СКРИНІНГ І ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНОГО ВАГІНОЗУ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ

Шановні колеги! Вашій увазі надається практичне керівництво зі скринінгу та лікування бактеріального вагінозу під час вагітності, розроблене асоціацією акушерів-гінекологів Канади у серпні 2008 року

Вступ

Бактеріальний вагіноз є найбільш поширеним захворюванням нижніх відділів статевих шляхів у жінок репродуктивного віку (вагітних і невагітних) і найбільш поширеною причиною виділень з неприємним запахом з піхви [1, 2]. Він асоціюється зі значною кількістю акушерських та гінекологічних ускладнень, таких як передчасні пологи, передчасний розрив плодових оболонок, спонтанний аборт, хоріоамніоніт, післяпологовий ендометрит, інфікування рани після КР, післяопераційні інфекції, а також субклінічні прояви запальних захворювань тазових органів [3–11]. Пропонуємо огляд літератури та доказів щодо скринінгу та лікування бактеріального вагінозу під час вагітності. Якість доказів даного керівництва оцінена з використанням доказових критеріїв, описаних канадською Цільовою групою з надання профілактичної допомоги [12].

Мікробіологічні основи

У нормі вагінальна флора складається з аеробних та анаеробних бактерій, з домінуванням видів Lactobacillus (> 95% присутніх бактерій [13–14]. Лактобактерії, як вважається, забезпечують захист від інфекції, зокрема, шляхом підтримання кислого рН піхви і забезпечення наявності перекису водню у середовищі статевого тракту. Бактеріальний вагіноз є полімікробним синдромом, що призводить до зниження концентрації лактобацил і збільшення числа патогенних бактерій, головним чином, анаеробних або мікроаерофільних. До них відносяться Gardnerella vaginalis, Mobiluncus species, Bacteroides та Prevotella species і Mycoplasma species [15–16].

Поширеність і епідеміологія

Бактеріальний вагіноз є дуже поширеним явищем, що значною мірою залежить від популяції пацієнтів. У дослідженнях, проведених серед пацієнтів приватних гінекологічних кабінетів, його поширеність коливалась від 4 до 17%, в той час як серед пацієнтів гінекологічних клінік (з високою часткою малозабезпечених та незастрахованих жінок) він становив 23% [17, 18]. Серед студентів поширеність коливалась від 4% до 25%, в той час як серед жінок, які лікувались у стаціонарі від захворювань, які передаються статевим шляхом, вона перевищувала 61% [13, 19–21]. Дослідження, проведені серед вагітних жінок, показали аналогічні показники поширеності порівняно з тими, які спостерігаються у невагітного населення (від 6 до 32%) [3, 22–25]. Канадське дослідження вагітних жінок повідомляє про загальну поширеність бактеріального вагінозу 14% [26].

Існує кілька факторів, які підвищують ризик захворіти на бактеріальний вагіноз. Вони пов'язані із расовою приналежністю, палінням, статевою активністю та вагінальними спринцюваннями. Бактеріальний вагіноз більш поширений серед жінок африканської раси [27], жінок, що палять [28], жінок, які застосовують вагінальні спринцювання [30], та сексуально активних жінок, порівняно із тими, які не живуть статевим життям [29]. 

Діагностика

Бактеріальний вагіноз є захворюванням, діагноз якого може бути поставлений клінічно та мікробіологічно. Діагностичні критерії однакові для вагітних та невагітних жінок. Amsel et al. [19] у 1983 році опублікували клінічні діагностичні критерії, які використовуються до сьогодні. Клінічно бактеріальний вагіноз діагностується, якщо присутні 3 з 4 наступних ознак [19]:

• спостерігаються липкі та однорідні виділення з піхви;
• рН вагінального середовища перевищує 4,5;
• у вологому препараті (у розчині натрію хлориду) виявляються ключові клітини (епітеліальні клітини, що мають щільне покриття з бактерій, яке робить невидимими межі їх периферії);
• запах, що викликається амінами при додаванні гідроксиду калію (позитивний тест на запах).

Фарбування за Грамом рідкого вагінального вмісту є найбільш широко використовуваним і доказовим мікробіологічним методом діагностики бактеріального вагінозу. Щоб виконати фарбування за Грамом, виділення з піхви збирають на предметне скло, висушують на повітрі, забарвлюють у лабораторії та досліджують зануреними у масляний розчин на наявність бактерій. У більшості лабораторій використовують схему об’єктивної діагностики, яка полягає у підрахунку кількості морфотипів Lactobacillus і патогенних бактерій, результат підрахунку використовується для визначення наявності інфекції. Найбільш широко використовуваною системою є шкала Ньюджента (Nugent score, табл. 1) [31]. Критерієм наявності бактеріального вагінозу є оцінка, яка дорівнює семи балам або вище. Кількість балів від 5 до 6 вважається середньою, значення від нуля до трьох свідчить про відсутність захворювання.

Скринінг та лікування

Під час вагітності виділення з піхви є поширеним явищем, вони можуть бути фізіологічними. Скринінг на наявність і тип інфекцій нижніх відділів статевих шляхів (піхви і шийки матки) рекомендується проводити у жінок зі стійкими і неприємними виділеннями. При діагностуванні бактеріального вагінозу показане його лікування. У 2006 р. Агентством охорони здоров'я Канади було опубліковане керівництво з діагностики та лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом. У ньому рекомендується застосовувати метронідазол 500 мг перорально двічі на день протягом семи днів або кліндаміцин 300 мг перорально двічі на день протягом семи днів [32]. Немає жодних доказів відносно тератогенності або мутагенності метронідазолу, він вважається безпечним для використання під час вагітності [33, 34]. Місцеві засоби не рекомендуються через те, що, хоча показники ефективності при лікуванні ними були аналогічні тим, які спостерігались при застосуванні пероральних засобів, вони не показали своєї ефективності для запобігання передчасним пологам (див. нижче). Щоб гарантувати успіх курсу лікування, через місяць після нього має проводитись повторне тестування на наявність збудників бактеріального вагінозу [35]. Лікування має відносно помірні показники успіху з високим рівнем рецидивів у деяких жінок.

На основі систематичного підходу було показано, що наявність бактеріального вагінозу є фактором ризику несприятливих акушерських наслідків, таких як передчасні пологи, передчасний розрив плодових оболонок, спонтанний аборт, хоріоамніоніт та післяпологові інфекції, такі як ендометрит, та інфікування післяопераційної рани після кесаревого розтину [3–8]. Незважаючи на цей доведений зв’язок, у великомасштабних дослідженнях жінок з низьким ризиком несприятливих наслідків було показано, що скринінг та лікування не змогли привести до зниження кількості народжень недоношених дітей. Робоча група з проведення профілактичних заходів США у 2001 році опублікувала заяву, висновком якої був той факт, що наявних доказів недостатньо, щоб рекомендувати регулярний скринінг на бактеріальний вагіноз жінок з високим ризиком передчасних пологів, а також рекомендувати не проводити скринінг безсимптомних вагітних жінок із середнім ризиком [36]. Канадське керівництво з діагностики і лікування інфекцій, які передаються статевим шляхом, рекомендує скринінг або лікування безсимптомних або з низьким рівнем ризику жінок, але заявляє про наявність доказів підтримки проведення скринінгу та лікування у терміні вагітності від 12 до 16 тижнів жінок з високим ризиком [32, 35].

Було проведено кілька досліджень щодо скринінгу та лікування баквагінозу у вагітних жінок. У цих дослідженнях оцінювали ефективність різних схем лікування, в тому числі перорального і вагінального застосування метронідазолу і кліндаміцину, для досягнення одужання і підтримуючої терапії. У дослідженнях також з’ясовували, чи може лікування порушення стану вагінальної флори знизити число передчасних пологів та інших наслідків вагітності, пов’язаних із бактеріальним вагінозом. Різні, а іноді суперечливі, результати цих випробувань можуть бути складними для інтерпретації.

Ефективність лікування у вагітних

Оскільки серед результатів опублікованих досліджень з лікування бактеріального вагінозу результати лікування варіюють в широких межах, серед офіційних показників його ефективності існують великі розбіжності. Крім того, анамнестичні дослідження цього стану показали, що під час тривалих термінів спостереження він поступово рецидивує у вагітних і невагітних жінок, і показники ефективності лікування залежать від часу винесення оцінок при подальшому спостереженні [17, 24, 37, 38].

При дослідженнях ефективності пероральних препаратів показники ефективності лікування постійно перевищували 70%. За даними Hauth et al. [38], одужання від бактеріального вагінозу було зафіксоване у 70% жінок через два–чотири тижні після початку лікування з пероральним прийомом метронідазолу та еритроміцину. McDonald et al. [39] встановили показники ефективності лікування у 76% через чотири тижні після двох дводенних курсів метронідазолу 400 мг двічі на день. Carey et al. [40] продемонстрували методом фарбування за Грамом нормалізацію мікрофлори піхви у 78% жінок після двох двограмових пероральних доз метронідазолу. Klebanoff з колегами [41] повідомили про успішне лікування у 78% пацієнток після двох двограмових пероральних доз метронідазолу. У дослідженнях ефективності перорального призначення кліндаміцину McGregor et al. [42] опубліковали показники ефективності лікування, які дорівнювали 92,5% через два–чотири тижні після початку лікування. Ugwumadu et al. встановили, що пероральне призначення кліндаміцину у дозі 300 мг два рази на день протягом п’яти днів має ефективність лікування 90% [43].

Поряд із дослідженнями ефективності лікування пероральними препаратами, було проведено багато досліджень з використанням вагінальних засобів, найчастіше – крему з кліндаміцином, з ефективністю від 33 до 86%. У рандомізованому контрольованому дослідженні крему з кліндаміцином, де його ефективність порівнювалась із плацебо, Joesef et al. [44] показали рівень виліковування 85,5% через два тижні після лікування у популяції 340 вагітних жінок. Kekki з колегами [45] продемонстрували нормалізацію вагінальної флори у 66% зі 187 пацієнтів протягом одного тижня після лікування. Kurkinen-Raty et al. [46] повідомили про виліковування 33% у популяції 51 жінок через два тижні після лікування. Lamont et al. [47] визначали спектр виліковування (від 71 до 78%) за допомогою різноманітних критеріїв для більш, ніж 200 вагітних жінок, через три та шість тижнів після початку лікування. Дослідження McGregor et al. наочно продемонстрували, що виліковування залежить від термінів спостереження, зі значенням 90% протягом одного тижня, але знижується до 60–70% через чотири тижні після закінчення лікування [37].

Існує дуже мало досліджень, у яких порівнюються пероральні та вагінальні засоби. У дослідженні, проведеному Yudin з колегами [48], вагітні жінки з бактеріальним вагінозом були рандомізовані у дві групи, одна з них отримувала метронідазол дозою 500 мг перорально два рази на день протягом семи днів, інша – вагінальний гель з метронідазолом протягом п’яти днів. Результати дослідження продемонстрували показники ефективності лікування, які через чотири тижні після його початку були більшими за 70% та еквівалентними як для перорального, так і для вагінального шляху введення терапевтичного препарату.

Вплив лікування на рівень акушерських ускладнень

Численні дослідження вивчали вплив лікування бактеріального вагінозу під час вагітності на частоту несприятливих результатів вагітності, особливо на рівень передчасних пологів. Незважаючи на послідовний зв’язок між захворюванням на бактеріальний вагіноз і передчасними пологами, результати цих досліджень були суперечливими. Причиною такої відсутності ясності в літературі може бути те, що у дослідженнях використовувались змішані популяції (жінки як з низьким, так і з високим ризиком передчасних пологів) і різні методи лікування (системна та місцева терапія). Крім того, визначення критеріїв захворюваності на бактеріальний вагіноз і його лікування не були достатньо точними.

Жінки із низьким ризиком передчасних пологів

До досліджень залучались жінки із загальної популяції, які не мали підвищеного ризику (тобто, з фоновим популяційним ризиком) передчасних пологів. Не було помічено ніякої користі від проведення скринінгу і лікування бактеріального вагінозу. McGregor et al. рандомізували жінок з бактеріальним вагінозом у терміні вагітності від 16 до 27 тижнів для отримання кліндаміцину інтравагінально або плацебо. Між двома групами не було помічено істотних відмінностей у рівні несприятливих результатів, таких як передчасні пологи, передчасний початок пологової діяльності або низька вага при народженні, незважаючи на адекватне лікування та ерадикацію збудників бактеріального вагінозу [37]. Аналогічним чином, Joesef et al. не знайшли жодних відмінностей у частоті передчасних пологів серед жінок з бактеріальним вагінозом у 14–26 тижнів вагітності, рандомізованих для місцевого застосування кліндаміцину або плацебо [44]. У результаті дослідження, проведеного у Фінляндії, не було виявлено відмінностей у частоті передчасних пологів або післяпологового інфікування серед жінок, які були залучені у 12 тижнів вагітності і отримували вагінально кліндаміцин або плацебо [46]. Італійська група дослідників не виявила відмінностей в частоті передчасних пологів, гестаційному віці при народженні або низькій вазі при народженні у жінок на 14–25 тижні вагітності, рандомізованих для місцевого застосування кліндаміцину або плацебо [49]. Дослідження лікування жінок з низьким ризиком передчасних пологів пероральними препаратами показало аналогічні результати. У двох дослідженнях з великою кількістю учасниць, McDonald et al. [39] не помітили жодних відмінностей у частоті передчасних пологів у 879 жінок, рандомізованих для перорального прийому метронідазолу або плацебо у терміні 24 і 29 тижнів. Carey з колегами [40] повідомили про відсутність відмінностей у частоті настання передчасних пологів, низькій масі тіла при народженні або передчасному розриві плодових оболонок серед 1953 вагітних жінок, рандомізованих для перорального прийому метронідазолу або плацебо у терміні вагітності від восьми до 22 тижнів.

Жінки із підвищеним ризиком передчасних пологів

Хоча дослідження, проведені серед жінок з низьким ризиком передчасних пологів, не продемонстрували переваги від лікування бактеріального вагінозу, дослідження, до яких було залучено жінок з більшим ризиком передчасних пологів, показали більш обнадійливі результати. Morales et al. опублікували результати когортних досліджень 80 жінок у терміні вагітності від 13 до 20 тижнів з бактеріальним вагінозом та передчасними пологами у анамнезі, які були рандомізовані для перорального прийому метронідазолу або плацебо [50]. У жінок з групи терапії значно знизились число госпіталізацій з приводу передчасних пологів, рівень передчасних пологів, народження дітей з низькою масою тіла, а також передчасного розриву плодових оболонок у порівнянні з групою плацебо. Hauth et al. [38] показали, що у жінок з бактеріальним вагінозом і передчасними пологами у анамнезі або низькою масою тіла до настання вагітності, які отримували перорально метронідазол та еритроміцин, рівень передчасних пологів був нижчим, ніж у тих, які отримували плацебо.

До досліджень, проведених McDonald et al. [39] і Carey et al. [40], описаних вище, були включені дві групи жінок: з середнім (не підвищеним) ризиком передчасних пологів, і з підвищеним (через випадки передчасних пологів у анамнезі) ризиком. Як вже зазначалось, жінки із низьким ризиком не отримували переваг від лікування. У дослідженні, проведеному Carey et al., не було показано користі від лікування для популяцій жінок і низького, і високого ризику [40]. Тим не менше, у дослідженні McDonald з колегами у підгрупі жінок з передчасними пологами в анамнезі, які були рандомізовані для перорального прийому метронідазолу, було помічене зниження передчасних пологів приблизно на 50% [39].

У Кокранівському огляді 15 терапевтичних досліджень, що охоплюють загалом 5888 жінок, було показане статистично значуще зниження рівня передчасного розриву плодових оболонок і низької ваги при народженні у пролікованих жінок з передчасними пологами у анамнезі, але відсутність впливу лікування на рівень передчасних пологів [51]. Однак, у тому самому огляді було показано статистично значуще зниження ризику передчасних пологів у п’яти дослідженнях із залученням 2387 жінок, які отримували лікування до 20 тижнів гестації [51]. Нарешті, мета-аналіз 14 рандомізованих контрольованих досліджень лікування бактеріального вагінозу під час вагітності не виявив зниження ризику передчасних пологів або будь-якого іншого несприятливого результату для будь-якої загальної популяції або для будь-якої підгрупи, які отримували антибіотикотерапію [52].

На відміну від цих багатообіцяючих результатів, невелика кількість досліджень показала, що лікування із застосуванням метронідазолу може фактично збільшити рівень народжуваності недоношених дітей. Shennan et al. повідомили про значно більше число передчасних пологів у жінок, позитивних на фетальний фібронектин, рандомізованих для терапії метронідазолом, порівняно з групою плацебо [53]. Проте, лише невелика частка жінок в обох групах хворіла на бактеріальний вагіноз. Мета-аналіз досліджень з профілактики випадків передчасних народжень показав, що жінки, які отримали у другому триместрі метронідазол, мали вищий рівень передчасних пологів, ніж ті, хто отримував плацебо [54].

Профілактика передчасних пологів

Хоча інтравагінальні схеми лікування показали ефективність ерадикації збудників бактеріального вагінозу у вагітних, вони були неефективними у запобіганні передчасним пологам [37, 44–46, 49, 51, 55]. Одним з доступних широкому загалу винятків є проведене Lamont et al. дослідження, у якому показане статистично значуще зниження рівня передчасних пологів (4 проти 10%) у жінок, рандомізованих для застосування вагінального крему з кліндаміцином у терміні від 13 до 20 тижнів, у порівнянні із плацебо [56]. Як зазначалось вище, у деяких дослідженнях з пероральним прийомом препаратів було показане зниження рівня народження недоношених дітей у жінок, які отримували лікування від бактеріального вагінозу, але тільки у тих з них, хто мав передчасні пологи в анамнезі [38, 39, 50, 51]. У мета-аналізі з дослідження перорального або інтравагінального застосування лікарських засобів у жінок з низьким ризиком у порівнянні з жінками із високим ризиком не виявлено значного зниження рівня передчасних пологів при лікуванні всіх жінок, жінок з передчасними пологами у анамнезі або жінок з низьким ризиком передчасних пологів [57]. Тим не менше, у підгрупі жінок з передчасними пологами у анамнезі, які отримували лікувальні засоби перорально принаймні 7 днів, було зафіксовано дуже значне зменшення рівня передчасних пологів (СР 0,42, 95% ДІ 0,27, 0,67). Не було помічено жодних переваг для групи жінок, які отримували лікарські препарати інтравагінально. Так само, за даними Кокранівського огляду, не було зафіксовано впливу інтравагінального застосування антибіотиків на будь-які показники передчасних пологів [51].

Досі неясно, чому лікування вагінальними засобами не може бути так само ефективним для профілактики передчасних пологів, як і системна терапія. Деякими авторами була висунута гіпотеза, що при системному лікуванні відбувається повна ерадикація мікроорганізмів, асоційованих з бактеріальним вагінозом і з нижніх, і з верхніх статевих шляхів, що запобігає виникненню передчасної пологової діяльності і розродження [37, 45].

Рекомендації

На даний час немає єдиної думки щодо скринінгу або лікування бактеріального вагінозу у загальній популяції вагітних з метою запобігання несприятливим наслідкам, таким як передчасні пологи.

1. Вагітним жінкам із симптомами захворювання рекомендується тестування та лікування бактеріального вагінозу. Діагностичні критерії однакові для вагітних і невагітних жінок (ІА).
2. Лікування антибіотиками з пероральним або вагінальним шляхом введення є прийнятним для вагітних жінок з симптомами бактеріального вагінозу і з низьким ризиком несприятливих акушерських результатів (ІА).
3. Безсимптомні жінки і жінки без визначених факторів ризику передчасних пологів не повинні підлягати рутинному скринінгу або лікуванню бактеріального вагінозу (IB).
4. Жінкам з підвищеним ризиком передчасних пологів рутинний скринінг і лікування бактеріального вагінозу є показаним (IB).
5. Якщо проводяться терапевтичні заходи для профілактики несприятливих наслідків вагітності, вони повинні включати застосування метронідазолу 500 мг перорально двічі на день протягом семи днів або кліндаміцину 300 мг перорально двічі на день протягом семи днів. Місцеве (інтравагінальне) введення лікарських препаратів за таких показань не рекомендується (IB).
6. Через місяць після лікування тестування слід повторити, щоб гарантувати досягнення мети терапевтичних заходів (III-L).

Перелік літератури знаходиться у редакції.