, що штучне переривання вагітності є важким гріхом і це є вбивством плода. Представник Універсальної Церкви Царства Божого пастор Македо уточнює: "Я за аборт. Я за те, щоб жінки мали право приймати рішення». Але більшість релігійних конфесій не підтримують штучні аборти [19]. 

Колись аборт був найбільш популярним методом планування сім’ї. Проте, існували певні регіональні особливості розповсюдженості цього методу регулювання народжуваності. У Східноєвропейських країнах аборт застосовувався для обмеження розміру сім'ї після досягнення певного паритету. Тому штучний аборт найчастіше використовували одружені жінки з двома і більше дітьми. Найвищі показники абортів у країнах радянського блоку  були у жінок віком більше 30 років. З іншого боку, у країнах Західної Європи аборт застосовувався насамперед у випадку небажаної вагітності у незаміжніх жінок, які не народжували. Найвищі показники абортів були найбільш типовими для молодих вікових категорій жінок [4]. 

На початку 90-х років  Схід і Захід Європи значно відрізнялися як у рівні абортів, так і у поширеності контрацептивів. Якщо у країнах Західної та Північної Європі рівень абортів коливався від 14 до 22 абортів на 1000 жінок репродуктивного віку, то у Східній Європі він становив у середньому 88 на 1000 жінок [7]. Що стосується використання контрацептивів у Західній та Північній Європі, то понад 94% користувачів застосовували сучасні ефективні методи (оральні контрацептиви, внутрішньоматкові контрацептивні засоби та  бар’єрні методи) на відміну від лише 44% у Східній Європі [8]. Починаючи з початку 90-х років у Східній Європі відбулися політичні та соціально-економічні перетворення, що мало відображення на глибокі зміни репродуктивної поведінки. Хоча й використання контрацептивів збільшується, а рівень абортів постійно знижується у більшості країн Східної Європи протягом останніх десятиліть, у деяких країнах рівень абортів залишається відносно високим (42 на 1000 у 2010-2014 роках). На жаль, більше 20 % жінок репродуктивного віку все ще покладаються на традиційні методи, а рівень відмови від контрацепції сягає 15-20% [12]. 

Викликають певний інтерес дані, що збільшення рівня використання контрацептивів не завжди призводить до зниження кількості абортів. Зниження народжуваності відіграє ключову роль опосередковуючого фактора. Це означає, що у разі швидкого зниження фертильності не повинно відбутися значного зменшення абортів, оскільки лише посилене використання протизаплідних засобів само по собі не може задовольнити зростаючу потребу в регуляції народжуваності. Це було особливо актуально для Східної Європи у 90-х роках [26]. У Західній Європі рівень абортів вже у 90-і роки був низьким. Він коливався від 3 на 1000 жінок репродуктивного віку в Греції до 14 у Франції. За останні роки відмічено підвищення кількості штучного переривання вагітності в Іспанії, що пов’язано з міграцією населення. Від чверті до третини всієї кількості абортів у Фінляндії, Нідерландах та Швеції становлять випадки у жінок неєвропейського походження [16]. 

Кластерний аналіз на основі показників контролю за народжуваністю 18 країн ЄС році показав існування трьох кластерів країн, які відрізняються як рівнем і структурою абортів, так і поширеностю використання сучасних контрацептивів.  Ці узагальнення характеризуються різницею середніх значень випадків штучного переривання вагітності, частоти абортів у дорослих жінок і підлітків, співвідношення аборт/пологи жінок у віці 20-24 та 25-29 років, а також коефіцієнта поширеності сучасних контрацептивних методів. Перший кластер можна сприймати як продовження колишньої «схеми аборту в ранньому віці», оскільки складається переважно із країн Західної та Північної Європи: Данії, Швеції, Фінляндії, Великобританії та Франції. Нещодавно до цієї групі увийшли Угорщина та Іспанія. Оскільки співвідношення аборт/пологи у 20-24 до 25-29 років вище за 1, то переважання абортів переважно серед молодих жінок є основною характеристикою цієї когорти. Більше того, рівень абортів у підлітків є досить високим, незважаючи на значну поширеність сучасних методів контрацепції у цих країнах. Рівень абортів серед підлітків залишається дуже високим у Болгарії, Румунії, Естонії та Латвії, тобто у деяких країнах Східної Європи. У цих країнах рівень абортів знизився. Проте, він все ще є  вищим у всіх вікових групах порівняно з іншими країнами ЄС. Співвідношення аборт/пологи у 20-24 до 25-29 років є лише трохи нижчим за 1. Це свідчить про те, що домінуючими характеристиками став порівняно високий рівень абортів серед молодих замість найвищої частоти абортів серед жінок після 30-ти років, як це було за два десятиліття до того. Третя група з низьким рівнем абортів виникла як нова і складається з Італії, Бельгії, Німеччини, Литви, Словенії, Словаччини та Чехії. У цих країнах відмічається низький рівень абортів у поєднанні з високою поширеністю сучасних методів контрацепції [12]. Остання група є орієнтиром для розвитку сучасної системи планування сім’ї в Україні. 

У Сполучених Штатах кількість бажаних дітей на сім'ю в середньому становить близько двох. Незважаючи на велику кількість доступних варіантів контрацепції, майже 50% вагітностей у США не плануються, і приблизно 25% дітей є небажаними на момент народження [19, 27]. Натомість, ефективна контрацепція забезпечує соціальні та медичні переваги матерям та їх дітям, допомагає покращити загальний стан здоров’я немовлят та дітей.

Насьогодні вже немає ніякого сумніву, що найбільш ефективними методами контрацепції є гормональні. Вперше основний принцип контрацепції, заснований на пригніченні овуляції, встановив австрійський вчений Людвиг Хаберландт. Він продемонстрував, що тканинні екстракти плаценти та яєчників, можуть призводити до тимчасової втрати фертильності у лабораторних тварин [17].  Перші протизаплідні таблетки були створені в 1954 році Грегорі Пінкус у США. Він довів, що ін’єкції прогестерона пригнічують овуляцію. У 1957 році у Пуерто Ріко були розпочаті клінічні випробування препарату «Еновид», а у 1963 році FDA США надало дозвіл на його використання. Насьогодні майже 150 мільйонів жінок у світі віддають перевагу гормональній контрацепції [19]. У штаті Джорджія (США) використання гормональних контрацептивів збільшилось за останні роки на 23%, а частота абортів зменшилася на 15% [5].

Нещодавно було проведено порівняльне дослідження частоти використання контрацептивів, пологів і абортів у молодих мешканок Північної Європи. Вік жінок, які прийняли участь у роботі склав 15-19 років. Найвищу частоту застосування гормональних контрацептивів було відмічено в Данії (51%), Швеції (39%) і Норвегії (37%). У всіх цих країнах найчастіше використовували КОК. Також відмічено поступове зростання популярності засобів для довготривалого контролю фертильності (імпланти, внутрішньоматкова система з левоноргестрелом) у осіб, старших за 18 років [16].  

Отже, найчастіше за все жінки використовують комбіновані оральні контрацептиви (КОК). Естрогени у їх складі знаходяться для контролю менструального циклу, а прогестини забезпечують ановуляторний ефект. У найбільшій кількості препаратів у якості естрогенного компоненту використовують етиніл-естрадіол. Прогестиновий компонент може бути представлений походниками прогестерона, тестостерона, а також речовиною гібридного походження [5]. Окрім КОК для контролю фертильності використовують пластирі, що трансдермально вивільняють естрогени та прогестини. Також можливо використання вагінального кільця, яке також містить комбінацію гормонів. Серед переваг цього методу – надійний контроль маси тіла [19]. Внутрішньоматкова система, що містить левоноргестрел, також є дуже популярним методом профілактики небажаної вагітності. Менш поширеним є використання гормональних підшкірних імплантатів. Можливо застосування міні-пілей, які містять лише прогестини, або раз на три місяця ін’єкцій  депо прогестинів [10, 11]. 

У одному з досліджень було встановлено, що більшість пацієнток (52%), які вживають контрацептиви, дуже задоволені результатами їх використання. Серед засобів для довготривалого контролю народжуваності на першому місці за позитивними оцінками жінок знаходилася внутрішньоматкова система з левоноргестрелом (72%), а на другому – КОК (53%) [27]. 

Найкращий контроль менструального циклу забезпечують КОК. Завдяки їх тривалому використанню значно знижується ризик раку яєчників. Вони можуть зменшувати менструальний біль і обсяг менструальної крововтрати. Проте, деякі з них призводять до мастодинії, головного болю та нудоти. Також відомо підвищення ризику тромбозів на тлі застосування КОК [24].  З лікувальною метою КОК призначають при альгодисменореї, ендометріозі, аменореї на тлі значного схуднення, стресу або фізичних навантажень, передменструальному синдромі, аномальних маткових кровотечах, синдромі полікістозних яєчників і гірсутизмі [14, 22, 23, 29]. 

Венозні тромбоемболії та артеріальні тромбози є найбільш серйозними побічними ефектами використання КОК. У невагітних жінок венозні тромбоемболії виникають з частотою 4-5 на 10 тисяч, у пацієнток, які вживають КОК – 9-10 на 10 тисяч, а при нормальній вагітності – приблизно 30 на 10 тисяч. Зниження дози естрогенного компоненту КОК сприяє профілактиці  інфаркту міокарда та ішемічного інсульту. Рішення про застосування КОК і вибір комбінації діючих речовин має бути індивідуалізованим і заснованим на відомих факторах ризику, віку пацієнтки та її ставлення до паління [24]. 

Цікаво, що ризик судинних ускладнень використання КОК, які містять 50 мкг етинілестрадіолу вищий, ніж у мікродозованих препаратів. Проте, КОК з 30 мкг або 20 мкг естрогенного компоненту не відрізняються за ризиком венозних тромбоемболій. При цьому,   КОК з гестоденом, дезогестрелом, дроспіреноном і ципротерона ацетатом мають вищий ризик венозних ускладнень порівняно до препаратів з левоноргестрелом [23]. Призначення КОК є протипоказаним жінкам з вродженою тромбофілією, а також при наявності артеріальних або венозних тромбозів у членів сім’ї у віці до 50 років, пацієнткам з мігренозними нападами. Препарати, які містять лише прогестин не підвищують ризик судинних ускладнень, за винятком медроксипрогестерона ацетату. Тому при наявності обтяжених даних  з боку можливих судинних ускладнень слід призначати контрацептиви з єдиним вмістом прогестину для перорального, трансдермального або внутрішньоматкового застосування [28]. Встановлено, що використання внутрішньоматкової системи з левоноргестрелом не призводить до зростання ризику венозних тромбоемболій навіть у жінок з тромбофілією або тромбоемболією у анамнезі [2]. На фармацевтичному ринку є системи, які містять 52 мг, 13,5 мг і 19,5 мг левоноргестрелу. 

У разі, коли використання КОК може супроводжуватися підвищеним ризиком ускладнень, слід віддавати пріоритет іншим методам лікування. Наприклад, КОК з 35 мкг етинілестрадіолу і 2 мг ципротерона ацетату слід призначати лише у разі невдалого застосування засобів для місцевого лікування acne vulgaris і системного вживання антибіотиків [9, 28]. 

Тяжка форма передменструального синдрома зустрічається у 7% жінок репродуктивного віку. Відомо, що дисфорія може бути пов’язана з дією деяких прогестинів. КОК, що містить 20 мкг етинілестрадіолу і 3 мг дроспіренону продемонстрував найкращу ефективність у лікуванні цього захворювання [25]. Дроспіренон має антиандрогенні властивості та запобігає затримці рідини. Тому не підвищує вагу жінок і може використовуватися для профілактики артеріальної гіпертензії [23]. На сьогодні розроблено міні-пілі з дроспіреноном, які продемонстрували кращий контроль менструального циклу порівняно до препарату з дезогестрелом [10].  За останні роки значно знизилося використання препаратів ципротерона ацетату, а частота застосування КОК з дроспіреноном значно зросла [9]. Ефективність цих прогестинів для лікування гірсутизму визнана однаковою. При цьому, інший відомий прогестин – дієногест не продемонстрував жодного ефекту у лікуванні гіпертрихозу [13]. Проте, КОК з естадіола валератом і дієногестом є препаратом вибору в жінок з ожирінням та інсулінорезистентністю [6, 18]. Також вказаний КОК єдиний, що має перспективи використання в жінок з мігренозними нападами. Доведено, що дієногест значно знижує симптоми дисменореї у вказаної категорії жінок [13]. Була доведена значна комплаентність КОК з естрадіола валератом і дієногестом. Єдиною скаргою жінок, які використовували цей КОК були нерегулярні кров’яні виділення. Тому лікарі повинні інформувати пацієнток про ці проблеми заздалегідь [6]. При цьому, відомі позитивні результати застосування КОК з естрадіола валератом і дієногестом для лікування менорагії у мешканок Азії. У дослідженні відмічено двократне зниження обсягу менструальної крововтрати [29]. 

Дієногест вже давно відомий як засіб лікування міоми матки та ендометріозу завдяки його антипроліферативним властивостям [21]. Його тривале використання значно покращує якість життя, знижує больову симптоматику навіть у жінок з ректосигмоїдним ендометріозом [1].  

Гормональні контрацептивні засоби вже мають значну історію використання. Вони продемонстрували великі можливості щодо збереження репродуктивного здоров’я жінок і профілактики раку яєчників. Ці контрацептиви мають багато прихильників у всьому світі. Завдання лікаря – надати об’єктивну інформацію про методи планування сім’ї. А остаточний вибір завжди залишається за пацієнткою.



Література.

  1. Barra F, Scala C, Maggiore ULR, Ferrero S. Long-Term Administration of Dienogest for the Treatment of Pain and Intestinal Symptoms in Patients with Rectosigmoid Endometriosis. J Clin Med. 2020 Jan 6;9(1). pii: E154.
  2. Braga GC, Brito MB, Ferriani RA, Oliveira LC, Garcia AA, Pintão MC, Vieira CS. Effect of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on cardiovascular risk markers among women with thrombophilia or previous venous thromboembolism. Int J Gynaecol Obstet. 2019 Nov 28. doi: 10.1002/ijgo.13070. [Epub ahead of print]
  3. Cibula, D. 2008. Women´s contraceptive practices and sexual behaviour in Europe. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. 13(4): 362-375.
  4. Clark, R. 2006. Three faces of women´s power and their reproductive health: A cross-national study. International Review of Modern Sociology, 32(1), 35-52.
  5. Daniels K, Mosher WD and Jones J, Contraceptive methods women have ever used: United States, 1982–2010, National Health Statistics Reports, 2013, No. 62, http://www.cdc.gov/nchs/data/nhsr/nhsr062.pdf.  
  6. De Leo V, Fruzzetti F, Musacchio MC, Scolaro V, Di Sabatino A, Morgante G. Effect of a new oral contraceptive with estradiol valerate/dienogest on carbohydrate metabolism. Contraception. 2013 Sep;88(3):364-8.
  7. Denisov, B.P., V.I. Sakevich, and A. Jasilioniene. 2012. Divergent trends in abortion and birth control practices in Belarus, Russia and Ukraine. PLOS ONE 7: 1-10.
  8. Dereuddre, R, Van de Putte, B, Bracke, P. 2016a. Ready, Willing, and Able: Contraceptive Use Patterns Across Europe. Eur. J. Population. 32: 543-573.
  9. Davis KH, Asiimwe A, Zografos LJ, McSorley DJ, Andrews EB. Evaluation of Risk-Minimization Activities for Cyproterone Acetate 2 mg/Ethinylestradiol 35 µg: A Cross-Sectional Physician Survey. Pharmaceut Med. 2017;31(5):339-351.
  10. Egarter C. Progestogen-only pills: which progestogen would be ideal. Horm Mol Biol Clin Investig. 2020 Jan 10. pii: /j/hmbci.ahead-of-print/hmbci-2019-0042/hmbci-2019-0042.xml. doi: 10.1515/hmbci-2019-0042. [Epub ahead of print]
  11. Faustmann T, Crocker J, Moeller C, Engler Y, Caetano C, Buhling KJ. How do women and health care professionals view hormonal long-acting reversible contraception? Results from an international survey. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2019 Dec;24(6):422-429.
  12. Frejka, T, Basten, S. 2016. Fertility and Family Policies in Central and Eastern Europe after 1990. Comparative Population Studies. 41(1): 3-56.
  13. Fruzzetti F, Paoletti AM, Fidecicchi T, Posar G, Giannini R, Gambacciani M. Contraception with estradiol valerate and dienogest: adherence to the method. Open Access J Contracept. 2019 May 10;10:1-6.
  14. Fuchs A, Matonóg A, Sieradzka P, Pilarska J, Hauzer A, Czech I, Drosdzol-Cop A. Anti-androgenic therapy in young patients and its impact on intensity of hirsutism, acne, menstrual pain intensity and sexuality - a preliminary study. Ginekol Pol. 2019;90(9):520-526.
  15. Fu T. Discussion on the reason of abortion sin’s law transplantation’s failure in modern China. Journal of Heilongjiang Administrative Cadre Institute of Politics and Law. 2015;5:30-33.
  16. Hognert H, Skjeldestad FE, Gemzell-Danielsson K, Heikinheimo O, Milsom I, Lidegaard Ø, Lindh I. Ecological study on the use of hormonal contraception, abortions and births among teenagers in the Nordic countries. BMJ Open. 2018 Oct 30;8(10):e022473.
  17. Liu H. Family planning has existed since ancient times. Culture and History Vision. 2012;10:56-57.
  18. Lopez LM, Grimes DA, Schulz KF. Steroidal contraceptives: effect on carbohydrate metabolism in women without diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Nov 12;2019(11).
  19. Maya N. et al. National, Regional, and Global Trends in Infertility Prevalence Since 1990: A Systematic Analysis of 277 Health Surveys // PloS Med. – 2012. – Vol. 9, №12 //https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001356.
  20. Meira, A.R. Abortion: Introduction and perspectives on new academic editions, Saarbrucken, 2017, pgs 80.
  21. Nappi RE, Terreno E, Sances G, Martini E, Tonani S, Santamaria V, Tassorelli C, Spinillo A. Effect of a contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) in women with menstrually-related migraine (MRM). Contraception. 2013 Sep;88(3):369-75.
  22. Palacios S, Colli E, Regidor PA. A multicenter, double-blind, randomized trial on the bleeding profile of a drospirenone-only pill 4 mg over nine cycles in comparison with desogestrel 0.075 mg. Arch Gynecol Obstet. 2019 Dec;300(6):1805-1812.
  23. Percy L. Commentary on 'Prescribing patterns of combined hormonal products containing cyproterone acetate, levonorgestrel and drospirenone in the UK'. J Fam Plann Reprod Health Care. 2016 Oct;42(4):254-255.
  24. Plu-Bureau G, Sabbagh E, Hugon-Rodin J. Hormonal contraception and vascular risk: CNGOF Contraception Guidelines. Gynecol Obstet Fertil Senol. 2018 Dec;46(12):823-833.
  25. Rapkin AJ, Korotkaya Y, Taylor KC. Contraception counseling for women with premenstrual dysphoric disorder (PMDD): current perspectives. Open Access J Contracept. 2019; 10: 27–39.
  26. Sedgh G, Bearak J, Singh S, et al. 2016. Abortion incidence between 1990 and 2014: Global, regional, and subregional levels and trends. The Lancet, 388 (1004), pp. 13-22.
  27. Sittig KR, Weisman CS, Lehman E, Chuang CH. What Women Want: Factors Impacting Contraceptive Satisfaction in Privately Insured Women. Womens Health Issues. 2020 Jan 2. pii: S1049-3867(19)30506-7. doi: 10.1016/j.whi.2019.11.003. [Epub ahead of print].
  28. Wollum A, Zuniga C, Katcher T, Daftary M, Grindlay K. Pharmacists' perspectives on prescribing hormonal contraception in Washington, DC, with a focus on young people. J Am Pharm Assoc (2003). 2020 Jan 15. pii: S1544-3191(19)30593-X. doi: 10.1016/j.japh.2019.12.006. [Epub ahead of print]
  29. Yu Q, Zhou Y, Suturina L, Jaisamrarn U, Lu D, Parke S. Efficacy and Safety of Estradiol Valerate/Dienogest for the Management of Heavy Menstrual Bleeding: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Phase III Clinical Trial. J Womens Health (Larchmt). 2018 Oct;27(10):1225-1232.