ГЕМОРАГІЧНА ХВОРОБА НОВОНАРОДЖЕНИХ: ПРАКТИЧНІ ПИТАННЯ. Кровотечі, асоційовані з дефіцитом вітаміну К

Геморагічні розлади у новонароджених дітей становлять собою досить широкий спектр захворювань та станів. Визначення причин кровотечі часто є проблемою як внаслідок безперервного розвитку системи фетального та неонатального гемостазу, так і внаслідок різної етіологічної структури неонатальних геморагічних розладів. Геморагічна хвороба новонароджених – стан, добре відомий всім неонатологам, тим не менше, і до теперішнього часу залишаються численні проблеми, які торкаються своєчасної діагностики та тактики ведення хворих дітей, особливо у випадку ранньої або пізньої форм хвороби

Якою є структура неонатальних геморагічних розладів?

Структура неонатальних геморагічних розладів включає наступні:

• вітамін К-залежна кровотеча;
• тромбоцитарні розлади: неонатальна тромбоцитопенія:

     - фетальна та неонатальна алоімунна тромбоцитопенія;

     - неонатальна аутоімунна тромбоцитопенія;

     - спадкові тромбоцитарні розлади (с-м Віскотта-Олдріча, Х-зв'язана тромбоцитопенія, с-м Бернарда-Сульє, транзиторний аномальний мієлопоез і т. д.);

• гемофілії та дефіцит факторів коагуляції;
• коагулопатії у хворої дитини (вторинні):

     - дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові;

     - геморагічні розлади на тлі печінкової дисфункції.

Яким є сучасне визначення геморагічної хвороби новонароджених?

Геморагічна хвороба новонароджених – це розлад гемостазу, при якому параметри коагуляції швидко регулюються дотацією вітаміну К. Клінічні особливості її схожі з іншими порушеннями гемостазу і включають крововиливи, кровотечі слизової оболонки, кровотечі після інвазивних процедур, внутрішньочерепні кровотечі або ознаки внутрішніх кровотеч.

Час виникнення кровотеч, асоційованих з дефіцитом вітаміну К, лежить в основі класифікації [1, 2].

Якою є роль вітаміну К у розвитку геморагічних розладів?

Вітамін К необхідний для виробництва та функціонування прокоагулянтних факторів II, VII, IX і X і природних протеїнів-антикоагулянтів C і S. Трансплацентарний перенос вітаміну К дуже обмежений. Це робить новонароджену дитину уразливою для розвитку геморагічних розладів у випадках відсутності дотації вітаміну К відразу після народження. Грудне вигодовування є фактором ризику розвитку геморагічної хвороби, тому що концентрація вітаміну K в грудному молоці значно нижча, ніж у доступних молочних сумішах для харчування немовлят. У середньому, щоденне споживання вітаміну K при грудному вигодовуванні становить <1 мг протягом перших 6 місяців життя, тоді як у немовлят, які годуються сумішшю, в середньому, в 100 разів вище [1–3]. Дефіцит вітаміну К призводить до синтезу карбоксильованих білків, так званих PIVKA (білки, індуковані відсутністю вітаміну К), які нездатні зв'язувати кальцій і тому неактивні. PIVKA виділяються з печінки в кров, і їх рівень збільшується з збільшенням тяжкості дефіциту [1, 2].

Який термін точніший: «Геморагічна хвороба новонароджених» чи «Кровотечі, асоційовані з дефіцитом вітаміну К» («Вітамін К залежні кровотечі», «Vitamin K-Dependent Bleeding»?

Термін «Vitamin K-Dependent Bleeding, VKDB» замінив назву «Геморагічна хвороба новонароджених», оскільки кровотеча внаслідок дефіциту вітаміну К може трапитись і в постнатальний період [1, 2].

З якою частотою зустрічається діагноз геморагічної хвороби новонароджених/VKDB? Якою є частота окремих форм  VKDB та летальність при них?

В епоху профілактики патологія стала зустрічатись рідко. Тем не менш, сповіщається про наростання частоти пізніх форм патології внаслідок відсутності профілактики при народженні. Частота ранньої форми VKDB в групі підвищеного ризику становить від 6% до 12%. Частота класичної форми при профілактиці вітаміном K становить 0,01–0,44%, без профілактики – 0,25–1,5%. Частота пізньої форми коливається від 0,1 до 6,9 на 100 000 народжень (частота кровотеч, асоційованих з розвитком пізнього дефіциту вітаміну К, залежить від ефективності профілактичних програм, частоти грудного вигодовування, вмісту вітаміну К у сумішах для харчування немовлят, наявності факторів ризику) [1, 3].

Які клінічні відмінності характеризують ранню, класичну та пізню форми геморагічної хвороби новонароджених?

Відмінності між різними формами геморагічної хвороби вказані у табл. 1 [1-3].

Яким чином можна підтвердити діагноз?

Лабораторним підтвердженням геморагічної хвороби новонароджених є коагуляційні дослідження.

Які лабораторні обстеження є обов’язковими?

Первинне обстеження коагуляційне обстеження новонародженого з геморагічними розладами повинно включати протромбіновий час (ПTЧ), активований частковий тромбопластиновий час (aЧТЧ), рівень фібриногену та кількість тромбоцитів. У дітей із дефіцитом вітаміну К у крові визначається подовжений ПТЧ при нормальній кількості тромбоцитів та рівні фібриногену. Подовжений протромбіновий час, як правило, є першим результатом лабораторного визначення, що вказує на недостатній рівень у крові вітаміну К, однак підтвердити діагноз за допомогою цього визначення неможливо. Пролонгований протромбіновий час є єдиним лабораторним доказом у пацієнтів із помірним дефіцитом вітаміну К. Однак, якщо дефіцит вітаміну К є серйозним, як ПТЧ, так і аЧТЧ може бути пролонгованим. Додаткове тестування рідко необхідно для підтвердження діагнозу [1–3].

Діагноз КАДК підтверджується, якщо введення вітаміну К зупиняє кровотечу і зменшує значення ПЧ.

Які додаткові лабораторні дослідження можуть бути рекомендованими?

Якщо потрібно підтвердження, тестування може включати пряме вимірювання рівнів вітаміну K. Але низький рівень вітаміну К у новонароджених не дозволяє використовувати його рутинне визначення з діагностичною метою.

Рівні PIVKA II збільшуються при кровотечах, асоційованих з дефіцитом вітаміну К, але це дослідження, як правило, недоступне у лікарняних лабораторіях. У випадках тромбоцитопенії або подовженого часу aЧТП необхідно швидко з’ясовувати можливі причини кровотечі, які характерні для неонатального періоду [2].

Як швидко змінюються лабораторні показники після введення вітаміну К?

Клінічний ефект парентерального вітаміну К швидкий, але не миттєвий, і може дати результати через декілька годин.

Коагуляційні фактори повинні збільшуватися через 6–12 годин після парентерального введення вітаміну К₁ та через 1–2 години після парентерального введення.

Показник міжнародного нормованого співвідношення (МНО) коригується на 30–50% від норми через одну годину після внутрішньовенного введення, кровотеча зменшується через 20 хвилин*.

* – результати протромбінового часу у здорових індивідуумів варіюють в залежності від типу реагенту – тканинного фактора (тромбопластину), використовуваного в різних лабораторіях. Показник МНО був введений в клінічну практику, щоб стандартизувати результати тесту ПТЧ. Виробники реагенту (тканинного фактора) для тесту ПТЧ зобов'язані вказувати МІЧ (міжнародний індекс чутливості) для реагентів. МІЧ показує активність тканинного фактора у даній виробленої партії реагента у порівнянні зі стандартизованим зразком. Значення МІЧ зазвичай – між 1,0 і 2,0. МНО розраховується, як відношення ПТЧ пацієнта до нормального ПТЧ, зведена в значення МІЧ використаного при тесті реагенту. МНО = (ПТО пацієнта/ПТВ норма)^МІЧ

Слід контролювати ефективність, вимірюючи протромбіновий час.

Які лабораторні дослідження можна використати для первинної дифдіагностики різних форм геморагічних розладів у новонароджених?

Згідно з даними Cattivelli K et al. (2018), для первинної диференційної діагностики можуть бути використані дані ПТЧ, АЧТЧ, рівень тромбоцитів [4].

Необхідність додаткових обстежень?

Повна коагулограма і консультація гематолога потрібні, якщо клінічні та лабораторні дані свідчать про кровотечу, не пов’язану з дефіцитом вітаміну К.

Якщо підозрюють захворювання печінки, обов'язкові обстеження включають функціональні тести та візуалізацію. Серед диференціальної діагностики завжди повинні розглядатися спадкові дефекти системи коагуляції.

Які форми вітаміну К існують на теперішній час?

Вітамін К являє собою групу ліпофільних і гідрофобних вітамінів. Вітамін К₁ (фітонадіон) – жиророзчинний вітамін, що сприяє синтезу печінки таких факторів згортання: протромбіну (фактор II), проконвертину (фактор VII), компоненту плазмового тромбопластину (фактор IX) та фактору Стюарта (фактор X). Вітамін К₁ може бути неефективним у випадках важких захворювань печінки. K₂ (менахінон) синтезується кишковою флорою). K₃ (менадіон) є синтетичною водорозчинною формою, яка здатна спричиняти гемолітичну анемію [2].

Якими на теперішній час є висновки існуючих рекомендацій щодо профілактики геморагічної хвороби новонароджених?

Профілактичне введення вітаміну К₁ при народженні є ефективним засобом профілактики геморагічної хвороби новонароджених. Жоден інший препарат або лікування не вважаються прийнятним замінником швидкого поповнення вітаміну К. Підшкірне введення вітаміну К₁ має переваги над внутрішньом'язовим введенням новонароджених з кровотечею [1–3]. Згідно з рекомендаціями Американської академії педіатрії, внутрішньом’язове введення вітаміну К₁ – найефективніший шлях профілактики новонароджених (разова доза вітаміну К, введена після народження, ефективно запобігає геморагічній хворобі). Ця профілактика потрібна навіть для здорових новонароджених, які не мають факторів ризику кровотечі.

Пероральне введення вітаміну К покращує результати коагуляційних показників впродовж 1–7 днів. Ефективність перорального введення вітаміну К  у запобіганні класичної або пізньої форми КАДК  не вивчена у рандомізованих дослідженнях [2]*.

* – Введення вітаміну К повинно проводитись згідно з рекомендаціями виробників препарата.

Доношеним немовлятам, які вигодовуються виключно грудним молоком, слід рекомендувати доповнення харчування пероральною формою вітаміну [1–3]. Профілактичне застосування вітаміну К оральним шляхом може виявитися недостатнім для немовлят із проблемами, пов'язаними з захворюваннями шлунково-кишкового тракту, у тому числі жовчовивідною атрезією та холестазом. У цієї категорії немовлят, або немовлят від матерів, які приймали медикаменти, що впливають на метаболізм вітаміну К, пероральне введення вітаміну К може перешкоджати його обміну [2].

Які схеми профілактичного введення вітаміну К наразі рекомендуються?

Рекомендація Комітету з харчування Європейського товариства дитячої гастроентерології, гепатології та харчування (ESPGHAN) говорить про наступне введення вітаміну К у здорових новонароджених [2]:

• одна доза 1 мг вітаміну К₁ внутрішньом'язово (В/М) при народженні, або
• три дози 2 мг вітаміну К₁ перорально при народженні, у віці 4–6 днів та у віці 4–6 тижнів або
• одна доза 2 мг вітаміну К₁ перорально при народженні, а потім щотижнева доза 1 мг перорально протягом 3 місяців;
• для немовлят, котрі блюють протягом однієї години після введення вітаміну К, доречно повторити пероральне введення вітаміну К у попередній дозі.

Французьке товариство з неонатології щодо профілактичного введення вітаміну К дає такі рекомендації [2]:

• для доношених новонароджених: три дози 2 мг вітаміну К₁ перорально при народженні, при виписці з пологового відділення та у віці 1 місяць;
• для недоношених дітей (вага при народженні >1500 г): щотижня доза 2 мг до досягнення терміну доношеного новонародженого;
• для недоношених дітей (вага народження <1500 г): щотижнева доза сягає від 1 мг на 1500 г ваги тіла; потім щотижневу дозу 2 мг до досягнення терміну доношеного новонародженого;
• для немовлят, які не можуть приймати препарат перорально: використовуйте внутрішньом’язове або внутрішньовенне введення з 50% зниженням дозування.

Які ускладнення можуть виникнути після введення вітаміну К?

До ускладнень, які виникають після внутрішньовенного введення вітаміну К, відносять анафілактоїдні реакції, гіпербілірубінемію або гемолітичну анемію після високих доз вітаміну К, а також гематоми на місці ін'єкції, якщо вітамін К призначають внутрішньом'язово [1–3].

На початку 90-х років було зареєстровано зв'язок між парентеральним введенням вітаміну К та розвитком раку у старших дітей; однак велике когортне дослідження та великий ретроспективний аналіз бази даних США не підтверджують цей зв’язок, тому Американська академія педіатрії підтримує і рекомендує звичайну профілактику КАВК вітаміном К.

Якщо батьки відмовляються від профілактичного введення вітаміну К, слід письмово документувати обговорення ризиків та переваг разом із відмовою батьків у медичній картці дитини [2]. Причини відмови батьків від профілактики, як правило, пов'язані з побоюваннями щодо підвищеного ризику раку, токсичності вітаміну К та навіть підвищеного ризику аутизму. Багато батьків не мають збалансованої інформації про переваги вітаміну К проти обмежених ризиків побічних ефектів.

Що включають схеми лікування геморагічної хвороби новонароджених?

Вітамін К є основою для профілактики та лікування. Інші фактори коагуляції рідко потрібні. Значна кровотеча може потребувати використання свіжозамороженої плазми. Жоден інший препарат або лікування не вважаються прийнятним замінником швидкого поповнення вітаміну К. Підшкірне введення вітаміну К має переваги над внутрішньом'язовим введенням новонароджених з кровотечею (якщо це можливо згідно з інструкцією до препарата) [1, 2].

Які відмінності є у схемах лікування різних форм хвороби?

Див табл. 2.

Оскільки ефект вітаміну К не є миттєвим, пацієнту з тяжкою кровотечею буде потрібне введення факторів згортання крові при швидкій корекції їхнього дефіциту.

Якими є рекомендації щодо складу протигеморагічних засобів при лікуванні геморагічної хвороби?

Див табл. 3.

Умови транспортування дітей з ВЧК?

Діти з ознаками ВЧК можуть потребувати транспортування до дитячої лікарні III рівня після проведення стабілізаційних заходів і підшкірного введення вітаміну К та інших аспектів підтримувальної терапії (згідно з Наказом МОЗ України від 28.11.2013 № 1024 «Про затвердження Порядку транспортування новонароджених дітей високого перинатального ризику в Україні» [Документ z2110-13, чинний]).

Якими повинні бути умови виписки дітей після кровотечі?

У дітей прояви кровотечі після введення вітаміну К можуть мати інше походження, окрім дефіциту вітаміну К.

Перед випискою дитини необхідно перевірити рівень гематокриту.

До виписки слід переконатись у стабільності клінічних даних, особливо неврологічних проявів. Незначні ознаки кровоточивості, асоційованої з дефіцитом вітаміну К, які успішно піддалися лікуванню, можна контролювати в амбулаторних умовах.

Схема катамнестичного спостереження залежить від проявів і важкості патології, рівня гематокриту та наявності будь-яких неврологічних відхилень [8].

Повний перелік літератури на сайті extempore.info