СИНДРОМ МАРШАЛЛА (Синдром періодичної лихоманки, афтозного стоматиту, фарингіту та шийного лімфаденіту (PFAPA)

Синдром періодичної лихоманки, афтозного стоматиту, фарингіту та шийного лімфаденіту (PFAPA) відноситься до групи первинних імунодефіцитів, а саме аутозапальних захворювань. В Україні є поодинокі публікації стосовно аутозапальних захворювань і даного синдрому.  Саме тому пацієнтів з таким діагнозом лікують під масками рецидивуючих фарингітів та стоматитів, вони отримують непотрібне лікування (антибіотикотерапію чи противірусні препарати) та діагноз встановлюється запізно

Вступ

Синдром PFAPA займає перше місце у поширеності серед аутозапальних захворювань дитячого віку. Вперше даний синдром був описаний у 1987 році G. S. Marshall et al. (тому у деяких джерелах він називається синдромом Маршалла). Більша зацікавленість даним синдромом у країнах західної Європи та Америці з’явилась у 1990–2000 роках. В Україні поодинокі публікації стосовно аутозапальних захворювань і даного синдрому помічені ближче до 2010 р. Однак, більшість педіатрів та отоларингологів, які переважно лікують рецидивуючі фарингіти, не здогадуються про синдром PFAPA. Детальніше про дану патологію знають лікарі імунологи та ревматологи, але пацієнти з періодичною лихоманкою переважно потрапляють до них тільки через декілька років від початку захворювання. Епізоди PFAPA-синдрому розцінюються, як фарингіт чи стоматит, тому діти щомісяця отримують антибактеріальні середники. Також в Україні є досить поширеною діагностика вірусної інфекції Епштейна–Барр при появі незначного шийного лімфаденіту чи налетів на мигдаликах. Більшість лікарів проводять визначення наявності збудника у слині чи крові методом ПЛР або визначають наявність антитіл методом ІФА і на основі позитивного результату призначають довготривале лікування імуномодуляторами та противірусними препаратами з недоказаною ефективністю (хоча відомо, що після інфікування EBV збудник перебуває в організмі дитини все життя і повторні обстеження є зайвими). І у першому і у другому випадку діти отримують непотрібне лікування та діагноз встановлюється запізно.

  Етіологія захворювання до кінця не встановлена. Серед обстежених пацієнтів з клінічно верифікованим діагнозом синдрому PFAPA виявлено мутації генів, які характерні і для інших періодичних лихоманок. Зокрема, мутації гена, що відповідає за розвиток середземноморської лихоманки – MEFV; гена, який кодує фактор некрозу пухлин (у пацієнтів з ірландською періодичною лихоманкою) – TNFRSF1A; гена, який зумовлює розвиток гіперімуноглобулін D синдрому – MVK; гена, який присутній у пацієнтів з кріопірин асоційованим періодичним синдромом NLRP3. Виявлені мутації даних генів дають можливість припустити, що PFAPA-синдром є легким проявом інших періодичних лихоманок. Однак, у інших дослідженнях виявлено мутації і в наступних генах: WNK1, ZNF384, TTN, GOLGAL6L1, C11orf40, KIAA1751. Це свідчить тільки про полігенність даного захворювання.

  Патогенез даного захворювання і далі вивчається, але доведено, що в основі є неінфекційна гіперпродукція інтерлейкіну 1 (IL-1b). Обстеження, яке стосувалось дослідження мікрофлори ротової порожнини у дітей з синдромом PFAPA, виявило незначні особливості, що можуть впливати на посилення запальних процесів у мигдаликах. У цих дітей переважали ціанобактерії, порівняно з контрольною групою, однак ці дані потребують доопрацювання.

  Діагностика синдрому PFAPA базується на критеріях Маршалла. У 2018 р. була спроба переглянути та деталізувати попередні критерії за допомогою методик Delphi and Nominal Group Technique та участю 21 експерта з аутозапальних захворювань з різних країн. Однак, дані критерії також визнані не до кінця чіткими (табл. 1).

  Важливо підкреслити, що чим більше публікацій з’являється на дану тематику, тим більше уточнень можна додати до кожного критерію. Епізоди періодичної лихоманки тривають близько 3–5 днів, рідше можуть сягати 7 днів. Підвищення температури є головним і обов’язковим критерієм. Інші симптоми проявляються по-різному. У більшості дітей є фарингіт (65–100% випадків) та шийний лімфаденіт (61–100% випадків), рідше – стоматит (38–68% випадків).

  Поширеність симптомів може змінюватись залежно від етнічних особливостей та регіону проживання. Так, наприклад, порівняння пацієнтів із синдромом, що проживають у Туреччині, виявив більший відсоток серед обстежених пацієнтів проявів фарингіту та рідшу появу шийного лімфаденіту, головного болю та нудоти у порівнянні із жителями США. Також може спостерігатись біль голови, біль у животі, гепато-, спленомегалія, артрит, міальгія, нудота, діарея, висип, кон’юктивіт.

  У аналізі крові переважно відмічають підвищення кількості лейкоцитів, швидкості осідання еритроцитів (ШОЄ), С-реактивного білка. Міжприступний період становить 21 день і у більшості дітей він сталий, але в окремих публікаціях вказується на його тривалість до 8 тижнів і збільшення цього періоду у літні місяці. Перед початком появи симптомів пацієнти можуть відмічати погіршення самопочуття, яке полягає у погіршенні настрою, втомлюваності, сонливості.

  Перші симптоми захворювання з’являються переважно у віці 2–3 років. Описані поодинокі випадки маніфестації у дітей 6 місяців. Раніше вважалось, що даний синдром самостійно самоліквідовується у дитячому віці, однак все більше публікацій стосується виявлення аналогічних симптомів у дорослих (вперше виниклих або тих, що продовжуються з дитинства).

  Важливим критерієм, який запропонований для діагностики даного синдрому, є використання системних глюкокортикостероїдів (у дозі 1–2 мг/кг по преднізолону). У близько 85% пацієнтів наступає різке зниження температури та припинення симптомів захворювання після прийому останнього. Особливо при призначенні його у період появи неприємних відчуттів перед появою лихоманки. Однак, прийом преднізолону може скоротити періоди між атаками і тому частіше використовується з діагностичною, ніж з лікувальною метою.

  Серед методів лікування даного синдрому були спроби застосування циметидину (блокатор гістамінових рецепторів ІІ-го типу), колхіцину. Дані препарати показали ефективність тільки у третини хворих, тому їх застосування було припинено. У даний час є спроби використання канакінумабу (інгібітора IL-1β), який показав ефективність, але кількість обстежених є недостатньою, щоб його рекомендувати для рутинного використання. Питання тонзилектомії залишається актуальним. У більшості дітей наступала ремісія, але достовірно не доведено, що саме тонзилектомія зумовила припинення проявів PFAPA-синдрому. Також є описані випадки рецидиву симптомів через кілька років після тонзилектомії.

Власні спостереження

Хлопчик О., 2009 р. н. Мама дитини звернулась на консультацію до дитячого імунолога зі скаргами на періодичне підвищення температури тіла до 39°C, болі в горлі, які посилюються при ковтанні, погіршення носового дихання. З анамнезу відомо, що хворіє другий день, коли різко підвищилась температура тіла, з’явився біль у горлі, в’ялість. Температура погано знижується після прийому антипіретиків (ібупрофену та парацетамолу).

  З анамнезу життя відомо, що хлопчик від першої фізіологічної вагітності, нормальних пологів. Росте та розвивається згідно віку. У віці близько двох років у дитини вперше з’явились симптоми фарингіту з підвищенням температури до 40^OС, болем у горлі та білими налетами на мигдаликах. Це було розцінено дільничим педіатром, як ангіна, та на другий день захворювання призначено антибактеріальний препарат амоксицилін на 10 днів.

  Важливо зазначити, що на фоні прийому антибактеріальних середників стан дитини не покращувався. Висока температура та налети на мигдаликах ще утримувались 3–4 доби. Надалі щомісяця у дитини спостерігалися аналогічні симптоми. Призначались різноманітні групи антибактеріальних препаратів на 7–14 днів з метою ерадикації збудника. Характерною особливістю перебігу даних епізодів фарингіту було літичне зниження температури тільки на 5 день хвороби незалежно від призначеної терапії. Мама зізнається, що іноді не виконувала призначення лікаря та обмежувалась антисептиками для горла. Однак близько 10 разів на рік хлопчик отримував антибактеріальні препарати. Протягом чотирьох років постійних рецидивів захворювання, крім тривалого лікування, дитина постійно здавала посіви з ротоглотки на флору і чутливість до антибіотиків, різноманітні аналізи крові на віруси групи герпесу, зокрема Епштейна–Барр, цитомегаловірус методом ІФА та ПЛР.

Проведені попередні дослідження:

Імунограма: Ig G 12,12 г/л (норма 10,0–16,0 г/л); Ig А 1,59 (норма 1,3–2,8г/л); Ig М 1,33 (норма 1,0–2,3 г/л); фагоцитарний індекс 55% (норма 40–70%), фагоцитарне число 8,0 (норма 8–12);

ІФА: aCMV IgG 136,04 (негат. <20,0 МО/л); aCMV IgM не виявлено, VEB IgG-EA не виявлено; IgG-EBNA 70,97МО/мл (негат. 3,5); IgM-VCA не виявлено.

ПЛР: EBV (кров) – не виявлено; СМV ПЛР (кров) – не виявлено, HHV-6 типу (кров) – не виявлено, HV І/ІІ типу – не виявлено.

  У зв’зку з частими епізодами ангіни, хлопчик періодично обстежувався на ревматичну лихоманку: загальний аналіз сечі, електрокардіограма (ЕКГ), ехокардіоскопія (Ехо-КС), антистрептолізин «О» (АСЛ «О»), С-реактивний білок (СРБ).

  Незважаючи на щомісячні епізоди, загальний стан хлопчика залишався не порушений, фізичний розвиток відповідав віку.

  При об'єктивному обстеженні загальний стан дитини на час огляду середньої тяжкості. Тілобудова правильна. Конституція нормостенічна. Відживлення задовільне. Тургор тканин нормальний. Набряків немає. Т 38,9°С. Шкірні покриви блідо-рожеві. Слизова ротогорла: виражена гіперемія та гіпертрофія мигдаликів, з білими налетами. Язик вологий, дещо обкладений білим налетом. Шийні лімфатичні вузли збільшені до 1,5–2 см, чутливі при пальпації, рухомі, не спаяні між собою та оточуючими тканинами. Носове дихання вільне; з носа виділень немає. Перкуторно над легенями ясний легеневий звук; аускультативно – везикулярне дихання, хрипи не вислуховуються. Частота дихання 22/хв. Тони серця звучні ритмічні; частота серцевих скорочень – 94/хв. Живіт м'який не болючий. Печінка не виступає з-під краю реберної дуги, край еластичний, гладкий. Селезінка не збільшена. Симптом Пастернацького негативний з обох сторін. Стілець оформлений. Сечопуск вільний.

Додаткові методи обстеження, які були проведені на третю добу захворювання:

Загальний аналіз крові: гемоглобін 119 г/л (норма 110–130 г/л); еритроцити 4,47 Т/л (норма 3,9–4,5 Т/л); кольоровий показник 0,80; тромбоцити 395*10⁹/л (норма 180–380*10⁹/л); лейкоцити 34,93*10⁹/л (норма 4,9–9,6*10⁹/л); ШОЕ 34 мм/год. (норма 2–10 мм/год.); паличкоядерні 15%; сегментоядерні 73%; еозинофіли 1%; базофіли 0%; лімфоцити 6%; моноцити 4%; плазматична клітина – 1.

Загальний аналіз сечі: без відхилень від норми.

Біохімічний аналіз крові: загальний білок 60,2 г/л (норма 60–80 г/л); АлАТ 25 од., АсАТ 17 од. (норма до 40 од.), креатинін 70 мкм/л, сечовина 2,8 ммоль/л, білірубін заг. 14,62 мкмоль/л; (прямий – 3,41 мкмоль/л; непрям. 11,21 мкмоль/л); калій 4,21 ммоль/л; натрій 138,9 ммоль/л; хлориди 96,8 мкмоль/л; кальцій 2,29 ммоль/л; лужна фосфатаза 124 (норма 54–369 Од/л).

Антинуклеарні антитіла (ANA): не виявлено; С-реактивний білок: 11 г/л (норма до 5 г/л); ревматоїдний фактор: реакція негативна, антистрептолізин «О» 2,34 (норма до 200 ОД).

Прокальцитонін: 0,003 нг\мл (норма <0,05).

Посів з ротогорла: сапрофітна мікрофлора 10⁶.

Посів сечі на стерильність: росту не дав.

Рентген органів грудної клітки у прямій проекції: легеневі поля без виражених вогнищевих та інфільтративних змін, синуси вільні. Границі серця у межах норми.

ЕКГ: ритм синусовий, ЧСС – 96 за хв.; біоелектрична систола нормальна. Нормограма.

УЗД органів черевної порожнини: печінка розташована типово, не виступає з-під краю реберної дуги, звичайної ехогенності. Жовчні ходи не ущільнені. Жовчний міхур овальної форми; стінка не ущільнена, не потовщена, вміст однорідний. Підшлункова залоза візуалізується на всьому протязі, структура однорідна. Селезінка не збільшена 103*46 мм. Структурно без особливостей. Нирки розміщені типово, розміри відповідають віку. Порожниста система не поширена. Сечовий міхур 40 куб. см.

УЗД щитовидної залози: – не збільшена. Об’єм правої частки 2,8 куб. см, об’єм лівої частки 2,3 куб. см, ехоструктура однорідна. Сумарний об’єм – 5,1 куб. см (норма до 7 куб. см). Структура ізоехогенна. Перешийок 2 мм.

Ехо-КС: сумарна скоротливість добра. Фракція викиду – 65% (норма 55–70%). Камери серця не поширені. Стінки міокарду не потовщені.

На основі скарг, анамнезу, даних об'єктивного і лабораторного обстеження запідозрено синдром PFAPA. З діагностичною метою на висоті гарячки дитині було введено дом’язово дексаметазон 4 мг, 2 р./добу. Після чого температура знизилась та симптоми зникли без застосування антибактеріальних середників. Наступний епізод, який перебігав, окрім попередніх симптомів, із афтозним стоматитом, також підтверджує даний діагноз. Хлопчик перебуває під спостереженням у імунолога. Вирішується спільно з дитячим лікарем-отоларингологом питання тонзилектомії, яка може припинити дані епізоди.

Висновки

Синдром Маршалла (PFAPA синдром) можна запідозрити у випадку появи періодичних симптомів: фебрильної температури, фарингіту, шийного лімфаденіту, афтозного стоматиту. Знання даного синдрому запобігає неадекватному призначенню антибіотикотерапії та противірусних препаратів, а також тривалому обстеженню дитини.

Повний перелік літератури