НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ МУЛЬТИШТАММОВЫХ ПРОБИОТИКОВ НА ОСНОВЕ LACTOBACILLUS И BIFIDOBACTERIUM В ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Пробиотики – средства на основе живых микроорганизмов, которые при назначении в адекватных дозировках КОЕ (колонийобразующих единиц) оказывают позитивное влияние на здоровье макроорганизма (пациент) путем нормализации функций нормальной микрофлоры [1]. Пробиотики, как фармакологически активные ингредиенты, стали занимать ведущие позиции в рекомендациях для терапии различных заболеваний сравнительно недавно. Еще 20 лет назад в лидирующих мировых информационных базах доклинических и клинических публикаций исследований по пробиотическим компонентам было крайне мало (на PubMed с 1973 до 2000 года опубликовано 611 статей [2], в MEDLINE, которая является частью PubMed – около 80 статей [3], в библиотеке Cochrane – около 90 статей [4].

Ситуация кардинально изменилась после запуска в 2008 году крупномасштабного проекта «Human Microbiome Project» [5], благодаря которому стало возможным оценить значение функций микробиоты в поддержании баланса экосистемы человека и соответственно выстроить основные парадигмы взаимодействия «микробиота – хозяин».

На сегодняшний день в вышеназванных медицинских библиотеках количество публикаций, просвященных пробиотикам, более 6000: на ресурсе PubMed – около 20000 статей (только за 2017 г. – 2387 публикаций); Кохрановская библиотека – 10257 публикаций (по состоянию на 7.05.2018) [2, 3, 4]. При этом сотни клинических исследований и десятки мета-анализов, которые позволяют утверждать, что сегодня пробиотики в терапии некоторых нозологий можно классифицировать как препараты с высоким уровнем доказательной базы (преимущественно класс А).

Основные виды микроорганизмов, представленные наиболее полно в клинических базах, приведены в таблице 1.

Согласно рекомендациям ВОЗ и FDA, пробиотики имеют статус лекарственных средств категории GRAS (Generally Regarded as Safe), т. е. считаются безопасными и могут применяться без ограничений в клинической практике [6].

Что касается возможных побочных реакций, упоминаются единичные случаи развития системных инфекций у ослабленных пациентов. В первую очередь это касается пробиотиков, содержащих штаммы Enterococcus faecium – индуцирование нозокомиальной инфекции [7]; Bacillus subtilis – развитие септицемии, холангита [8], а также пробиотиков, содержащих актиномицеты, например, при применении пробиотика, содержащего Saccharomyces cerevisiae, зарегистрировано более 60 случаев развития системной фунгемии [9].

Наиболее благоприятным профилем безопасности обладают пробиотики, содержащие штаммы Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp. Для них накоплена наиболее обширная клиническая база. Так в практических рекомендациях, изданных Всемирной гастроэнтерологической организацией (WGO) [10], лидирующие позиции занимают мультиштаммовые пробиотики на основе Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp., в частности, это штаммы L. acidophilus CL1285, L. reuteri ATTC 55730, L. casei DN-114, L. rhamnosus GG и др.

В гинекологии за последнее десятилетие препараты, содержащие пробиотические компоненты, заняли достаточно прочные позиции. Большая доказательная база накоплена об эффективности и безопасности применения штаммов Lactobacillus в терапии бактериального вагиноза.

Бактериальный вагиноз (БВ) – одна из наиболее распространенных причин генитального дискомфорта у женщин репродуктивного возраста. БВ возникает, когда имеется дисбаланс в популяции нормальной вагинальной микробиоты с истощением доминирующих лактобактерий и чрезмерным ростом других типов бактерий. Микроорганизмы, ассоциируемые с БВ – это обычно Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp, Mycoplasma hominis, Prevotella spp, Preptostreptococcuss spp, Atopobium vaginae [11].

В нормальных условиях лактобациллы влагалища производят достаточно высокие концентрации молочной кислоты, что помогает поддерживать низкий уровень вагинального рН, и предотвращает рост других анаэробных бактерий. Нарушают баланс вагинальной экосистемы такие факторы как вагинальные спринцевания, низкий социально-экономический статус, использование внутриматочной контрацепции, новый половой партнер [12].

На сегодня доказано, что БВ ассоциируется с потенциально серьезными гинекологическими и акушерскими заболеваниями и осложнениями. Установлена позитивная корреляционная связь между БВ и воспалительными заболеваниями органов малого таза, бесплодием [13]. Беременные женщины с БВ имеют более высокий риск неблагоприятных исходов, таких как поздний выкидыш, хориоамнионит, преждевременный разрыв мембран, преждевременные роды и послеродовой эндометрит [14]. У женщин, проходящих процедуру экстракорпорального оплодотворения, БВ может привести к более низкой скорости имплантации и увеличению рисков ранней потери беременности [15]. Также увеличивается массив данных об ассоциации между БВ, или другим видом дисбиоза, и инфекциями, передающимися половым путем.  Доказана связь между дисбиозом влагалища и повышенным риском заражения ВИЧ, вирусом папилломы человека, Neisseria gonorrhoeae и Chlamydia trachomatis. Наличие дисбиоза в шесть раз увеличивает риск инфекционно-вирусного заражения [16,17].

Объяснить это можно тем, что при дисбиозе происходит «вытеснение» лактобацилл, продуцирующих молочную кислоту и H₂O₂, патогенной флорой, при этом происходит повышение вагинального рН, в итоге формируется среда, способствующая выживанию патогенов.

В свете всех этих неблагоприятных состояний, связанных с дисбиозом, в частности, с БВ, адекватное лечение этого состояния имеет решающее значение для сохранения репродуктивного здоровья женщины.

В действующих рекомендациях и клинических протоколах терапии БВ рекомендовано назначение метронидазола или клиндамицина, вводимого перорально или интравагинально [18]. Другие режимы лечения направлены на подкисление рН влагалища и использование повидон-йодных вагинальных суппозиториев. Следует отметить, что 10–15% пациенток с БВ не реагируют на первичную антимикробную терапию, а частота рецидивов с течением времени достигает 80% и требует повторного введения антибиотиков, что в разы повышает риск возникновения резистентных штаммов, изменения микробиоты и увеличения резистентности БВ-ассоциированных патогенов.

Высокая частота рецидивов, связанная с антибиотикотерапией, стимулировала поиск альтернативных методов лечения, которые можно было использовать с рекомендованными препаратами или без них. Преобладание разных штаммов лактобактерий в здоровой вагинальной микробиоте обосновало целесообразность применения мультиштаммовых лактобацильных пробиотиков для терапии дисбиозов, в том числе БВ. На сегодняшний день накоплен обширный клинический опыт, а это около 350 клинических исследований, по изучению эффективности и безопасности пробиотиков, содержащих разные штаммы Lactobacillus spp., в терапии БВ.

Так в рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании Anukam (2006) [19] приняло участие более 500 женщин от 18 до 44 лет с диагнозом БВ. Целью было оценить увеличение активности перорального применения метронидазола пероральными пробиотиками. Исследуемая группа в течение 30 дней, начиная с первого дня лечения метронидазолом, получала пероральный пробиотик, содержащий в одной капсуле L. rhamnosus GR-1 (1x10⁹ КОЕ) и L. reuteri RC-14 (1x10⁹ КОЕ). У женщин, получавших пробиотик, не было побочных эффектов на метронидазол, вагинальная микрофлора к концу исследования полностью соответствовала физиологической норме по качественному и количественному составу вагинальной микробиоты, отрицательному тесту на салидазу и полному отсутствию клинических признаков ВД. Также авторы исследования указывают на отсутствие рецидивов заболевания у женщин, получавших пробиотический препарат в отличие от контрольной группы, в которой не удалось достичь такой выраженной эффективности от проводимой терапии, включая возникновение рецидивов. Подобные результаты приводятся и в исследовании Eriksson (2005) [20], в котором участвововало 225 пациенток с диагнозом БВ. Введение перорального пробиотика, содержащего L. casei (1x10⁸ КОЕ), L. rhamnosus (1x10⁸ КОЕ), L. gasseri (1x10⁸ КОЕ) и L. fermentum (1x10⁸ КОЕ) способствовало нормализации вагинальной микробиоты.

В недавно проведеном проспективном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы Bohbot (2018) [21] изучалась способность лактобацильных пробиотиков снижать частоту рецидивов БВ после проведенной антибиотикотерапии. Женщинам с рецидивирующим БВ на протяжении 14 дней вводили пробиотик Lactobacillus crispatus IP174178 с первого дня перорального назначения метронидазола (7 дней). Установлено, что у группы, получавшей стандартное лечение, частота рецидивов составила 41%, тогда как введение 14 дней лактобацил снизило частоту рецидивов до 20,5% (P=0,0497).

В мета-анализе Xie (2017) [22] изучали потенциальную возможность применения пробиотиков в терапии вульвовагинального кандидоза, который по распространенности занимает второе место после БВ. Проанализировано 10 клинических исследований (n=1656 небеременных женщин) в которых назначали пробиотики в качестве адъювантной терапии вульвовагинального кандидоза во время и после приема противогрибковых препаратов.

Во всех 10 клинических исследованиях, доказано, что добавление пробиотиков в стандартную схему лечения достоверно снижало продолжительность противогрибковой терапии.

В семи исследованиях приведены данные, что прием пробиотического препарата предотвращает или значительно снижает частоту рецидива вульвовагинального кандидоза (наблюдение пациенток – 3 месяца после окончания терапии), в отличие от групп, получавших только фунгицидный препарат. Клинически эффективно назначение двух и более штаммов лактобацил в дозах 1х10⁸–10⁹ КОЕ. В этих клинических исследованиях не приводятся данные относительно необходимости дополнительного лечения в конце терапии, удовлетворенности пациентов и эффективности затрат. Авторы делают вывод, что, безусловно, существует необходимость в проведении хорошо разработанных рандомизированных клинических исследований со стандартизованными методологиями, более длительным наблюдением и большим размером выборки.

Таким образом, на данном этапе, учитывая данные многочисленных клинических исследований, можно резюмировать, что введение лактобацильных пробиотиков оптимизирует терапию вагинальных дисбиозов, в частности БВ и вульвовагинального кандидоза.

Помимо адъювантной терапии пробиотиками вагинальных дисбиозов имеется большой массив клинических данных, свидетельствующих об эффективности монотерапии пробиотиками.

В исследовании Кира (2010) [23] пациенткам с БВ назначали пробиотик, содержащий Lactobacillus rhamnosus GR-1,  Lactobacillus reuteri RC-14 и Lactobacillus debrueskii в диапазоне доз, стартующих от 1х10⁹ КОЕ для каждого штамма. Пробиотик назначали как монотерапию и сравнивали с группой плацебо-контроля.

Установлено, что выраженная и значительная клиническая эффективность при назначении мультиштаммового пробиотика на 16–17-й день лечения составила 43,3%, на 30 день – 73,2%. Назначение этого пробиотика при проведении адъювантной терапии позволило достичь стойкого клинического выздоровления у 92,6% больных, снизив частоту рецидивов до минимума.

Резюмируя данный блок информации, можно сделать выводы, что более выраженный клинический эффект в терапии вагинальных дисбиозов дает:

• более длительное применение пробиотиков (30 дней);
• применение пробиотиков, содержащих несколько лактобацильных штаммов;
• применение пробиотиков с высоким содержанием КОЕ – не менее 1х10⁸–1х10⁹ для каждого вида лактобацилл;
• доказана эффективность монотерапии вагинальных дисбиозов лактобацильными пробиотиками с высоким содержанием КОЕ;
• в качестве адъювантной терапии мультиштаммовые лактобацильные пробиотики в разы повышают эффективность терапии вагинальных дисбиозов и снижают риск развития рецидивов.

Одним из новых направлений является применение пробиотиков в качестве сопутствующей терапии с целью нивелирования побочных эффектов препаратов, входящих в стандартную схему.

В гинекологической практике лидирующие позиции по продажам занимают препараты, содержащие левоноргестрел, который входит в состав препаратов экстренной контрацепции (постинор, эскапел) и внутриматочной терапевтической системы с контрацептивным и гестагенным действием (мирена). Бесконтрольной применение женщинами препаратов экстренной контрацепции, а также достаточно частое назначение внутриматочной терапевтической системы актуализируют проблемные вопросы, связанные с левоноргестрелом.

В многочисленных клинических исследованиях доказано, что применение левоноргестрела вызывает масштабные нарушения эубиоза.

В исследованиях Donders (2011, 2018) [24, 25] изучили влияние левоноргестрел-высвобождающей внутриматочной системы на вагинальную микрофлору при двух периодах применения: краткосрочное (3 месяца) и долгосрочные (от 1 года до 5 лет). Изменения влагалищной микробиоты сравнивались со значениями предварительной инсерции у 252 женщин, до введения системы с левоноргестрелом.

Установлено, что краткосрочное использование внутриматочной терапевтической системы временно снижает лактобактериальное доминирование и увеличивает риск развития бактериального вагиноза, аэробного вагинита, вульвовагинального кандидоза. Без применения лактобацильного пробиотика микробиота возвращается к уровням предварительной инсерции только через 2–5 лет. Длительное применение системы от 1 года до 5 лет вызывает у пациенток развитие рецидивирующего вульвовагинального кандидоза.

В клиническом исследовании, проведенном Jacobson (2014) [26] участвовало 406 женщин, у которых на фоне введения внутриматочной системы левоноргестрела, с первой по двенадцатую неделю после размещения системы в образцах влагалища, шейки матки и матки, методом ПЦР определяли качественный состав биотопа. В ходе исследования в биоматериале обнаружено 355 бактериальных видов или родов. Вагинальный микробиом меняется в ответ на размещение внутриматочной системы левоноргестрела, снижением лактобацильных штаммов.

Неожиданные результаты получены в результате проведения одного из последних клинических исследований (Bellen, 2017) [27], в котором участвовало 248 женщин, использующих в течении года как средство контрацепции внутриматочные системы (гормональную или негормональную) или средства комбинированной оральной контрацепции.

Доказано, что все гормональные препараты для контрацепции, независимо от лекарственной формы, нарушают баланс вагинальной микрофлоры и могут оказывать значительное влияние на риск развития острых или рецидивирующих вагинальных инфекций (в первую очередь, развитие кандидоза), а также повышать риск заражения ИППП, например ВИЧ.

Резюмируя данный блок клинических исследований, можно сделать выводы, что при применении с целью контрацепции или терапии гормональными препаратами, содержащими левоноргестрел или другие аналоги прогестерона, целесообразно в стандартные схемы добавлять пробиотический препарат с доказанной эффективностью по восстановлению вагинальной микробиоты.

Учитывая тот факт, что «здоровая» микробиота является одним из ключевых звеньев сохранения и поддержания здоровья вообще и репродуктивного здоровья в частности, адекватная терапия дисбиозов особенно важна в практике врача-гинеколога, когда речь идет не только о здоровье женщины, но и о здоровье будущего ребенка.

Так, например, только проблеме профилактики аллергических заболеваний у детей путем применения пробиотиков беременными посвящено 8 систематических обзоров, которые включают более 20 рандомизированных контролируемых исследований. Доказано, что у детей достоверно, в сравнении с плацебо, снижался риск развития пищевой аллергии (р <0,05), атопического дерматита (р <0,05), бронхиальной астмы (р <0,05), аллергического ринита (р <0,05) и аллергических заболеваний суммарно (р <0,05), если их матери, во время беременности получали пробиотик (Fiocchi, 2015) [28].

При этом, в 12 рандомизированных контролируемых исследованиях обосновано назначение пробиотика в период беременности и кормления грудью, такой клинический подход способствует значительному снижению частоты развития аллергических заболеваний (р <0,05).

Следует отметить, что не все пробиотики одинаково клинически эффективны, многие из них не только неэффективны, но и могут вызывать серьезные побочные реакции, особенно у иммуноскомпрометированных пациентов [29].

Критерии «идеального пробиотика»:

• высокая жизнеспособность микроорганизма и толерантность к низким значениям рН и кислотам;
• вводимые микроорганизмы не должны гидролизоваться пищеварительными ферментами;
• дозировка вводимых микроорганизмов должна находиться в диапазоне 1х10⁸–1х10¹⁰ КОЕ;
• сдвиг баланса микрофлоры в сторону физиологического эубиоза;
• должны хорошо колонизировать слизистую организма-хозяина;
• введение в состав пробиотика нескольких штаммов способствует его более высокой клинической эффективности;
• вводимые микроорганизмы должны продуцировать полезные эффекты не только на уровне желудочно-кишечного тракта, но и организма в целом.

Особое внимание уделяется пробиотикам, которые применяются в гинекологии, и которые, помимо всех вышеприведенных критериев, должны отвечать еще одному критерию: клинически доказанной способности восстанавливать не только микробиоту желудочно-кишечного тракта, но также микробиоту генитального тракта женщины.

Вариантом выбора эффективного и безопасного препарата в гинекологической практике может быть применение пробиотика Пробиз Фемина (Organosyn), состав которого приведен в таблице 2.

Качественный состав Пробиз Фемина подтвержден микробиологическим анализом и генотипированием с использованием полимеразно-цепной реакции, в состав препарата входят запатентованные, разрешенные к применению штаммы Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp. Количественный состав подтвержден сертификатами микробиологических исследований.

Пробиз Фемина – мультиштаммовый пробиотик, с клинически оправданно высокой дозировкой лакто- и бифидобактерий. Одна капсула пробиотика Пробиз Фемина содержит 10 миллиардов колоний-образующих единиц.

 Данные о клинической эффективности Пробиз Фемина в гинекологической практике подтверждены рядом клинических исследований, в которых убедительно доказано, что:

• пробиотик Пробиз Фемина эффективно восстанавливает микрофлору кишечника и влагалища, нормализует показатели местного иммунитета и микробиоциноза влагалища (Тудай, 2015) [30];
• препарат безопасен, не вызывает побочных эффектов и разрешен для применения у беременных [31];
• в монотерапии препарат показал высокую эффективность для восстановления вагинальной флоры у разных когорт пациенток с кольпитом специфической этиологии (хламидийной, уреаплазменной, микоплазменной) и бактериальным вагинозом (Каминский, 2014) [32];
• в адъювантной терапии, наряду с проведением радиохирургического лечения, назначение пробиотика Пробиз Фемина позволяет клинически оптимизировать оптимизации лечение патологии шейки матки [33].

Выводы

1. Пробиотики имеют хорошую доказательную базу как препараты с высокой эффективностью и низкой токсичностью, и могут быть рекомендованы в терапии многих заболеваний.
2. Высокая клиническая эффективность доказана для мультиштаммовых пробиотиков, содержащих штаммы Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp. в диапазоне доз 1х10⁸–1х10⁹ КОЕ.
3. Стандартная терапия вульвовагинальных дисбиозов с использованием антибиотиков часто заканчивается неудачей и высокими показателями рецидива. Это привело к развитию концепции заместительной терапии различными штаммами лактобацил как основного направления терапии.
4. На основе анализа клинических баз данных обосновано применение высокодозированных лактобацильных пробиотиков как адъювантной терапии для пациенток, применяющих препараты, содержащие левоноргестрел, с целью предупреждения развития вульвовагинального кандидоза или других видов дисбиозов.
5. Мультиштаммовый пробиотик Пробиз Фемина (Organosyn), разработанный на основе патентных 6 штаммов Lactobacillus spp. и штамма Bifidobacterium bifidum, в суммарной дозировке десять миллиардов, можно считать оптимальным пробиотиком в гинекологической практике.
6. Установлено, что Пробиз Фемина эффективно восстанавливает кишечную и вагинальную микробиту, нормализует показатели местного иммунитета, безопасен в применении и разрешен для беременных.
7. В гинекологической практике Пробиз Фемина, как оптимальный по составу и количеству КОЕ пробиотик, может быть рекомендован пациенткам с вульвовагинальными дисбиозами и женщинам, получающим средства, содержащие синтетический аналог прогестерона – левоноргестрел.

Перечень литературы - на сайте extempore.info