Медикаментозна терапія матері під час годування грудьми

 Необхідність в прийомі медикаментів в житті жінки може виникнути в будь-який час. Період годування грудьми не є винятком. Наявні дані свідчать про те, що більше 50% жінок під час лактації приймають ті чи інші медикаменти [1, 2]. Дослідження в багатьох країнах показують, що 90–99% жінок, які годують грудьми, приймають певні ліки протягом першого тижня після пологів [3], найчастіше антибіотики або знеболюючі препарати. Загострення хронічної патології, яке нерідко відбувається під час вагітності та пологів, може вимагати медикаментозної корекції гормональними, антигістамінними, психотропними, протизапальними засобами

 Респіраторні та кишкові інфекції, гнійний мастит, алергія, цукровий діабет, – ці та багато інших гострих та хронічних захворювань стають причиною призначення ліків у супроводі наполегливої рекомендації лікаря завершити годування грудьми. За даними одного дослідження, проведеного в США, у 2006 році приблизно 1 мільйон жінок заявили, що вони вимушені були припинити грудне вигодовування у зв’язку з лікуванням, оскільки боялися зашкодити дитині. Серед тих жінок, які припинили годування грудьми на першому році життя дитини, майже 24% зробили це через необхідність приймати ліки [4].

Чи завжди відмова від грудного вигодовування, остаточна або, навіть, тимчасова, під час лікування матері є виправданою?

Виявляється, що не завжди. В країнах, де замінники грудного молока не вважаються адекватною альтернативою грудному молоку, в більшості випадків жінці не лише дозволяють продовжити годування грудьми під час прийому ліків, але й наполегливо його рекомендують, оскільки є розуміння, що ризики годування сумішами завжди перевищують ризики годування грудьми з невеликою кількістю ліків в молоці. До того ж, відомо, що більшість ліків безпечні для годуючих матерів та їхніх дітей [3].

 Слід визнати, що, на жаль, що для оцінки безпечності використання медикаменту під час лактації нам дуже часто бракує інформації. Головним джерелом, звичайно, є інструкція до препарату. Але не кожна фармацевтична компанія може дозволити собі провести клінічні дослідження на жінках, що годують грудьми, аби переконатися в тому, що її препарат дійсно не завдасть шкоди дитині та не вплине на лактацію. По-перше, це довгий і вартісний процес. Проте, навіть багаті компанії-виробники, виводячи на ринок свої нові молекули, не зобов’язані робити клінічні дослідження на вагітних і годуючих грудьми жінках, аби зі спокійним сумлінням написати в інструкції: «Не має протипоказань в період вагітності та годування груддю» – для оригінального препарату такі дослідження за законом не є обов’язковими. А раз не є обов’язковими, то простіше і дешевше написати «При застосуванні препарату необхідно припинити грудне вигодовування». Таким чином виробник захищає себе в юридичній площині.

За словами доктора Thomas W. Hale, автора найвідомішого довідника з сумісності ліків з годуванням грудьми «Medications and Mother’s milk», «рекомендації фармацевтичного виробника щодо використання лікарських препаратів у годуючих матерів майже завжди засновані на юридичних причинах, а не клінічних». Ось так ця формальна рекомендація перекочовує з інструкції до інструкції, а діти та їхні матері стають її заручниками.

При оцінці ризиків припинення або продовження грудного вигодовування під час медикаментозного лікування зазвичай враховують фармакокінетичні властивості препарату, а також чинники з боку організму матері та дитини. Зупинимось на найбільш важливих з них.

Концентрація лікарського засобу в плазмі крові матері є одним з найважливіших факторів, оскільки більшість медикаментів потрапляє в молоко шляхом пасивної дифузії. Збільшення концентрації препарату в плазмі крові призводить до збільшення його вмісту в молоці. Як тільки концентрація препарату в плазмі падає, вміст його в молоці теж зменшується. Очевидно, що чим вища концентрація ліків у молоці, тим вірогідніший його небажаний вплив на дитину. Але шанс потрапляння медикаменту в молоко, а відповідно і до дитини, знижується у разі, якщо препарат:

• має короткий час напіввиведення (Т1/2): час, коли в крові і в молоці залишиться рівно половина від максимуму. Вважається, що потрібно 5 періодів напіввиведення, щоб діюча речовина вивелась з організму на 97%. Але якщо період напіввиведення препарату становить від 12 до 24 годин або більше, він навпаки, буде мати потенціал до накопичення у грудному молоці протягом тривалого часу;
• має велику молекулярну масу: якщо препарат має молекулярну масу понад 500 Дальтон, його шанс потрапити в молоко мінімальний. Наприклад, гепарин, інсулін, інтерферони практично не потрапляють в молоко;
• добре зв’язується з білками крові: якщо коефіцієнт зв’язування препарату з білками складає більше 90%, він просто «фізично» не зможе подолати гемато-молочний бар’єр.

Перехід препарату в молоко полегшується, якщо він:

• добре розчиняється в жирах: жиророзчинні препарати швидше потрапляють в молоко, ніж водорозчинні, через більшу проникності ліпідних мембран для таких речовин. Оскільки молоко є жировою емульсією, жиророзчинні препарати концентруються у ліпідній фракції молока і можуть досягати там навіть більших концентрацій, ніж у плазмі;
• має слаболужну реакцію: через те, що рН молока нижчий, ніж крові (6,8 та 7,4, відповідно), ліки, які є слабколужними, можуть навіть накопичуватися в молоці, оскільки краще в ньому дисоціюють і повільніше повертаються у зворотному напрямку, в кров. Це важливо, наприклад, для барбітуратів;
• мають окрему систему транспорту через мембрану лактоцитів, завдяки чому можуть накопичуватися в молоці. Це стосується, наприклад, йодовмісних препаратів, в першу чергу, радіоактивних йодидів. Активно транспортуються в молоко також циметидин, ранітидин, ацикловір.

Концентрація препарату в плазмі багато в чому залежить від того, яким шляхом він потрапляє в організм матері. Зрозуміло, що легше проникають в молоко препарати, які вводяться парентерально. Діючі речовини, введені ректально, також можуть легко проникнути в молоко за рахунок швидкого всмоктування в системний кровообіг. Більш тривалий шлях у препаратів, що приймаються per os (таблетки, капсули, мікстури) та засобів місцевого використання (вагінальні свічки, краплі в ніс, очі, спреї). Практично мінімальні шанси проникнення в молоко у речовин, що входять до складу засобів для зовнішнього застосування (мазі, гелі, креми), оскільки переважно діють в місці нанесення і погано всмоктуються в кров. Хоча ризик їх небажаної дії і не виключається повністю. Наприклад, варто бути обережними із засобами, які наносяться на соски.

Спроможність препарату проникати і накопичуватися в молоці характеризує коефіцієнт Молоко/Плазма крові (М/Пк). Якщо він дорівнює 1,0, можна стверджувати, що цей препарат вільно шляхом дифузії проникає у молоко і цей процес зупиняється лише при досягненні рівноваги, тобто, однакової концентрації у крові та молоці. Коефіцієнт вище 1,0 вказує, що лікарський засіб активно секретується молочною залозою у молоко (наприклад, вальпроат натрію, мепробамат). Низьке значення цього коефіцієнту показує, що лише невелика кількість препарату переходить із плазми крові матері у грудне молоко і може потрапляти до дитини (наприклад, бензилпеніціллін, цефалоспорини, каптоприл) [5].

Однак, як тільки лікарський препарат потрапив в молоко, інші кінетичні фактори починають впливати на його дію. Одним з найбільш важливих є пероральна біодоступність лікарського засобу для дитини. Адже після того, як препарат потрапив до шлунку дитини, він має пройти через шлунково-кишковий тракт (ШКТ) немовляти і всмоктатися в кров. Деякі препарати нестабільні в ШКТ через дію протеолітичних ферментів і кислот. Загалом, шлунок дитини є досить кислою середою, що призводить до денатурації багатьох ліків. Наприклад, аміноглікозиди, цефалоспорини, омепразол і такі великі пептидні молекули, як гепарин або інсулін. Інші препарати просто погано всмоктуються в ШКТ або навіть, якщо і всмокталися, швидко підхоплюються печінкою, де метаболізуються, а потім виводяться. Показник оральної біодоступності (Oral bioavailability) є дуже корисним інструментом для оцінки того, яка кількість препарату може реально потрапити в плазму малюка і завдати йому шкоди. Є, звичайно, винятки з цього правила. Також потрібно завжди мати на увазі, що дія деяких препаратів відбувається саме в ШКТ, що може завдати дитині шкоди, а саме спричинити пронос, закреп, а іноді й псевдомембранозний коліт.

Варто також звернути увагу на те, що деякі препарати мають токсичну дію. Тому навіть при невеликій концентрації в молоці і мінімальному потраплянні в кров дитини, вони можуть викликати небажані реакції. Наприклад, налідіксова кислота може викликати гемолітичну жовтяницю у дитини, а метотрексат призводить до пригнічення імунітету.

При призначенні медикаментів в ранньому післяпологовому періоді необхідно враховувати ще один важливий момент. Більшість препаратів, як вже було сказано, потрапляють в молоко шляхом пасивної дифузії. Вони переходять з материнської плазми через стінки капілярів в лактоцити, які вистеляють альвеоли, а потім в молоко, долаючи обидві мембрани клінини. Але на ранніх стадіях, в перші 72 години після пологів, вони можуть проходити між лактоцитами (мал. 1, шлях V). Протягом перших трьох днів життя проміжки між клітинами альвеол досить великі. Ці прогалини створюють умови більш широкого доступу в молоко для імуноглобулінів, материнських живих клітин (лімфоцитів, лейкоцитів, макрофагів) та інших материнських білків і, звичайно, для ліків.

До кінця першого тижня, під дією пролактину лактоцити збільшуються в розмірі, закриваючи міжклітинний простір і зменшуючи шанси проникнення лікарських засобів, білків та інших речовин в молоко. Прийнято вважати, що в молозиво ліки проникають в більшій мірі, ніж в зріле молоко. Проте, абсолютна доза препаратів, переданих протягом молозивного періоду, досить низька, оскільки загальний обсяг молозива, як правило, менший, ніж 30–100 мл/день [3].

Варто також бути обережними при призначенні лікування матері при передчасних пологах, або якщо новонароджена дитина перенесла асфіксію чи важку пологову травму, оскільки недоношеність, незрілість, гіпоксія та наявність тяжких захворювань впливають на здатність організму дитини знешкоджувати і виводити медикаменти.

Оцінити ризик для дитини під час медикаментозної терапії допомагає такий показник, як відносна отримана доза дитиною (RID – Relative infant dose) – це відсоток материнської добової дози, розрахованої на кілограм маси тіла матері, яку отримає дитина при виключно грудному вигодовуванні протягом доби в розрахунку на масу тіла дитини. Якщо він складає <10% материнської дози, препарат вважається безпечним.

Давайте спробуємо проаналізувати все вищезгадане на прикладі. І візьмемо ібупрофен, який може часто використовуватися жінками навіть без призначення лікаря. У довіднику e-lactancia.org (до речі, дуже корисний он-лайн ресурс для breastfeeding friendly лікарів) бачимо таку таблицю (Табл. 1).

Отже, молекулярна маса ібупрофену – 206 Дальтон. Це означає, що він має всі шанси швидко потрапити в молоко. Але є одне «але» – його висока ступінь зв’язування з білками — 90–99%, що практично унеможливлює його надходження в молоко. Погляньмо також на співвідношення Молоко/Плазма крові. В ібупрофена воно 0,01, тобто в молоці його буде 100 разів менше, ніж в крові. Період напіввиведення 2–2,5 години. Це означає, що через 12,5 годин (2,5 години Х на 5 періодів напіввиведення) від останнього прийому таблетки, ібупрофену вже не буде в організмі матері. Якби мова йшла не про ібупрофен, який сумісний з годуванням грудьми, а про якийсь токсичний препарат, ми б рекомендували жінці на весь час лікування припинити годування, зберігати лактацію, і тільки через 12,5 годин після останнього прийому лікувального засобу відновити прикладання дитини до грудей.

Ще один показник, який є в табличці, але ми про нього поки що нічого не сказали, – відносна педіатрична доза. Це відсоток від тієї дози, яку б призначив самій дитині педіатр, якби дитина захворіла. Отже, при прийомі матір’ю ібупрофену з молоком дитина отримає лише 0,2–0,4% від своєї вікової дози. І це, якщо дитина знаходиться на винятково грудному вигодовуванні, тобто дитина віком до 6 місяців. Дитина старшого віку, яка отримує прикорм, за добу споживає менше молока, а відповідно, і навантаження ліками зменшується.

Існує дуже мало медикаментів, які повністю несумісні з грудним вигодовуванням [6] (табл. 2). Найбільш проблемним під час лактації є призначення цитостатиків, радіонуклідів та йодовмісних контрастних речовин, а також застосування йодовмісних антисептиків на великій поверхні тіла. Небажана дія цих препаратів на дитину, що годується грудьми, добре вивчена. Тому при їх призначенні зазвичай рекомендується тимчасове припинення грудного вигодовування. Але у кожному конкретному випадку рішення приймається індивідуально.

В акушерський практиці для лікування ендометриту, маститу або інфекції сечовивідних шляхів може знадобитися призначення антибіотиків. Фармако-кінетика пеніцилінів (RID – 1%) і цефалоспоринів (RID – 4%) добре вивчена, тому вони вважаються безпечними при грудному вигодовуванні. Макроліди, еритроміцин (RID – 2%), кларитроміцин (RID – 2%) і азитроміцин (RID – 6%), виявляються в грудному молоці в невеликій кількості і багатьма джерелами вважаються також сумісними з годуванням грудьми.

Призначення матері метронідазолу (RID – 13%) в післяпологовому періоді практично завжди стає причиною тимчасового припинення грудного вигодовування. Але проведені дослідження свідчать про те, що в більшості випадків це зайве перестраховування.

В ході вивчення групою вчених безпеки застосування метронідазолу у годуючих матерів було встановлено, що при внутрішньовенній та пероральній терапії матері, дитина на грудному вигодовуванні отримує меншу дозу метронідазолу, аніж та дитина, яка отримує його для лікування інфекції. І не було виявлено жодного випадку специфічної токсичності. Американська академія педіатрії рекомендує утриматися від грудного вигодовування на період від 12 до 24 годин лише у випадку одноразового застосування високих доз (2 г) метронідазолу. Використання метронідазолу в низьких дозах (200–400 мг орально 3 рази в день) або при місцевому застосуванні вважається сумісним з грудним вигодовуванням [7].

В післяпологовому періоді жінки часто вимагають протигрибкової терапії. Місцеве застосування клотримазолу і міконазолу вважається прийнятним в жінок-годувальниць, оскільки ризик всмоктування та потрапляння в молоко мінімальний. Місцеве застосування кетоконазолу і тербінафіну також є допустимим, але слід уникати їхнього нанесення на соски. Якщо місцеве лікування неефективне, пероральний флуконазол є кращим вибором для системної протигрибкової терапії при короткостроковому використанні.

У післяпологовому періоді деякі жінки можуть потребувати призначення антигіпертензивних препаратів. Метилдопа є одним з найкращих антигіпертензивних засобів в жінок, що годують грудьми (RID 0,1–0,4%). Серед групи бета-блокаторів різні джерела рекомендують пропранолол (RID 0,3%), лабетолол (RID 0,6%) і метопролол (RID 1%) як препарати вибору. В той же час такий бета-блокатор як атенолол має RID 30%, і з ним пов’язують несприятливі наслідки у дітей раннього віку, тому його рекомендується уникати при лікуванні годуючих матерів. Стосовно антагоністів кальцію багато джерел включають ніфедипін (RID 2,3%), верапаміл (RID 0,15%) і дилтіазем (RID 0,9%) як найкращі антагоністи кальцію для використання у жінок-годувальниць. Проте повинен проводитися моніторинг стану дітей на наявність брадикардії та гіпотензії.

Каптоприл (RID 0,0002%) і еналаприл (RID 0,175%), які є одними з кращих інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту можуть застосовуватися у годуючих грудьми жінок. Проте вони не рекомендуються в перші тижні після пологів через ризик виникнення глибокої гіпотензії у дитини, особливо у недоношених немовлят.

Серед нестероїдних протизапальних засобів варто надавати перевагу ібупрофену, флурбипрофену, диклофенаку, мефенаміновій кислоті. Вони надходять в молоко в незначній кількості, мають короткий період напіввиведення і утворюють неактивні метаболіти. В той же час небажано призначати саліцилати, кетопрофен, фенібут (активні метаболіти), напроксен, піроксикам (мають тривалий період напіввиведення), індометацин (у зв’язку з ентеропечінковою циркуляцією має варіабельний період напіввиведення). Для знеболення під час лактації препаратами вибору може бути ібупрофен, парацетамол, при мігрені – суматриптан.

Для лікування бронхіальної астми у матері-годувальниці можуть застосовуватися інгаляційні глюкокортикоїди, бета-2-адреноміметики, кромони, теофілін, при алергічних захворюваннях – лоратадин, цетиризин. З групи антигістамінних засобів слід уникати препаратів першого покоління, оскільки вони легко перетинають гематоенцефалічний бар'єр і відомі своїм седативним ефектом.

Призначаючи медикаментозну терапію годувальниці, слід також враховувати вплив препаратів на лактацію. Цілий ряд препаратів є антагоністами допаміну, і таким чином стимулює секрецію пролактину і збільшує лактацію. До них відносяться нейролептики (фенотіазини, галоперидол, рисперидон, левосульпірід), a-метилдопа, домперидон, метоклопрамід, резерпін. Зворотним ефектом володіють похідні ерготаміну (бромокриптин, каберголін, метілергометрін), амфетаміни, діуретики та естрогени.

Отже, при необхідності призначити лікування жінці в період лактації, варто керуватися наступними принципами:

• призначати медикаменти тільки суворо за показаннями;
• віддавати перевагу лікам, які:

  використовуються в педіатричній практиці, зокрема, дозволені у дітей раннього віку;

  мають багаторічний досвід застосування в клінічній практиці;

  безпечність застосування яких під час лактації доведена;

  з коротким періодом напіввиведення;

  добре зв'язуються з білками;

  мають високу молекулярну масу;

  мають низьку оральну біодоступність;

• ліки, які є безпечними для використання у дітей раннього віку, як правило, безпечні для використання в жінок, що годують грудьми;
• матері необхідно порадити приймати ліки прямо перед або відразу після годування грудьми, бажано в такий час, коли проміжок до наступного годування буде більше, щоб дитина пропустила час піку ліків в молоці;
• бути обережнішими з призначеннями у разі недоношеної або дитини з малою вагою.

Існує кілька можливостей перевірки ліків на сумісність з грудним вигодовуванням. В практичній роботі найзручніший довідник госпіталю Марина Альта (www.e-lactancia.org/en). Дуже хорошу і повну інформацію на основі доказової медицини можна знайти в Державній Медичній Бібліотеці США, в LactMed (toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?LACT.htm). В друкованому вигляді корисною буде монографія «Medications and Mother's Milk» доктора Thomas W. Hale, яка перевидається кожні два роки. І звичайно, посібник ВООЗ «Грудне вигодовування та медикаментозне лікування матері: рекомендації щодо застосування ліків, що включені до фармакопеї», не втратив свою актуальність, хоча і був виданий у 1995 році.

За останні 20 років опублікована велика кількість наукових досліджень, які дозволяють краще розуміти кінетику надходження препаратів в грудне молоко і їх вплив на дитину, яка годується грудьми. Але, на жаль, більшість лікарів віддають перевагу інструкції, аніж ретельному вивченню літератури, щоб дати матері правильну рекомендацію. Дуже важливо, щоб клініцисти усвідомлювали всі переваги грудного вигодовування для матері і дитини, і розуміли, що більшість матерів можуть продовжувати годувати грудьми і приймати ліки без жодного ризику для дитини.

 Перелік літератури знаходиться в редакції.