ПРОГЕСТЕРОН ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ: ЗА ЧИ ПРОТИ?

Ідея застосування прогестерону під час вагітності викликає суперечки. Виникають закономірні питання: чи ефективна така терапія? Наскільки вона безпечна для матері і дитини? До якого терміну доцільно застосовувати препарати прогестерону? Чи це не призведе на ранніх термінах вагітності до збільшення частоти народження дітей із вродженими вадами розвитку, а на пізніх термінах вагітності – до кумулювання ефекту та запізнілих пологів або ж патології пологової діяльності? Чи можливо, що поліпшення функції плаценти (чого можна сподіватися при застосуванні прогестерону) призведе до народження дитини з великою вагою?

У цій статті подані сучасні уявлення про роль прогестерону під час вагітності, доказові дані щодо застосування препаратів прогестерону у клінічній практиці та деякі клінічні протоколи прогестеронової підтримки під час вагітності.

Вагітність та механізми дії прогестерону

Прогестерон – гормон із групи стероїдів (Рис. 1), який утворюється з холестерину та виділяється жовтим тілом у післяовуляційній фазі циклу, а за умови настання вагітності – також і у першому її триместрі. За механізмом зворотного зв’язку прогестерон зменшує частоту пульсаційного виділення гонадотропін–рилізинг–гормону та запобігає стимуляції росту нових фолікулів. Крім того, він припиняє естрогенозалежний ріст ендометрію та індукує його секреторні зміни. Водночас цей гормон спричинює закривання каналу шийки матки та згущення цервікального слизу, який стає непроникним для сперматозоїдів та бар’єром для інфекції. Починаючи з третього місяця вагітності, функцію секреції прогестерону перебирає на себе плацента, яка утворює його аж до пологів. Динаміка рівня прогестерону під час вагітності подана на рис. 2. При доношеній вагітності плацента утворює близько 250 мг прогестерону на добу.

Прогестерон відіграє важливу роль у підтримці вагітності й утримуванні матки в розслабленому стані. Як відомо, саме він індукує секреторні зміни в ендометрії, які мають вирішальне значення для успішної імплантації, та водночас суттєво модулює як загальну, так і місцеву імунну реакцію матері. Крім того, прогестерон забезпечує адекватний ріст судин у матці і плаценті.

У пізнішому терміні прогестерон утримує матку в неактивному стані через пригнічення у міометрії синтезу простагландинів та експресії генів, які відповідають за асоційовані з матковими скороченнями білки (іонні канали, рецептори простагландинів і окситоцину тощо). Все більше даних свідчать, що асоційована з передчасними пологами активність матки є результатом не появи маткових стимуляторів, а зниження інгібіторного впливу на міометрій. Відомо, що прогестерон запобігає апоптозу у плодових оболонках як при нормальному стані, так і при запаленні, а також запобігає їх передчасному розриву. Водночас він регулює ендогенне пригнічення фосфоліпази А2, яка є у високих концентраціях в амніотичній рідині, зменшує доступність арахідонової кислоти і синтез простагландинів. У плаценті прогестерон взаємодіє з медійованою кортизоном експресією плацентарних генів, зокрема, кортикотропін–рилізинг–гормоном, який є своєрідним «плацентарним годинником» для визначення початку пологів.

Хоча рівень прогестерону у матері в останні тижні перед пологами не зазнає суттєвих змін, початок пологів (як вчасних, так і передчасних) асоціюється з функціональним припиненням дії прогестерону на рівні матки.

Усе це обґрунтовує застосування прогестерону для запобігання передчасному закінченню вагітності як у ранніх, так і у пізніх термінах.

На завершення слід згадати прояви впливу прогестерону на організм матері. Природним ефектом цього гормону є його вплив на центр дихання, який стає чутливішим до дії вуглекислого газу, що змушує матір дихати частіше і глибше. Це поліпшує постачання дитини киснем та дозволяє ефективніше виводити вуглекислий газ. Як відомо, особливо виражений такий ефект на пізніх термінах вагітності, що дуже важливо для ще не народженого малюка, потреби якого у кисні з наближенням пологів суттєво збільшуються. Водночас прогестерон викликає пригнічення центральної нервової системи та спричинює сонливість.

Природний прогестерон пригнічує індуковану естрогенами мітотичну активність клітин епітелію, зокрема, молочної залози, та знижує ризик раку молочної залози (такої властивості не мають синтетичні прогестини), чим і пояснюється протекторний ефект вагітності щодо цього захворювання.

Зрештою, спорідненість будови молекули прогестерону з низкою нейромедіаторів відіграє вагому роль у психологічній перебудові жінки під час вагітності та створює можливість застосування природного прогестерону при післяпологовій депресії. У літературі трапляються також повідомлення про спроби застосування прогестерону при мігрені, розсіяному склерозі та травмах ЦНС.

Прогестерон при вагітності раннього терміну

В огляді Haas et al. (2009) автори намагалися з’ясувати ефективність лікування прогестероном з метою запобігання ранньому викидню. Для цього переглянули рандомізовані та квазі-рандомізовані дослідження, у яких порівнювали ефект прогестерону з плацебо або з відсутністю лікування. Загалом, автори відібрали 15 досліджень, у яких брали участь 2118 жінок. При мета-аналізі даних про усіх учасниць загалом, без урахування порядкового числа вагітності і кількості викиднів у минулому, не виявлено значущої різниці між групами, які отримували прогестерон, та групами, що не отримували його. Однак у групі жінок із трьома або більше викиднями в анамнезі, лікування прогестероном значуще знижувало ризик викидня (співвідношення шансів 0,38; 95% ДІ 0,20–0,70). Водночас автори не виявили значущої різниці між способом введення прогестерону (через рот, внутрішньом’язово чи допіхвово). Негативного впливу такого лікування на матір і на плід не виявили.

Слід зауважити, що це дослідження охоплювало, в основному, праці 80–90-х років минулого століття. Недоліками його були відсутність порівняння ефективності різних прогестагенів та їх доз, різна тривалість лікування, вибір моменту початку і припинення лікування тільки за клінічними критеріями (згасання симптомів викидня або до 12 тижнів вагітності), відсутність аналізу підгруп пацієнток за анамнезом (неплідність в минулому, гормональні розлади) та за віком, а також поділ за терміном вагітності на початку лікування.

Загалом, висновки експертів полягають у тому, що рутинне застосування прогестерону не є обґрунтованим, однак воно може бути доцільним у жінок зі звичними викиднями. Крім того, потрібні дальші дослідження ефективності такого лікування та безпечності препаратів прогестерону.

Запобігання передчасним пологам

Застосування прогестерону у другому і особливо третьому триместрах вагітності звичайно породжує у наших лікарів незрозуміння, однак, згідно з даними світової літератури, це один з найефективніших і найбільш економічно вигідних способів ведення вагітності із загрозою передчасних пологів.

У 1970–80 роках почали з’являтися дослідження, у яких вивчалися можливості лікування прогестероном пацієнток із ризиком передчасних пологів. Антенатальне введення прогестерону, незалежно від шляху введення та дози, знижувало ризик передчасних пологів та народження дитини з малою масою тіла. Зокрема, у дослідженні Maternal-Fetal Medicine Units Network Trial (Meis et al., 2003), жінкам із передчасними пологами в анамнезі вводили щотижня 250 мг 17-гідроксипрогестерону капронату, починаючи з 16–20 і до 36 тижнів вагітності. При цьому спостерігали значуще зниження ризику передчасних пологів до 37 тижнів. Крім того, у дітей знижувався ризик некротичного ентероколіту, внутрішньошлуночкових крововиливів, потреба в диханні киснем та загальна перинатальна захворюваність.

Подібно до цього, недавнє дослідження PREGNANT (Slager et al., 2012) засвідчило ефективність вагінального прогестерону у запобіганні передчасним пологам. Жінкам із короткою шийкою матки при вагінальному дослідженні (10–20 мм) у другому триместрі вводили щоденно вагінально гель з прогестероном, що зменшувало ризик передчасних пологів до 33 тижнів на 45%, а до 28 тижнів — на 50%. Водночас суттєво зменшувалася перинатальна захворюваність (на 43%), а ризик синдрому дихальних розладів зменшувався на 61%. Побічні ефекти при застосуванні такого лікування траплялися однаково часто у жінок групи лікування і групи плацебо.

Позитивний ефект при застосуванні вагінально мікронізованого прогестерону у жінок із короткою шийкою матки у другому триместрі засвідчують численні дослідження (Fonseca, 2007, Gonzalez, 2009, Romero, 2013, Conde-Agudelo, 2013 та ін.). Водночас доцільність застосування прогестерону в пацієнток з інших груп ризику не така однозначна.

Пацієнтки зі швом на шийці матки. У жінок із короткою шийкою матки у другому триместрі застосування мікронізованого прогестерону інтравагінально настільки ж ефективне, як і накладання шва на шийку матки та застосування песарію, однак додаткове застосування прогестерону у жінок, у яких вже накладено такий шов, не дає додаткових переваг (Romero 2013).

Немає даних про ефективність застосування прогестерону у жінок із ризиком передчасних пологів та позитивним плодовим фібронектином.

При передчасному розриві плодових оболонок лікування прогестероном не мало значущого впливу на початок пологів, однак для тих жінок, у яких був передчасний розрив плодових оболонок при попередніх пологах, застосування прогестерону при наступній вагітності може бути корисним.

Передчасні пологи, що почалися. У жінок, які отримували прогестерон (17-гідроксипрогестерон або вагінальний прогестерон 400 мг), після успішного токолізу зменшувався ризик передчасних пологів, а також була більша вага дитини при народженні, менше випадків респіраторного дистрес-синдрому, однак, не було різниці у загальній частоті передчасних пологів та переводу дитини у відділення інтенсивної терапії.

Багатоплодова вагітність. Немає доказів того, що застосування прогестерону при багатоплодовій вагітності продовжує її тривалість та поліпшує перинатальний вислід. Більше того, прогестерон не впливав на частоту передчасних пологів у групі жінок із багатоплодовою вагітністю та вкороченою шийкою матки.

У дослідженні STOPPIT (Norman et al., 2009), яке охоплювало 500 випадків багатоплодової вагітності, жінки отримували вагінальний гель (90 мг) або плацебо від 24 до 34 тижнів вагітності. Різниці між групами щодо інтранатальної загибелі плодів, інших ускладнень та передчасних пологів не було. Це вказує на те, що механізм передчасних пологів при багатоплодовій вагітності може бути цілком інший (наприклад, перерозтягнення матки), ніж при вагітності одним плодом.

Препарати

Зауважимо, що ідентична прогестерону речовина є у деяких рослинах, зокрема, волоському горіхові, різних видах батату тощо, що дає фармакологічній промисловості можливість виготовлення цього гормону.

Мікронізований прогестерон виготовляють із рослинної сировини, зокрема, мексиканського батату (Dioscorea mexicana), яка містить діосгенін – прогестероноподібну речовину, яку шляхом промислової обробки перетворюють в прогестерон. Промислові лікарські форми цього препарату виготовляють шляхом мікронізації (утворення найдрібніших кристалів розміром до нанометра), що суттєво поліпшує біодоступність. Самостійно перетворити діосгенін у прогестерон людський організм не може.

Природний прогестерон виготовляють у різних лікарських формах (порошках, вагінальних капсулах, гелях та ін’єкційній формі). Перевагами інтравагінального застосування є висока біодоступність препарату через відсутність ефекту першого проходження через печінку. Період напіввиведення вагінального прогестерону, у середньому, становить 13 годин, тому його доводиться приймати принаймні раз на добу. Рекомендована доза — 90–400 мг на добу, а за деякими публікаціями, 600–800 мг на добу. При застосуванні мікронізованого прогестерону через рот потрібна добова доза набагато вища (частина препарату розщеплюється при проходженні через печінку) і повинна становити 900–1600 мг. Олійний розчин прогестерону застосовують для внутрішньом’язових ін’єкцій у дозі 50–100 мг на добу.

17-гідроксипрогестерон – це природний прогестерон без андрогенного ефекту, який утворюється жовтим тілом і плацентою. Вводиться внутрішньом’язово. Оскільки період напіввиведення становить 7 днів, ін’єкції достатньо виконувати раз на тиждень, що особливо важливо для амбулаторної практики. Застосовують у дозі від 25 мг раз на день (щодня) до 1000 мг на тиждень. Хоча цей препарат активно метаболізується у плаценті, суттєва частка його потрапляє також до плода.

Побічні ефекти

Безпечність застосування природного прогестерону під час вагітності доведена у численних епідеміологічних і клінічних дослідженнях. Єдиним можливим ускладненням для плода є ризик гіпоспадії у хлопчиків, однак цей ризик, якщо він і реальний, стосується лише застосування препарату до 11 тижнів вагітності. Треба зауважити, що у цьому дослідженні вивчали ризик усіх прогестинів загалом, без поділу на мікронізований прогестерон та синтетичні прогестини; цілком можливо, що названа вада розвитку асоціюється саме з останніми.

Відомо також, що при системному введенні прогестерону можливі некорисні метаболічні ефекти, зокрема, діабетогенний. Застосування 17-гідроксипрогестерону капронату внутрішньом’язово підвищувало ризик гестаційного діабету утричі (Rebarber, 2007), однак, згідно рекомендацій Американського товариства акушерів-гінекологів, діабет не є протипоказанням для застосування прогестерону. Подібний ефект не спостерігався при інтравагінальному застосуванні прогестерону. Спостереження за дітьми протягом 4 років не засвідчило зростання частоти вроджених вад розвитку та неврологічних ускладнень (Northern, 2007).

Хоча загалом препарати природного прогестерону добре переносяться, ефекти від їх застосування можуть перевищувати ефект від природного зростання рівня прогестерону під час вагітності. При системному застосуванні таких ліків (у формі ін’єкцій або через рот) можливі нудота (особливо при пероральному введенні), сонливість, слабість, втома, біль голови, закрепи. При інтравагінальному введенні мікронізованого прогестерону системні прояви виражені мінімально, однак можна сподіватися місцевих ефектів (подразнення піхви тощо). При застосуванні прогестерону у формі ін’єкцій можливі ускладнення, які трапляються при введенні олійних розчинів: подразнення, свербіж, гематома, інфільтрація чи абсцес у місці ін’єкції; ризик їх суттєво знижується при ретельному дотриманні техніки виконання ін’єкції олійного розчину.

Інші препарати. Синтетичні прогестини (зокрема, медроксипрогестерон, про який згадується в огляді Haas (2009), при вагітності тепер не застосовують через їхні андрогенні та метаболічні ефекти. У літературі є низка повідомлень про успішне застосування при вагітності раннього терміну дідрогестерону – синтетичного прогестину, який за будовою молекули найбільше із усіх речовин цієї групи подібний до прогестерону, однак переконливих даних про його переваги щодо безпеки та ефективності порівняно з мікронізованим прогестероном, немає.

Клінічні протоколи

Запобігання викидню при вагітності раннього терміну

Оскільки чітких клінічних настанов щодо застосування препаратів прогестерону при вагітності раннього терміну загалом немає, таке лікування обирають довільно, залежно від переконань та клінічного досвіду лікаря, а також і бажання пацієнтки та її родини.

Цікавим є протокол прогестеронової підтримки, запропонований майже десять років тому Hilgers (2004). Цей протокол базується на ретельному спостереженні за динамікою рівня прогестерону під час вагітності та застосуванні його лише у тих випадках, коли рівень власного прогестерону вагітної знижується нижче порогових значень. Показаннями для такого моніторингу і лікування автор вважає наявність викидня (хоча б одного) у минулому, неплідність в анамнезі, а також якщо у жінки були передчасні пологи (до 37 тижнів), передчасне відходження вод, прееклампсія, відшарування плаценти, антенатальна загибель плода, а також наявність аномалії розвитку матки або шва на шийці матки. При цьому застосовують лише природний прогестерон (мікронізований вагінально або в ін’єкціях). Дозу прогестерону обирають індивідуально, відповідно до того, у якій зоні розташовані показники пацієнтки (див. рисунок 3). Зокрема, якщо рівень цього гормону відповідає першій зоні, лікування не потрібне, для другої зони застосовують мінімальні дози прогестерону або лише спостереження, а при показниках, які відповідають другій і першій зоні, дози препаратів суттєво збільшують. Загалом, доза прогестерону залежить як від абсолютного рівня прогестерону пацієнтки, так і від терміну вагітності. Моніторинг та лікування продовжують звичайно до терміну 36 тижнів. Як засвідчує досвід, такий підхід позитивно сприймається як лікарями, так і пацієнтками, оскільки дає відчуття певності і розуміння ситуації.

Слід зауважити, що прогестеронова підтримка не є єдиною складовою лікування жінок із названих груп. Ідея автора полягала у тому, що успішний вислід вагітності залежить від подій у циклі жінки «на старті» – від моменту росту фолікула. Оскільки якісний розвиток жовтого тіла залежить від якості фолікула, лікування таких пацієнток розпочинають буквально з першого дня циклу, у якому може настати вагітність. Для цього намагаються усунути чинники, які перешкоджають оптимальному розвитку фолікула (наприклад, помірну гіперпролактинемію), або ж якщо цього недостатньо, застосовують низькі дози препаратів, які стимулюють овуляцію, при цьому дозу таких препаратів підбирають індивідуально до досягнення так званого оптимального циклу, критерії якого дуже чіткі. Прогестеронову підтримку починають з ранньої лютеїнової фази, що дає змогу запобігти неадекватному зниженню прогестерону наприкінці другої фази (найчастішому варіанту субоптимальної функції яєчників). Дослідження засвідчують високу ефективність такої методики, яка зареєстрована у Бюро із реєстрації патентів і торгових марок США, як напро-технологія. Зокрема, згідно даних Tham et al. (2012), при такому підході успішні пологи живою дитиною настають у 66% пацієнток із двома і більше викиднями через нез’ясовану причину. Подібно до цього, Boyle et al. (2008) повідомляють про успішне народження дитини у 77,7% у групі подружніх пар із 6 та більше звичними викиднями, однак лише за умови ретельного виконання рекомендацій (у групі недисциплінованих пацієнток вагітність закінчувалася успішно лише у 16,7% випадків). Дуже важливо, що при аналізі стану здоров’я дітей, народжених учасницями названих досліджень, не виявлено збільшення частоти вроджених вад розвитку порівняно з їх частотою в популяції, що свідчить про безпечність прогестеронової підтримки у цьому аспекті.

Запобігання передчасним пологам

Загалом, проблема передчасних пологів привертає увагу медичної громадськості набагато більше, ніж проблема раннього викидня, оскільки крім трагедії для сім’ї, це ще й вагоме навантаження на суспільство – виходжування недоношеної дитини та потреба тривалої реабілітації. Оскільки ургентний токоліз зазвичай малоефективний, увагу зосереджують на лікуванні, яке можна було б призначати заздалегідь до появи цього ускладнення і яке дало б змогу запобігти передчасним пологам у жінок групи ризику. Протокол Американського товариства акушерів-гінекологів та Адміністрації з ліків і харчових продуктів від 3 лютого 2011 року рекомендує застосовувати прогестерон у групах пацієнток із одноплодовою вагітністю та передчасними пологами в анамнезі у терміні 20–37 тижнів, а також у жінок з відсутністю симптоматики передчасних пологів та короткою шийкою матки у другому триместрі (менше 15 мм). Однак рутинне дослідження довжини шийки матки не рекомендується. Таке лікування продовжують до 36 тижнів, оскільки раніше його припинення загрожує передчасними пологами, які можуть настати у найближчі дні після відміни препарату. Слід зауважити, що до групи ризику входять жінки з передчасними пологами двійнею, навіть якщо теперішня вагітність одноплодова. Однак експерти підкреслюють, що таке лікування не можна вважати панацеєю, оскільки воно дає змогу запобігти лише третині передчасних пологів (у масштабі країни це 2%). Це тому, що лише 22% передчасних пологів повторні, натомість групи ризику передчасних пологів серед жінок, у яких цього ускладнення раніше не було, названим протоколом не встановлені.

Підрахували, що застосування 17-гідроксипрогестерону в жінок з передчасними пологами в анамнезі дає змогу заощадити близько 1,98 млрд. доларів США. Однак для запобігання одним передчасним пологам до 37 тижнів доводиться лікувати 5–6 жінок, а щоб запобігти двом пологам до 32 тижнів – 12 жінок. В іншому аналізі (Werner et al., 2011) підрахували, що на кожних 100000 жінок, які отримали лікування, можна зекономити 12120000 доларів та запобігти 22 випадкам неонатальної смерті та довготривалих неврологічних ефектів. Це при тому, що вартість лікування однієї жінки складає від 200 до 440 доларів США.

У названому протоколі не рекомендують рутинне застосуванні 17-гідроксипрогестерону при багатоплодовій вагітності, з метою токолізу та у пацієнток із припиненою спробою передчасних пологів, у пацієнток зі швом на шийці матки, з наявністю фібронектину, у асимптомних пацієнток. Це пояснюється відсутністю доказових даних про збільшення шансів на успішну вагітність при застосуванні прогестерону у цих групах пацієнток та, відповідно, про економічну доцільність такого втручання.

На закінчення

Отже, у вирішенні питання про доцільність застосування прогестерону під час вагітності слід враховувати такі аргументи:

• препарати природного прогестерону безпечні й ефективні у запобіганні як ранньому викидню, так і передчасним пологам;
• суплементація прогестерону під час вагітності може перевищувати ефект від природного зростання рівня прогестерону, але загалом не супроводжується тяжкими ускладненнями;
• застосування мікронізованого прогестерону інтравагінально супроводжується мінімумом системних ефектів, лише може спричинити місцеві реакції;
• внутрішньом’язове застосування прогестерону підвищує ризик діабету вагітних, однак діабет у пацієнтки не є протипоказанням для їхнього застосування. Очевидно, що жінка, яка отримує назване лікування, потребує ретельного спостереження та вчасного виявлення і корекції розладів вуглеводного обміну, що водночас дасть змогу запобігти також і макросомії у дитини.
• короткий період напіввиведення прогестерону зумовлює відсутність зв’язку між його застосуванням та розладами скоротливої діяльності матки під час пологів;
• застосування прогестерону не супроводжується збільшенням частоти вроджених вад розвитку та неврологічних розладів у дітей.

Зрештою, варто пам’ятати, що прогестеронова підтримка під час вагітності не є панацеєю, проте таким лікуванням не варто нехтувати у тих випадках, коли воно може бути ефективним. За відсутності чітких клінічних протоколів доводиться спиратися на власні знання та інтуїцію, однак завжди важливо, щоб лікарське рішення йшло на користь пацієнтці та її дитині.

Перелік літератури знаходиться у редакції.