Застосування антиагрегантів для профілактики спонтанних передчасних пологів

Огляд і мета-аналіз

Передчасні пологи є однією з найскладніших акушерських проблем у всьому світі. Їх поширеність складає приблизно 5–12% від всіх пологів. На передчасні пологи припадає 70% перинатальної смертності і 40% тяжкої неврологічної захворюваності 

Передчасні пологи можуть бути спонтанними або ятрогенними. Спонтанні передчасні пологи починаються як мимовільні пологи при непошкоджених плодових оболонках або передчасний розрив плодових оболонок (ПРПО) перед пологами. При ятрогенних передчасних пологах вагітність передчасно переривається за показаннями з боку матері і плода, часто внаслідок прееклампсії або затримки росту плода [2].

У розвинених країнах з достатніми ресурсами дві третини всіх передчасних пологів припадає на спонтанні передчасні пологи, які вважаються гетерогенним синдромом, при якому різні патологічні процеси передчасно активують скоротливу діяльність матки [3, 4]. Скорочення міометрію активується шляхом взаємодії між механічними і ендокринними механізмами та реакціями імунної системи [4].

Вважається, що важливу роль у розвитку спонтанних передчасних пологів відіграють внутрішньоутробні інфекції, тому що прозапальні цитокіни стимулюють вивільнення простагландинів, тим самим сприяючи розвитку передчасних скорочень міометрію.

Крім того, цитокіни і мікробні токсини ініціюють активацію нейтрофілів, що призводить до вивільнення металопротеаз, які розм'якшують плодові облонки і шийку матки [5]. Однак, при спонтанних передчасних пологах ознаки інфекції і запалення присутні не завжди.

Зростання доказової бази дозволяє припустити, що матково-плацентарна ішемія також відіграє певну роль у розвитку спонтанних передчасних пологів, аналогічну подібній ролі при прееклампсії. Плацентарна судинна патологія зустрічається принаймні в однієї третини плацент жінок з самовільними передчасними пологами або ПРПО перед початком пологової діяльності [6, 7].

Результати дослідження біоптатів плацент жінок зі спонтанними передчасними пологами виявили їх схожість з плацентами жінок з прееклампсією. Порушення фізіологічного процесу трансформації спіральних артерій, необхідного для забезпечення нормального плацентарного кровоплину, були виявлені в однієї третини жінок з передчасними пологами та ПРПО перед початком пологової діяльності [7–10]. Було показано, що жінки зі спонтанними передчасними пологами мають аномальні ангіогенні-антиангіогенні профілі плазми крові, порівняльні з такими у жінок з прееклампсією [11]. Крім того, підвищеному ризику як спонтанних, так і ятрогенних передчасних пологів піддаються жінки з підвищеним судинним опором маткових артерій (за даними доплерометрії), що свідчить про порушення плацентації [12]. Крім того, жінки з прееклампсією в анамнезі мають підвищений ризик спонтанних передчасних пологів, і навпаки.

Огляд міжнародних досліджень із антенатального застосування антиагрегантів та мета-аналіз індивідуальних даних учасниць, який охоплює дані про 32 217 жінок, рандомізованих для прийому антиагрегантів (в основному низьких доз аспірину) або плацебо, засвідчив, що у жінок із високим ризиком прееклампсії застосування антитромбоцитарних засобів під час вагітності асоціюється з помірним зниженням ризику прееклампсії (відносний ризик [ВР] 0,90, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,84–0,97) [13]. Це дослідження також засвідчило статистично значуще зниження ризику передчасних пологів в терміні до 34 тижнів вагітності у жінок, які отримували антиагреганти (ВР 0,90, 95% ДІ 0,83–0,98). З урахуванням взаємодії базових механізмів розвитку прееклампсії і спонтанних передчасних пологів було б доречним дізнатися, чи до цього показника входить зниження числа ятрогенних передчасних пологів (наприклад, шляхом зменшення кількості випадків прееклампсії), або також і зменшення спонтанних передчасних пологів. Зважаючи на дефіцит ефективних заходів профілактики спонтанних передчасних пологів, ця інформація була б дуже актуальною.

Мета цього додаткового аналізу полягала в оцінці ефективності застосування низьких доз аспірину для профілактики спонтанних передчасних пологів у жінок з підвищеним ризиком розвитку прееклампсії і вивченні цього ефекту в заздалегідь визначених підгрупах.

Джерела

Автори виконали мета-аналіз даних про учасниць досліджень та оцінили ефект антиагрегантів у зниженні ризику прееклампсії та огляд перинатального застосування антиагрегантів.

До огляду входило 31 рандомізоване дослідження із застосування антиагрегантів з метою профілактики прееклампсії.

Вибір учасниць дослідження

До огляду перинатального застосування антиагрегантів, за даними мета-аналізу індивідуальних учасників міжнародних досліджень, були включені дослідження, в яких учасниць рандомізували для прийому низьких доз аспірину – дипіридамолу, або плацебо – відсутності лікування, як первинної стратегії профілактики прееклампсії. Дослідження включали жінок з ризиком розвитку прееклампсії, гестаційної гіпертензії або затримки внутрішньоутробного росту плода, в тому числі жінок, які ще не народжували.

Класифікація ризику базувалась на даних акушерського анамнезу, фонових патологічних станів (наприклад, захворювання нирок, цукровий діабет, імунні розлади, хронічна гіпертензія), або акушерських факторів ризику на початку вагітності (перша вагітність, багатоплодова вагітність).

Дані аналізи базуються на результатах 17 оглядів перинатального застосування антиагрегантів за даними мета-аналізу індивідуальних учасників міжнародних досліджень, які надали інформацію про тип пологів (тобто, спонтанні пологи в порівнянні з індукованими чи кесаревим розтином). Координаційний комітет огляду перинатального застосування антиагрегантів у міжнародних дослідженнях дав дозвіл на використання даних для цих аналізів.

Автори вивчали три основні кінцеві результати: 1) спонтанні передчасні пологи з народженням живого малюка у термін від 20 до 37 тижнів вагітності; 2) спонтанні передчасні пологи з народженням живого малюка у термін від 20 до 34 тижнів вагітності; і 3) спонтанні передчасні пологи з народженням живого малюка у термін від 20 до 28 тижнів вагітності. Передчасні пологи визначали як спонтанні, коли вони слідували за ПРПО або коли вони відбувались без розриву плодових оболонок (тобто, не були індукованими і не внаслідок кесаревого розтину). Оскільки інтерес до ефективності антиагрегантів в основному зосереджений на передчасних пологах, автори із застосуванням аналізу Каплана–Мейера оцінювали тривалість часу від 20-го тижня вагітності до 1) початку спонтанних передчасних пологів, 2) початку ятрогенних передчасних пологів, і 3) до початку будь-яких передчасних пологів у жінок зі спонтанними передчасними пологами, які почали лікування до 20 тижнів вагітності.

Автори розрахували значення ВР і 95% ДІ для основних показників результату. Результати були проаналізовані для кожного дослідження окремо з використанням статистичного показника c2 та комбінованих даних мета-аналізу окремих учасників для розрахунку загального ефекту з допомогою бінарної моделі логістичної регресії. До уваги було взято кластеризацію даних в рамках досліджень, включивши її до моделі дослідження як незалежну змінну. Підрахували кількість пацієнток, які потребують лікування для отримання статистично значущих результатів. Коефіцієнти відносного ризику були розраховані на основі співвідношення шансів і базувались на поширеності результатів у групі без лікування.

Для вивчення впливу на характеристики на рівні дослідження, автори визначили підгрупи на основі гестаційного віку при включенні в дослідження (менше 16 тижнів вагітності порівняно з 16 або більше тижнями вагітності, та менше 20 тижнів вагітності порівняно з 20 або більше тижнями вагітності) і призначеними дозами аспірину (75 мг або менше на добу порівняно з більше 75 мг на добу, базуючись на дослідженнях із застосуванням лише аспірину, n=15 досліджень, куди входило 26 893 жінки).

Для того, щоб дослідити вплив на характеристики на рівні учасників, визначили підгрупи на основі 1) факторів ризику на основі анамнезу, в тому числі кількості пологів, наявності патології нирок, цукрового діабету, артеріальної гіпертензії, а також гіпотрофії плода; і 2) факторів ризику актуальної вагітності, зокрема, віку матері, типу вагітності (одноплодова чи багатоплодова) і статі новонародженої дитини.

Крім того, проаналізували, чи відрізняється ефект лікування серед жінок, у яких розвинулась прееклампсія в поточній вагітності порівняно з жінками, у яких прееклампсія не розвинулася. Ефекти в підгрупах були проаналізовані з використанням термінів взаємодії між підгрупою і групою лікування і розрахунком ефекту антитромбоцитарної терапії в різних стратах підгруп. Аналіз чутливості було проведено тільки для тих досліджень, які використовували аспірин як антиагрегант, в тому числі для групи плацебо. Обчислення були виконані в пакеті IBM SPSS Statistics 22. Значення P<0,05 вважалися такими, що відображають статистичну значущість.

Джерело фінансування не мало жодного впливу на дизайн дослідження; збір, аналіз та інтерпретацію даних; написання звіту або ухвалення рішення про публікацію цього документа. Огляд перинатального застосування антиагрегантів у міжнародних спільних дослідженнях з даними мета-аналізу індивідуальних учасників було звільнено від розгляду Комітетом з етики служби охорони здоров'я Центрального Сіднею в грудні 2002 року. Дозвіл на проведення додаткових аналізів в рамках огляду перинатального застосування антиагрегантів  було надано Координаційним комітетом огляду перинатального застосування антиагрегантів у міжнародних дослідженнях після розгляду цієї пропозиції в листопаді 2014 року.

Результати

У даній статті представлені результати 17 рандомізованих досліджень [14–29], куди входять 28 797 жінок, про тип пологів у яких були надані дані. Оскільки гестаційний вік під час пологів був невідомим для 1287 жінок (4,5%), до аналізу були включені дані 27 510 жінок. Серед них 13825 були рандомізовані для проведення антиагрегантної терапії, а 13 685 жінок – до  групи плацебо або відсутності лікування. Загалом, для 57% жінок це була їх перша вагітність, 96% мали одноплодову вагітність, 62% були у віці 20–35  років. Лише аспірин видавався учасницям 15 досліджень (n=13 294 жінки) в діапазоні доз від 60 до 150 мг на добу. В одному дослідженні 21 учасниці приймали аспірин в поєднанні з дипіридамолом, і в одному – лише дипіридамол [25]. Загалом у 9,7% (n=2670) жінок розвинулися спонтанні передчасні пологи до 37 тижнів вагітності, у 2,8% (n=773) – до 34 тижнів, і у 0,5% (n=151) – до 28 тижнів вагітності.

Прийом антиагрегантів асоціювався зі значущим зниженням ризику спонтанних передчасних пологів до 37 (9,3% порівняно з 10,1%, ВР 0,93, 95% ДІ 0,86–0,996) і до 34 тижнів вагітності (2,6% порівняно з 3,1 %, ВР 0,86, 95% ДІ 0,76–0,99), порівняно з контрольною групою.

Для випадку спонтанних передчасних пологів до 28 тижнів вагітності ВР знижувався на 19%, хоча цей ефект не був статистично значущим (0,49% порівняно з 0,61%, ВР 0,81, 95% ДІ 0,59–1,1). Відповідно, кількість пацієнток, які потребують лікування, щоб запобігти одному випадку спонтанних передчасних пологів, становила 139 для терміну до 37 тижнів вагітності і 242 випадки для терміну до 34 тижнів вагітності.

Аналіз проміжку часу до настання пологів засвідчив, що для жінок зі спонтанними передчасними пологами не було різниці між групами лікування в терміні від 20 тижнів вагітності і до пологів (лог-ранк критерій c2 1,80, P=0,18). Крім того, автори виконали аналіз проміжку часу до пологів для випадку ятрогенних передчасних пологів та передчасних пологів з будь-яких причин (ятрогенних або спонтанних передчасних пологів) і не виявили значущої різниці для жінок, які отримували антиагреганти у порівнянні з тими, хто отримував плацебо або не отримував ніякого лікування (всі значення P>0,10).

Для критерію результату «спонтанні передчасні пологи у терміні менше 37 тижнів вагітності» виявили значущий зв’язок з кількістю пологів в анамнезі (P=0,04). ВР спонтанних передчасних пологів у терміні менше 37 тижнів вагітності склав 0,83 (95% ДІ 0,73–0,95) для жінок, які мали вагітність у анамнезі і 0,98 (95% ДІ 0,89–1,09) для жінок із першою вагітністю. Не виявили доказів того, що для жінок з інших підгруп антитромбоцитарна терапія мала якесь значення (табл. 1). Аналіз чутливості, який базувався лише на даних про пацієнток, які приймали аспірин (n=15; 28 266 жінок) і даних групи плацебо (n=15; 28 374 жінок), дав порівняльні результати (табл. 2).

Обговорення

Результати цього дослідження засвідчують, що застосування антиагрегантів у вагітних жінок з ризиком прееклампсії знижує ВР спонтанних передчасних пологів приблизно на 7%. Вплив на частку спонтанних передчасних пологів у терміні менше 37 тижнів вагітності є вагомішим (зниження ВР на 17%) у жінок з другою або наступною вагітністю.

Для частки спонтанних пологів у терміні від помірно до дуже передчасних (до 34 тижнів вагітності) застосування антиагрегантів також значуще знижує ризик спонтанних передчасних пологів (зниження ВР на 14%), і цей ризик значуще не відрізняється між жінками, які народжують вперше чи повторно. Не виявили переконливих доказів більшої чи меншої ефективності лікування в будь-якій іншій підгрупі, хоча частка передчасних пологів в деяких підгрупах була низькою.

Це дослідження не виявило значущого зниження частки спонтанних передчасних пологів до 28 тижнів вагітності. Оскільки частота спонтанних передчасних пологів до 28 тижнів вагітності була низькою (0,5%) і терапевтичний ефект був незначним (ВР 0,81), відсутність статистичної значущості може бути результатом недостатньої статистичної сили дослідження.

Однак, також може бути справедливою гіпотеза, що плацентарна судинна патологія відіграє роль переважно при терміні передчасних пологів від помірного до раннього, коли причиною їх початку звичайно є вплив інфекції і запалення. Дійсно, попередні дослідження засвідчили вищу частоту інфекційно-запальних уражень плаценти, порівняно з її судинними ураженнями при передчасних пологах в дуже ранній термін [30–32].

Попередні дослідження засвідчили, що судинні ураження можуть відігравати певну роль в розвитку спонтанних передчасних пологів. Сучасні дані підтверджують цю гіпотезу. Більшість жінок, які увійшли до огляду перинатального застосування антиагрегантів, за даними мета-аналізу індивідуальних учасників міжнародних досліджень, мали ризик розвитку прееклампсії від низького до помірного [13].

Профілі ризику учасників були дуже різноманітними, варіюючись від вагітності вперше до прееклампсії у анамнезі. Наш аналіз у підгрупах не виявив відмінностей ефективності лікування між жінками з високим або низьким ризиком прееклампсії. Таким чином, отримані результати можуть бути застосовними до ширшої популяції вагітних. Через незначну кількість стратегій профілактики спонтанних передчасних пологів автори вважають, що використання антиагрегантів може бути багатообіцяючим методом профілактики для жінок, які мають спонтанні передчасні пологи у анамнезі.

Однією з головних проблем призначення лікувальних засобів під час вагітності є питання безпеки.

За даними огляду перинатального застосування антиагрегантів [13], не було виявлено різниці у частоті виникнення кровотеч до пологів (ВР 1,02, 95% ДІ 0,90–1,15), відшарувань плаценти (ВР 1,13, 95% ДІ 0,87–1,48), або кровотеч у новонароджених (ВР 0,93, 95% ДІ 0,80–1,09) між групами жінок, які отримували і не отримували антиагреганти. Післяпологова кровотеча (500 мл або більше, за визначенням дослідників) зустрічалась частіше, проте ця різниця була пограничною (ВР 1,06, 95% ДІ 1,00–1,13). Зниження частки спонтанних передчасних пологів, відмічене у даному дослідженні, і зменшення кількості випадків прееклампсії, зафіксоване в оригінальному огляді перинатального застосування антиагрегантів [13], повинні бути збалансовані з цим потенційним підвищенням ризику післяпологової кровотечі.

За даними довготермінового подальшого спостереженням в рамках окремих досліджень, не було виявлено жодного впливу терапії на розвиток немовлят через 12 і 18 місяців [33].

Також є дані про зменшення частоти виникнення нейробіхевіоральних відхилень у 5-річних дітей, які зазнали впливу аспірину в утробі матері [34]. Призначення антитромбоцитарних засобів, таких як аспірин, під час вагітності вважається безпечним втручанням, як свідчить висновок недавнього огляду, виконаного на замовлення Цільової групи з надання профілактичних послуг у США (U.S. Preventive Services Task Force).

Це дослідження мало деякі обмеження. По-перше, дослідження представляє аналіз, додатковий до основного аналізу огляду перинатального застосування антиагрегантів за даними міжнародних досліджень, тому отримані результати слід інтерпретувати з обережністю.

Оскільки були виконані декілька аналізів, повинен бути врахований ризик виникнення помилки типу I (статистично значущі результати, засновані на випадкових даних). Через вагомі докази, що лежать в основі нашої гіпотези, опубліковані в біомедичній літературі, і тому, що всі результати в цьому проекті свідчили про переваги застосування антиагрегантів, автори вважають, що їх додаткові дані мають клінічну значущість.

По-друге, дослідження, опубліковані після 2005 року, не були включені до початкового огляду перинатального застосування антиагрегантів за даними мета-аналізу індивідуальних учасників міжнародних досліджень (опублікований в 2007 році), і без будь-яких додаткових вимог індивідуальні дані його учасників були зібрані в рамках цього нового аналізу. З 2005 року було опубліковано шість відповідних досліджень. Всі вони мали невеликі розміри вибірки (n=49,35 n=54,36 n=152,37 n=80,38 n=164, 39 і n=7040).

Автори могли б включити сукупні дані результів дослідження цих додаткових 569 жінок, але малоймовірно, що вони б істотно змінили результати 27 510 жінок в даному аналізі.

Третє, через те, що дизайн досліджень не був розрахований на оцінку спонтанних передчасних пологів, існує ймовірність неузгодженості між дослідженнями у визначенні термінів цього результату. Однак, оскільки використовували індивідуальні дані учасників і включали до огляду тільки дослідження, в яких містилась інформація про тип пологів (тобто, народження після ПРПО, мимовільні пологи з інтактними плодовими оболонками, індуковані пологи, операції кесаревого розтину), потенційні систематичні помилки внаслідок невідповідності визначення результатів були зведені до мінімуму.

Таким чином, застосування антиагрегантів у вагітних жінок з підвищеним ризиком прееклампсії знижує ризик виникнення спонтанних передчасних пологів на 7%. Ризик передчасних пологів у терміні від помірно до дуже передчасних (менше 34 тижнів вагітності) знижується на 14%. Оскільки застосування антиагрегантів під час вагітності є недорогим і безпечним видом профілактичної терапії, автори вважають, що їх призначення також може бути перспективним втручанням для жінок з високим ризиком спонтанних передчасних пологів, особливо жінок з високим ризиком під час попередньої вагітності. Це дослідження дає клініцистам найкращі фактичні дані для консультування жінок, яким таке втручання може бути корисним.

У записник клініцисту

• Застосування аспірину у вагітних жінок з ризиком прееклампсії знижує ризик спонтанних передчасних пологів загалом на 7%, а у жінок з другою або наступною вагітністю навіть більше – на 17%.
• Застосування аспірину також значуще знижує ризик спонтанних передчасних пологів на 14% в однаковій мірі у жінок, які народжують вперше чи повторно.
• Дослідження не виявило значущого зниження частки спонтанних передчасних пологів до 28 тижнів вагітності у жінок, які приймали аспірин.
• Застосування аспірину є безпечним як з погляду виникнення післяпологових кровотеч, так і геморагічних ускладнень у новонародженої динини, а також відсутності віддалених наслідків для дітей.