ПРОГЕСТЕРОН:«ЗА» І «ПРОТИ»

Шановні колеги, Вашій увазі надаються дані рандомізованих досліджень стосовно використання прогестерону при передчасних пологах.

Відповідні документи, зокрема, дані рандомізованих досліджень, були отримані з PubMed (Національної медичної бібліотеки США) за період з 1983 р. по лютий 2012 р. Оцінюваними прогестагенами були вагінальний прогестерон та 17-альфа-гідроксипрогестерона капроат. Крім того, для виявлення відповідних статей були використані Кокранівська бібліотека, організаційні керівництва і результати досліджень

Вступ

Прогестерон був виділений та описаний у 1934 р., про його роль у зменшенні активності міометрію вперше стало відомо у 1954 р. (Csapo A et al., 1954 [1]; Keirse MJNC., 2008 [2]).

З 2003 до 2011 року були опубліковані кілька рандомізованих досліджень оцінки впливу 17-альфа-гідроксипрогестерону капроату (17P) при внутрішньом'язовому (в/м) введенні та натурального прогестерону при вагінальному або пероральному введенні для профілактики передчасних пологів (ПП). Термін «прогестагени» включає у себе як вагінальний прогестерон, так і 17P.

Враховуючи велику кількість нової важливої інформації, метою даної статті є огляд доказів 1 рівня (рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) і мета-аналізів РКД), де оцінюється роль гестагенів у запобіганні ПП, а також надання клініцистам поточних рекомендацій для їх використання у можливих клінічних сценаріях. Інші публікації, що не ввійшли до статті, не відповідали критеріям охоплення цієї нової інформації.

Через те, що 17P і вагінальний прогестерон можуть відрізнятися за своїми ефектами [6, 7], вони будуть розглядатися окремо. Наслідки втручань для зниження частоти ПП часто варіюються залежно від досліджуваної популяції, і, зокрема, від основних категорій факторів ризику ПП.

Механізм дії і дані про безпеку застосування прогестагенів
(Рівні доказовості II і III)

Механізми дії та безпека застосування прогестагенів не є метою даного огляду, і обговорюється лише коротко. Хоча точний механізм дії прогестагенів у запобіганні ПП невідомий, було запропоновано кілька можливих його варіантів (табл. 1). Загалом, існують докази на користь двох механізмів: вплив протизапального ефекту, що протидіє розвитку запального процесу, який призводить до ПП, і локальне збільшення рівня прогестерону в тканинах під час гестації, що протидіє функціональному зниженню його рівня, що є причиною ПП (табл. 1) (Renthal N. E. et al., 2010 [9]; Briery C. M. et al., 2009 [10]; Briery C. M. et al., 2011 [11]; Zakar T. et al., 2011 [12]; Peltier M. R. et al., 2008 [13]; Xu H. et al., 2008 [14]; Sfakianaki A. K., 2006 [15]; O'Brien J. M., 2009 [16]; Zakar T. et al., 2007 [17]).

Що стосується безпеки, у кількох дослідженнях не вдалось виявити довгострокових ефектів впливу на плід фармакологічних прогестагенів, навіть під час їх застосування у першому триместрі. Спостереження після закінчення досліджень тривало, у середньому, 4 роки. Серед 278 дітей, рандомізованих у найбільшому РКД, де оцінювалось застосування 17P для профілактики рецидивів ПП, при медичному огляді не було виявлено жодних відмінностей стану здоров'я або фізичної активності (рухових функцій, здатності до вирішення задач, особистісно-соціальних показників) порівняно з плацебо (Northen A. T. et al., 2007 [19]).

Докази і рекомендації щодо використання прогестагенів для профілактики ПП при одноплідній вагітності без ПП у анамнезі, з невідомою довжиною ШМ (Рівні доказовості І і III)

17P

Із 168 жінок лише 3% мали ПП у анамнезі та невідому довжину ШМ.

Застосування 17P у дозі 1000 мг на тиждень в/м, яке почалось на 16–20 тижні, не асоціювалось з будь-яким впливом на рівень ПП або перинатальних наслідків у порівнянні з плацебо (Hauth J. C.  et al., 1983 [20]).

Вагінальний прогестерон

Не було проведено РКД для оцінки ефекту вагінального прогестерону серед цієї популяції.

Таким чином, немає достатніх доказів, щоб визначити вплив прогестинів на рівень ПП при одноплідній вагітності без ПП у анамнезі, і з невідомою або нормальною довжиною ШМ.

Докази і рекомендації щодо використання прогестагенів для профілактики ПП при одноплідній вагітності без ПП у анамнезі, з короткою ШМ

(Рівні доказовості I, II, і III)

17P

Особливо важливою є оцінка ефективності застосування прогестерону у жінок без ПП у анамнезі, тому що більшість випадків ПП відбуваються саме в цій популяції. У 657 першонароджуючих жінок з одноплідною вагітністю і довжиною ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤30 мм на 16–22 тижні вагітності, в/м застосування 17P у дозі 250 мг щотижня до 36 тижнів асоціювалось з аналогічними рівнями випадків ПП у термінах <35 тижнів (13,5 проти 16,1%, р=0,35) і <37 тижнів (25,1 проти 24,2%, p=0,80) у порівнянні з плацебо (Grobman W. A., 2012 [21]).

Це РКД було зупинене через результати планового проміжного аналізу, який показав, що при подальшому залученні пацієнток статистичні дані не дозволяють продемонструвати суттєвої різниці між групами.

У 79 жінок з одноплідною вагітністю (66% з яких не мали ПП у анамнезі) з довжиною ШМ за даними трансвагінального УЗД <25 мм на 16–24 тижнях вагітності, застосування 17P асоціювалось з аналогічними рівнями ПП та неонатальної захворюваності і смертності, у порівнянні з проведенням серкляжу (22). Застосування серкляжу, порівняно з 17P, було значно ефективнішим для зниження числа випадків ПП у термінах <35 тижнів і <37 тижнів у підгрупі з довжиною ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤15 мм [22]. Це РКД було зупинене до завершення планованого набору через те, що, за словами авторів, «стало непрактично, неетично і нерозумно використовувати прогестерон для одної групи дослідження» (Keeler S. M., 2009 [22]).

Вагінальний прогестерон

У 250 жінок з Великобританії, Чилі, Бразилії, Греції, з переважно (90%) одноплідною вагітністю і довжиною ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤15 мм на 20–25 тижні, з яких близько 85% не мали ПП у анамнезі, застосування вагінального прогестерону у дозі 200 мг, щоночі, з 24 по 34 тижні асоціювалось зі значним, 44% зниженням рівня спонтанних ПП (СПП) у терміні до 34 тижнів (19% проти 34%), без істотного впливу на захворюваність новонароджених (Fonseca E. B. et al., 2007 [23]). Аналіз підгрупи жінок без ПП у анамнезі підтвердив значний ефект прогестерону в запобіганні ПП у терміні <34 тижнів (ВР, 0,54; 95% ДІ 0,34–0,88) (Fonseca E. B. et al., 2007 [23]). Розповсюдженість довжини ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤15 мм у популяції, відібраній для проведення дослідження, склала 1,7%. На основі частоти виявлення короткої (за даними трансвагінального УЗД) ШМ та ефективності профілактики СПП у терміні <34 тижнів (Fonseca E. B. et al., 2007 [23]), число жінок, які повинні пройти скринінг довжини ШМ для запобігання 1 випадку СПП у термін <34 тижнів, становить приблизно 387. Після ідентифікації довжини ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤15 мм, число жінок, які потребують лікування для запобігання 1 СПП у термін <34 тижнів, становить близько 7.

У 458 жінок з одноплідною вагітністю і довжиною ШМ 10–20 мм у терміні 19–23 тижні, з яких близько 84% не мали ПП у анамнезі, застосування вагінального прогестеронового гелю 90 мг щодня, з 20–23 по 36 тиждень, асоціювалось зі зниженням на 45% рівня СПП у термін <33 тижнів (9% проти 16%), і значним (на 43%) скороченням неонатальної захворюваності та смертності (8% проти 14%) (Hassan S. S. et al., 2012 [24]). Число випадків СПП у термінах <28 і <35 тижнів, а також рівень респіраторного дистрес-синдрому (РДС) були також істотно нижчими. Аналіз підгрупи жінок без ПП у анамнезі підтвердив значну перевагу прогестерону в запобіганні ПП у терміні <33 тижнів (8% проти 15%) (Hassan S S. et al., 2012 [24]). Поширеність довжини ШМ 10–20 мм склала 2,3% у популяції, відібраній для дослідження. До дослідження були включені пацієнти 44 центрів у 10 країнах (найбільший набір — у США, 46% від загального обсягу), а також етнічно рівномірно розподілені серед представників європеоїдної, негроїдної та монголоїдної рас (кожна – близько третини). Після оцінки даних лише цього дослідження, Управління контролю за продуктами і ліками (FDA) дійшло до висновку, що результати дослідження не відповідають статистичній значущості, яка, як правило, очікується для схвалення виходу продукту на ринок США за даними одного РКД. FDA підняло питання про надійність результатів підгрупи жителів США у порівнянні із загальними результатами ефективності, і було заявлено, що для отримання дозволу повинні бути проведені додаткові клінічні роботи [25]. На основі даних цього дослідження, частота спостереження короткої ШМ та ефективності заходів для профілактики ПП у термін <33 тижнів (Hassan S. S. et al., 2012 [24]), число жінок, які повинні пройти скринінг довжини ШМ для запобігання 1 випадку ПП у термін <33 тижнів, становить приблизно 604, якби всі жінки з ШМ 10–20 мм отримували вагінальний прогестерон. Після ідентифікації довжини ШМ, за даними трансвагінального УЗД, у 10–20 мм, число жінок, які потребують лікування для запобігання 1 ПП у термін <33 тижнів, становить близько 14. До дослідження не увійшли жінки з довжиною ШМ <10 мм.

У мета-аналізі, який включав 554 одноплідні вагітності без ПП у анамнезі і довжиною ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤25 мм, переважно у термін <25 тижнів, застосування вагінального прогестерону асоціювалось зі значним зниженням ПП у термін <33 тижнів і незначним зниженням неонатальної захворюваності та смертності (ВР=0,70; 95% ДІ 0,42–1,16) (Romero R. et al., 2012 [26]).

До цього часу були опубліковані два аналізи оцінки економічної ефективності загального скринінгу ШМ при одноплідній вагітності для виявлення жінок з короткою ШМ, що дало би підстави для застосування вагінального прогестерону [27, 28]. Висновки обох аналізів містили дані, що така стратегія економічно ефективна. В одному дослідженні, у порівнянні з іншими методами ведення вагітності, в тому числі відсутністю скринінгу, застосування загального ультразвукового скринінгу ШМ при одноплідній вагітності призвело до скорочення рівня ПП на 95920 випадків на рік у термін <37 тижнів серед населення Сполучених Штатів, що дало можливість значної економії (яка становила майже $13 млрд) (Cahill A. G. et al., 2011 [27]). Навіть враховуючи різні припущення (наприклад, вартість застосування вагінального прогестерону або трансвагінального УЗД-скринінгу), загальний скринінг був найкращою стратегією у 99% випадків (Cahill A. G. et al., 2011 [27]).

Інший аналіз ефективності витрат був орієнтований на жінок з одноплідною вагітністю без ПП у анамнезі. Стратегія застосування загального скринінгу з проведенням однієї трансвагінальної УЗД-оцінки довжини ШМ у терміні 18–24 тижні та призначення вагінального прогестерону, якщо довжина ШМ становила ≤1,5 см, призвела до економії >$12 млн., отримання додаткових 424 років життя з поправкою на якість, і запобіганню 22 випадкам смерті або довготривалих неврологічних розладів новонароджених на кожні 100 000 жінок, що пройшли скринінг, у порівнянні з відсутністю скринінгу. Навіть враховуючи різні припущення у широкому діапазоні можливих значень, загальний скринінг був рентабельним у >99% випадків [28]. Цей аналіз ефективності витрат спочатку стосувався лише жінок з довжиною ШМ, за даними трансвагінального УЗД, ≤1,5 мм.

Таким чином, у жінок з одноплідною вагітністю без СПП у анамнезі та короткою ШМ, за даними трансвагінального УЗД, застосування вагінального прогестерону асоціюється зі зниженням ПП і перинатальної захворюваності та смертності. Грунтуючись на цих результатах (Fonseca E. B. et al., 2007 [23]), за умови, якщо довжина ШМ, за даними трансвагінальго УЗД, виявлена у термін ≤24 тижнів, становить ≤20 мм, для профілактики ПП може бути запропоноване застосування вагінального прогестерону. У 2 дослідженнях використовували різні препарати прогестерону та їх дозування. Для дослідження при довжині ШМ ≤15 мм було використано вагінальний прогестерон у формі супозиторіїв 200 мг (Fonseca E. B. et al., 2007 [23]),  для дослідження при довжині ШМ 10–20 мм — у формі гелю 90 мг (Hassan S. S. et al., 2012 [24]). Існує недостатньо доказів, щоб сказати про перевагу якогось із вагінальних препаратів або доз, тому що вони не порівнювались. На вибір препарату можуть впливати довжина ШМ, ціна, доступність та інші чинники (Cahill A. G. et al., 2011 [27]; Werner E. F. et al., 2011 [28]).

Рішення про запровадження політики загального скринінгу за допомогою трансвагінального УЗД для виявлення серед жінок з одноплідною вагітністю без ПП у анамнезі пацієнток з вкороченою ШМ, вимагає декількох обережних припущень:

1. Наявні дослідження стосуються ефективності застосування прогестерону для жінок з вкороченою ШМ, ідентифікованих за допомогою трансвагінального УЗД. Відсутні дані щодо ефективності універсального УЗД-скринінгу на виявлення вкороченої ШМ з подальшим призначенням для них вагінального прогестерону, порівняно з відсутністю скринінгу. Єдиний доказ на користь такого підходу ґрунтується на аналізі економічної ефективності.
2. Цілком можливо, що частина жінок з короткою ШМ може бути ідентифікована без проведення трансвагінального УЗД-скринінгу. Це може призвести до більш низької, ніж передбачалось, додаткової переваги загального скринінгу над існуючою практикою візуалізації нижнього сегмента матки, виконаної в другому триместрі із застосуванням трансабдомінального УЗД. На цей час недостатньо даних, щоб оцінити переваги чи недоліки трансабдомінального скринінгу довжини ШМ для профілактики ПП із використанням прогестерону або будь-якого іншого лікування, якщо ідентифікується вкорочення ШМ. Застосування трансабдомінального УЗД може не виявити 57% жінок з короткою ШМ, виявлених при проведенні трансвагінального УЗД [29]. Для отримання рандомізованих даних про переваги застосування вагінального прогестерону у жінок з короткою ШМ, використовується скринінг із використанням трансвагінального УЗД (Fonseca E. B. et al., 2007[23], Hassan S. S. et al., 2012[24]).
3. Виконання кількох сканувань під час подальшого спостереження за межами досліджуваного гестаційного віку (18–24 тижні), застосовування терапевтичних заходів до жінок із довжиною ШМ за межами досліджуваного діапазону, або використання інших засобів при короткій ШМ, таких як постільний режим або серкляж, може потенційно призвести до несприятливих непередбачених наслідків. Критерії відбору між 2 РКД відрізнялись, але до обох досліджень були включені жінки, які мали довжину ШМ меншу тої, яка традиційно вважається короткою в Сполучених Штатах (<25 мм). До дослідження Fonseca et al. [23] не були включені жінки з довжиною ШМ 15–25 мм, а дослідження Hassan et al.[24] не включало жінок з ШМ <10 мм, або у межах 20–25 мм. Жодне з досліджень не включало жінок із ШМ >20 мм, і тому існують дуже обмежені дані щодо переваг застосування вагінального прогестерону в цій групі жінок (23, 24, 26). Слід зазначити, що тільки у 1,7–2,3% жінок в 2 великих опублікованих дослідженнях була визначена коротка ШМ (23, 24), але число випадків довжини ШМ ≤20 мм на 22–24 тижнях у найбільшому сліпому дослідженні США становило 5% (lams J. D. et al., 1996[30]). Використання різних препаратів прогестерону (90 мг гелю і 200 мг супозиторіїв) у 2 дослідженнях також повинне бути взяте до уваги. Не існує ніяких доказів, що 2 препарати є взаємозамінними, і що той, який був ефективним в діапазоні довжин ШМ 10–20 мм, також буде ефективним при довжині ШМ <10 мм. У мета-аналізі обидва ці препарати показали схожу значну ефективність (Romero R. et al., 2012 [26]).
4. Якщо прийняте рішення щодо проведення загального скринінгу, то трансвагінальний УЗД-скринінг довжини ШМ повинен бути зроблений технічно правильно і з гарантованою якістю, щоб бути ефективним.
5. У деяких регіонах може не бути доступу до цього скринінгового тесту.

Всі вищеперераховані фактори повинні бути взяті до уваги при прийнятті рішення про те, щоб доповнити тактику ведення мільйонів жінок до пологів введенням загального скринінгу з однією трансвагінальною УЗД-оцінкою довжини ШМ у терміні 18–24 тижнів з одноплідною вагітністю без СПП у анамнезі. З іншого боку, трансвагінальний УЗД-скринінг довжини ШМ при одноплідній вагітності повинен відповідати безлічі критеріїв як для ефективного скринінгового тесту [30–33]. Рівень доказів свідчить про профілактику ПП і неонатальні переваги застосування вагінального прогестерону при одноплідній вагітності низького ризику з виявленою за допомогою трансвагінального УЗД-скринінгу короткою ШМ. Ця стратегія є не тільки корисною з точки зору покращення здоров'я (відсутність ПП), що є важливим для суспільства, а й економічно ефективною, що призводить до реальної економії. Трансвагінальне УЗД-вимірювання довжини ШМ є безпечним, прийнятним, відтворюваним і точним скринінговим тестом, з потенційно широкою доступністю.

Скринінг довжини ШМ при одноплідній вагітності без ПП у анамнезі поки що не може бути проводитись повсюдно. Проте, реалізацію такої стратегії можна розглядати як розумний підхід і рекомендувати її впровадження окремим практикуючим лікарям.

Практикуючі лікарі, які вирішили впровадити загальний скринінг ШМ, повинні дотримуватися суворих правил:

• Трансвагінальне УЗД довжини ШМ повинне бути виконане з правильною технікою, щоб отримати точні результати, з контролем якості та моніторингом. Для забезпечення якості, Фонд перинатальної якості створив програму належної підготовки для клінічного використання показників трансвагінального УЗД ШМ.
• Рандомізовані клінічні дослідження і дослідження економічної ефективності були засновані, головним чином, на виконанні одного трансвагінального УЗД довжини ШМ на 18–24 тижні при одноплідній вагітності, і на використанні вагінального прогестерону у вигляді 90 мг гелю або 200 мг супозиторіїв, як втручання у разі, коли довжина ШМ була ≤20 мм у термін <24 тижнів. Клініцисти повинні утримуватися від скринінгу різних популяцій, скринінгу на різних термінах вагітності, і розширеного визначення короткої ШМ, яке включає виміряні значення >20 мм. Також немає свідчень того, що інші препарати (наприклад, в/м 17P) або інші дози будуть ефективними, навіть у межах зазначеного діапазону довжин ШМ.

Докази і рекомендації щодо використання прогестагенів для профілактики ПП при одноплідній вагітності з ПП у анамнезі, з невідомою або нормальною довжиною ШМ

(Рівні I, II, і III)

17P

У 43 жінок з переважно одноплідною вагітністю (>90%) і з ПП у анамнезі, або >1 мимовільним абортом, в/м введення 17P у дозі 250 мг щотижня, розпочате разом з допологовим доглядом, асоціювалось зі значним зниженням рівня ПП у термін <37 тижнів та перинатальної смертності, порівняно з плацебо (Johnson J. W., 1975 [37]).

У 463 жінок з одноплідною вагітністю і СПП у анамнезі при одноплідній вагітності на 20–36 тижнях, в/м введення 17P у дозі 250 мг щотижня, розпочате в 16–20  тижнів, асоціювалось зі зменшенням кількості інцидентів ПП у термін <35 (ВР, 0,66, 95% ДІ, 0,54–0,81), <37 і <32 тижнів, зменшенням випадків застосування додаткового введення кисню і внутрішньошлуночкових крововиливів (ВШК) у порівнянні з плацебо [6]. Ґрунтуючись головним чином на цьому клінічному дослідженні, 17P було рекомендовано всім жінкам з СПП на 20–36 тижні у анамнезі [3–5]. За оцінками, число випадків ПП у терміні <37 тижнів, яким вдалось запобігти за рахунок такої політики, у Сполучених Штатах складає 9870 щорічно (Petrini  J. R., 2005 [38]).

У той час, коли докази вищої ефективності 17P стосуються початку його використання у термін <21 тижнів, позитивні ефекти були зареєстровані і тоді, коли введення 17P починалось у ≤27 тижнів [39, 40]. Застосування 17P не повинне припинятись рано (наприклад, у термін <32 тижнів), тому що це асоціюється з підвищенням числа випадків ПП (Rebarber A. et al., 2007 [41]).

Вагінальний прогестерон

У 142 жінок з одноплідною вагітністю і переважно ПП в анамнезі (>90%), нічне застосування вагінального прогестерону в дозі 100 мг, починаючи з 24–34 тижнів, асоціювалось зі значним зниженням числа ПП у термін <37 тижнів (ВР, 0,48, 95% ДІ, 0,25–0,96) і <34 тижнів, порівняно з плацебо [42].

У 659 жінок з одноплідною вагітністю і СПП у анамнезі на 20–35 тижні застосування вагінального гелю прогестерону 90 мг щоранку, яке починалось з 18–22 тижня і тривало до 37 тижня, не асоціювалось зі значними відхиленнями рівнів ПП у термінах <37, 36, 33, або 29 тижнів, або неонатальної захворюваності і смертності. Кілька жінок, відібрані за допомогою скринінгу для цього дослідження, потім були виключені з нього через коротку ШМ (O'Brien J. M. et al., 2007 [7]).

Вплив прогестерону на довжину ШМ

При одноплідній вагітності з ПП у анамнезі, застосування 17P не асоціювалось із впливом на зменшення довжини ШМ [43].

З іншого боку, застосування вагінального прогестерону асоціювалось зі значним зниженням частоти випадків короткої ШМ у жінок з одноплідною вагітністю і ПП у анамнезі [16].

Пероральне застосування прогестерону

У 148 жінок з одноплідною вагітністю і СПП у анамнезі у термін 20–36 тижнів, пероральний прийом прогестерону 100 мг двічі на день асоціювався зі значно нижчою частотою ПП у терміні <37 тижнів і випадків переведення до відділення інтенсивної неонатальної терапії, порівняно з плацебо (Rai P. et al., 2009 [44]). У 33 жінок з одноплідною вагітністю і ПП у анамнезі у термін 20–36 тижнів, пероральний прийом прогестерону 400 мг на день асоціювався з тенденцією (але без істотних розходжень) зниження частоти ПП у терміні <37 тижнів (26% проти 57%, р=0,15) в порівнянні з плацебо (Glover M. M. et al., 2011 [45]).

Таким чином, при одноплідній вагітності з СПП у анамнезі, при невідомій довжині ШМ, призначення прогестагенів є ефективним засобом запобігання ПП. Хоча існуючі дані порівняння різних препаратів прогестагенів є обмеженими, на даний час існує більше сильних доказів ефективності 17P, ніж вагінального прогестерону, що підтверджено результатами 2 масштабних досліджень [6, 7]. Тому жінкам з одноплідною вагітністю і СПП у терміні 20–36 тижнів у анамнезі, слід рекомендувати 17P 250 мг в/м щотижня, починаючи з 16–20 до 36 тижнів.

У випадках, коли 17P недоступний, може бути розглянуте застосування інших препаратів прогестерону (da Fonseca E. B., 2003 [42]).

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.

Матеріал підготував Володимир Голяновський.