Вітамін D під час вагітності 

Кому? Коли? У якій дозі?

 Вітамін D – це унікальна речовина, яка за своєю природою поєднує властивості вітамінів та стероїдних гормонів і водночас повною мірою не є жодною із цих двох речовин. Подібно до вітамінів, вона надходить у організм людини з продуктами харчування, однак ця фракція не перевищує зазвичай 10% добової потреби. Подібно до стероїдних гормонів, вітамін D синтезується з холестерину, однак для цього потрібне ультрафіолетове сонячне випромінювання з довжиною хвилі 280–320 нм, яке до того ж, повинне падати на шкіру під певним кутом.

 На додаток до загальновідомої здатності вітаміну D регулювати засвоєння та обмін кальцію, тепер виявляють інші властивості цієї речовини та її величезне значення для організму людини, зокрема, для дітородної функції. За останнє десятиліття з’явилося також чимало досліджень про важливу роль вітаміну D під час вагітності.

 Вітамін D₃, чи холекальциферол, який утворюється у організмі людини або надходить з харчових продуктів, має період півжиття 12–24 години. Вимірюють його кількість у мікрограмах (мкг) або міжнародних одиницях (МО, англ. IU), при цьому 1 мкг = 40 МО.

У печінці вітамін D₃ перетворюється під впливом 25-гіроксилази у 25-гідроксивітамін D (25(OH)D). У цій формі вітамін D депонується у організмі. Завдяки довгому періоду півжиття (2–3 тижні) ця речовина надійно вказує вміст вітаміну D у організмі, і саме її застосовують для вимірювання цього показника. Визначають рівень 25(OH) D₃ у нг/мл або нмоль/л, при цьому індекс перерахунку становить 2,5. Отже, концентрація 25(OH)D 20 нг/мл дорівнює 50 нмоль/л. Рекомендовані рівні 25(OH)D становлять 20–50 нг/мл (50–125 нмоль/л).

25(OH)D у нирках перетворюється на активний метаболіт 1,25-гідроксивітамін D (1,25(OH)D). Період півжиття цієї речовини 8 годин, а концентрація її мусить бути якомога стабільніша. 1,25(OH)D відповідає за засвоєння кальцію з травного каналу та реабсорбцію його у ниркових канальцях та регуляцію утворення паратиреоїдного гормону за принципом негативного зворотного зв’язку.

Вітамін D та плідність

Говорячи про значення вітаміну D під час вагітності, слід згадати його значення для плідності людини загалом. Віддавна відомо про існування природного коливання частоти зачать у людини з найбільшим показником у літні місяці і найнижчим у зимові, що асоціюється, зокрема, з коливанням вмісту вітаміну D у людському організмі, суттєво залежним від сонячного опромінення. Можна припустити, що такі коливання частоти зачать можуть бути пов’язані як із об’єктивними змінами у статевій сфері чоловіків чи жінок, так і з особливостями поведінки, спрямованої на зачаття дитини.

Справді, експериментальні дані свідчать, що яєчники є органами-мішенями для вітаміну D, при цьому його метаболіти можуть відігравати роль модуляторів, які спричинюють коливання функції яєчників від оптимального овуляторного циклу до інших, субоптимальних варіантів (наприклад, циклів з нерозірваним лютеїнізованим фолікулом, недостатністю фази жовтого тіла тощо). У самок мишей, у яких не було рецепторів до вітаміну D, спостерігали прояви гіпергонадотропного гіпогонадизму зі зниженою активністю ароматази у яєчниках, гіпоплазією матки, розладами фолікулогенезу. Водночас у таких самців спостерігали зниження активності ароматази у яєчках та над’яєчках, зменшення кількості та рухливості сперматозоїдів, а також гістологічні відхилення у будові статевих залоз. Ці зміни частково регресували при адекватному наданні тваринам кальцію і фосфору, що свідчить – патологічний механізм полягає, перш за все, у порушенні обміну цих мікроелементів і пов’язаний з вітаміном Д лише опосередковано. З іншого боку, у експериментальних тварин з дефіцитом вітаміну D виявляли відсутність адекватної поведінки щодо спарювання, що разом із названими об’єктивними змінами у статевій сфері могло суттєво впливати на плідність.

Подібних даних щодо плідності людини небагато, однак у низці публікацій, темою яких є запліднення in vitro, повідомляють про те, що вища частота естрадіолу під час гіперстимуляції яєчників та вища частота імплантацій зародків асоціюються із вищими рівнями 25(OH) D₃ у жінки (наприклад, Wehr et al., 2010), однак, у той же час, дослідження інших авторів заперечують будь-який вплив концентрації 25(OH) D₃ у жінки на успішність цієї процедури.

Клінічні дані засвідчують зв’язок дефіциту вітаміну D з плідністю (див. огляд Grundmann et al., 2011). Зокрема, у жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) виявили зворотну кореляцію між рівнем вітаміну D та метаболічними факторами ризику: інсулінорезистентністю, співвідношенням окружності талії та стегон, рівнями тригліцеридів, загального тестостерону та ДГЕАС. Одним із можливих патогенетичних механізмів є поліморфізм рецептора вітаміна D. Цікаво, що у деяких дослідженнях такий зв’язок виявляли лише у пацієнток з надмірною вагою та інсулінорезистентністю, отже, гіповітаміноз D асоціюється, у першу чергу, з надмірною вагою, а не зі СПКЯ загалом. Однак можливо також, що саме дефіцит вітаміну D є чинником, який сприяє надмірніій вазі. Зокрема, згідно однієї з гіпотез (Foss, 2009), знижений синтез вітаміну D₃ під впливом сонячного опромінення налаштовує організм на «зимовий» тип обміну речовин з підвищенням інсулінорезистетності та збільшенням маси жирової клітковини, що збільшує енергетичні запаси, зменшує тепловіддачу та сприяє виживанню у холодну пору року з притаманною їй відсутністю достатнього харчування. Згідно даних багатьох публікацій, додаткове приймання пацієнтками із СПКЯ вітаміну D₃ або його аналогів супроводжувалося позитивним впливом на секрецію інсуліну, ліпідний профіль, перебіг менструального циклу та розвиток фолікула, а також зниженням рівня глюкози натще та С-пептиду. Можливість додаткового приймання вітаміну D з метою запобігання віддаленим метаболічним наслідкам СПКЯ є темою досліджень, які тривають.

Вітамін D під час вагітності

Рівень 25(OH)D у вагітної жінки практично не змінюється, натомість рівень його активного метаболіту 1,25(OH)D зростає удвічі вже у першому триместрі. Разом із пролактином і плацентарним лактогеном 1,25(OH)D відповідає за посилену абсорбцію кальцію у травному каналі й збільшення його реабсорбції нирками з перших тижнів вагітності.

25(OH)D проходить через плаценту, а його рівень у пуповинній крові дорівнює рівню цього метаболіту вітаміну D у матері або трохи нижчий. Натомість активний метаболіт вітаміну D 1,25(OH D практично не проникає через плаценту і утворюється самою плацентою, а пізніше і печінкою плода з материнського 25(OH)D. Отже, якщо у матері є нестача вітаміну D, то у дитини виникає виражений гіповітаміноз.

Функція вітаміну D під час вагітності дуже різноманітна і не обмежується підтримкою стабільності кісткової системи матері і плода. Важливість цієї речовини для обміну кальцію загалом підтверджує той факт, що суттєва її нестача у матері під час вагітності призводить до вродженого рахіту, а у критичних випадках до глибокої гіпокальцемії у новонародженого та неонатальних судом. Однак функція цього вітаміну поширюється і на інші системи, зокрема, імунну, м’язово-скелетну, серцево-судинну, нервову системи. Зокрема, пренатальний дефіцит вітаміну D може пізніше проявлятися інфекційними захворюваннями шкіри, респіраторними вірусними захворюваннями та іншими проявами імунодефіциту, які складно пояснити.

 Дефіцит вітаміну D та ускладнення вагітності

Нестача вітаміну D у популяції є звичайним явищем, отже, не дивно, що така нестача досить характерна для вагітних жінок.

 Групи ризику гіповітамінозу D:

• пацієнтки з надмірною вагою;
• жінки, що уникають сонця, застосовують креми з ультрафіолетовими фільтрами або носять одяг, який закриває більшість поверхні тіла;
• жінки, що мали довготривалау госпіталізацію під час вагітності;
• жінки, що додатково не приймали вітамін D або приймали надто низькі його дози.

 Нещодавні дослідження вказують на зв’язок між дефіцитом вітаміну D у матері та ускладненнями вагітності:

• прееклампсією;
• гестаційним діабетом;
• необхідністю кесаревого розтину;
• передчасними пологами;
• бактеріальним вагінозом;
• малою дня гестаційного віку вагою дитини;
• низькою вагою дитини при народженні.

 Прееклампсія

Гіпертензивні розлади при вагітності, особливо прееклампсія, є найбільш вивченими станами, які асоціюються з гіповітамінозом D у матері. Рівні вітаміну D у жінок з прееклампсією нижчі, ніж у здорових вагітних. Сезонні коливання частоти таких розладів із найбільшою їх частотою у холодну пору року і найменшою влітку віддавна дають змогу припускати роль вітаміну D і сонячного опромінення. Порівняно з нормальною вагітністю, такі стани характеризуються суттєвими відхиленнями у обміні кальцію, що ще у 1990-х роках дало змогу висунути гіпотезу щодо можливої ролі вітаміну Д у їх патогенезі. Нещодавно у експериментальному дослідженні Liu et al. (2013) виявили зв’язок між дефіцитом вітаміну D у вагітних самок щурів та підвищенням у них артеріального тиску — як діастолічного, так і середнього. Автори виявили також підвищену експресію рецепторів реніну й ангіотензину та менший діаметр судин у плацентах вітамін D-дефіцитних самок. Ці зміни частково згладжувалися суплементацією вітаміну D у період вагітності.

Згідно даних Ваker et al (2010), зниження рівня 25(ОН)D₃ нижче 50 нмоль/л (20 нг/мл) асоціювалося із зростанням шансів тяжкої прееклампсії у 4 рази, а при його зниженні нижче 37,5 нмоль/л, тяжка прееклампсія траплялася у 5 разів частіше (Bodnar et al., 2007).

Автор цього другого дослідження також довів, що гіповітаміноз D є незалежним фактором ризику прееклампсії. Про низькі рівні вітаміну D у жінок з ранньою прееклампсією і малим для терміну вагітності плодом повідомляють Robinson et al. (2011), які пояснюють це впливом вітаміну Д на ріст плода через плацентарні механізми. У дослідженні типу випадок–контроль ці автори виявили, що артеріальний тиск понад 140/90 мм рт. cт. у жінок у період перед пологами частіше траплявся у тих, у кого був низький рівень вітаміну D.

Механізм, за яким нестача вітаміну D у матері індукує патофізіологічні механізми прееклампсії, до кінця не зрозумілий. Вважають, що він регулює материнську і плацентарну запальну відповідь. Відомо також, що вітамін D регулює активність генів, які асоціюються з імплантацією, інвазією трофобласта і імунологічною толерантністю матері щодо плода. Імунологічна відповідь матері значною мірою залежить від достатнього рівня вітаміну D, натомість його дефіцит може призводити до посилення характерних для прееклампсії запальної реакції та ендотеліальної дисфункції.

 Гестаційний діабет

Як відомо, вітамін D задіяний у численних метаболічних механізмах, зокрема, утворенні інсуліну і підтримці толерантності до глюкози. З іншого боку, плацента сама утворює активний метаболіт вітаміну D 1,25(OH)2D₃. Зв’язок між недостатністю вітаміну Д у матері та розвитком гестаційного діабету засвідчують численні обсерваційні дослідження. Зокрема, у жінок із рівнем 25(OH)D₃ у 16 тижнів вагітності нижче 50 нмоль/л ризик гестаційного діабету був у 2,7 раза вищий порівняно з жінками із вищим названим показником (Zhang et al., 2008). Інші автори повідомляють про позитивну кореляцію між рівнем вітаміну D, інсуліночутливістю, рівнями глюкози у крові натще і через 2 години при виконанні глюкозотолерантного тесту та рівнем HbA(1c). Ще у одному дослідженні виявили суттєво вищу поширеність низьких рівнів вітаміну D (менше 37,5 нмоль/л, або 15 нг/мл) у другому триместрі у пацієнток із гестаційним діабетом порівняно зі здоровими вагітними.

Вартий уваги той факт, що після додаткового приймання вагітними жінками вітаміну D спостерігали зниження рівнів глюкози та інсуліну, який залежить, зокрема, від дози цього вітаміну (Hollis et al., 2011).

 Кесарів розтин

У низці досліджень виявили зв’язок між рівнем вітаміну D у матері та частотою кесаревих розтинів при перших пологах (Merewood et al. 2009). У іншій публікації повідомляють, що вищий ризик кесаревого розтину у групі жінок із дефіцитом вітаміну D був зумовлений зростанням удвічі частоти затяжних пологів (Scholl et al., 2012). Про частішу необхідність кесаревого розтину у жінок з низьким рівнем вітаміну D та можливість вплинути на спосіб розродження шляхом додаткового приймання вітаміну D засвідчує недавнє дослідження Hollis et al. (2011).

 Спонтанні передчасні пологи

Як відомо, чинником ризику таких механізмів є бактеріальний вагіноз, який полягає у порушенні рівноваги між нормальною флорою статевих шляхів з посиленим ростом анаеробних бактерій, відповідальних за вивільнення прозапальних цитокінів, простагландинів та фосфоліпази А2. У недавніх дослідженнях засвідчили зв’язок між дефіцитом вітаміну D у матері та поширеністю бактеріального вагінозу у першому триместрі вагітності (Bodnar et al., 2009), що дає змогу пояснити причинний зв’язок між гіповітамінозом D та підвищенням ризику передчасних пологів.

Вітамін D, який має імуномоделюючий та протизапальний ефекти, відіграє важливу роль у запобіганні мікробній інвазії, а отже створює протекторний ефект щодо передчасних пологів, пов’язаний з інфекційним механізмом. З іншого боку, такий протекторний ефект може здійснюватися і через механізм підтримки міометрію у розслабленому стані. Клінічні дані засвідчують, що частота передчасних пологів найнижча у жінок, у яких зачаття припадає на літо або осінь, і найвища при зачатті взимку та навесні (Bodnar et al., 2009). Треба зауважити, що ефект вітаміну D у цій ситуації дозозалежний (Hollis et al., 2011).

 Інші репродуктивні ефекти

Вітамін D суттєво пов’язаний із ростом та розвитком дитини на внутрішньоутробному етапі її життя, причому цей вплив може відрізнятися залежно від генотипу, раси та інших поки що невідомих чинників. Нестача вітаміну D асоціюється з такими станами як мала для гестаційного віку вага дитини, низька вага при народженні, рахіт і симптомна гіпокальцемія у новонароджених.

 Плодове програмування

Вітамін D індукує понад 3000 генів, багато з яких дуже важливі для розвитку плода. Отже, ця унікальна речовина надзвичайно важлива для плодового програмування, при якому чинники середовища визначають розвиток дитини і подальший ризик захворювань у дитинстві та дорослому віці. У дітей матерів з дефіцитом вітаміну D під час вагітності частіше трапляються хронічні захворювання органів дихання, наприклад, тяжке дихання (wheezing) та астма, а також цукровий діабет 1 типу та інсулінорезистентність, розсіяний склероз, шизофренія, що змушує припускати можливість внутрішньоутробного плодового програмування, механізми якого поки що невідомі. Можливо, тут мають значення епігенетичні механізми, які призводять до зміни структури та функції різних систем організму.

 Додаткове приймання вітаміну D під час вагітності

Цікаво, що дослідження, у яких вивчали протекторну роль вітаміну D щодо прееклампсії, з’явилися ще у середині минулого століття. Перше з таких досліджень виконали у Лондоні у 1940–1950-х роках, у ньому брали участь 5644 вагітні жінки, частина з яких отримували вітамінні препарати, у склад яких входив вітамін D у дозі 2500 МО на добу. У групі жінок, які отримували таку суплементацію, виявили зниження частоти прееклампсії на 31,5%. У норвезькому дослідженні Haugen et al. (2009) виявили зниження частоти прееклампсії на 27% у першовагітних жінок, які приймали щоденно 400–600 МО вітаміну D. Цікаво також, що у тих жінок, які приймали вітамін D у ранньому дитинстві, частота прееклампсії при першій вагітності була на 50% нижчою (Hypponen et al. 2007).

З практичного погляду особливої уваги заслуговує дослідження Hollis et al., результати якого опубліковані у 2011 році. Це перше сучасне рандомізоване дослідження, у якому вивчали можливість дозозалежного ефекту суплементації вітаміну D у вагітних жінок. Метою праці було вивчення ефективності і безпеки суплементації вітаміну D у дозах 400, 2000 і 4000 одиниць на день від 12–16 тижня вагітності і до пологів, при чому первинною метою було досягнення оптимального його рівня у крові. Достатньою вважали концентрацію 25(OH)D понад 32 нг/мл (80 нмоль/л), і її виявили:

• у 52,3% жінок, які отримували 400 МО вітаміну D на добу;
• у 79,5% жінок, які отримували 2000 МО вітаміну D на добу;
• у 83,9% жінок, які отримували 4000 МО вітаміну D на добу.

Слід зауважити, що при досягненні рівня 25(OH)D 100 нмоль/л, в усіх групах спостерігали плато концентрації, що виключало можливість передозування названого препарату. Водночас така інтервенція не впливала на рівень кальцію і паратиреоїдного гормону у крові, а також на екскрецію кальцію нирками.

В апостеріорному аналізі даних цього дослідження  виявили, що у групі вагітних жінок, які отримували вітамін D у дозі 4000 одиниць на добу порівняно з групою жінок, які отримували 400 одиниць на добу, значуще знижувався ризик:

• кесаревого розтину на 43% (р=0,046);
• інших ускладнень вагітності (гестаційного діабету, гіпертензії, прееклампсії) на 30% (р=0,03).

Висновок авторів полягає у тому, що доза вітаміну D 4000 од/добу цілком безпечна та забезпечує достатній рівень 25(OH)D практично у всіх вагітних. Крім того, така доза значуще знижує ризик небезпечних ускладнень вагітності та необхідності кесаревого розтину.

 Рекомендовані дози та препарати

Природними джерелами вітаміну D для людини є сонячне опромінення та їжа, однак сучасний спосіб життя з обмеженим перебуванням на сонці, одягом, який закриває більшість поверхні тіла і застосуванням кремів з ультрафіолетовими фільтрами у гарячу пору року спричинюють суттєву нестачу вітаміну D. Водночас, традиційний раціон містить дуже небагато цього вітаміну, тому єдиним адекватним способом його поповнення є додаткове приймання.

Стандартна доза вітаміну D у США і Канаді для вагітних жінок і матерів, які годують грудьми, – 600 МО/добу, що базується, перш за все, на потребах здоров’я кісткової системи. Однак для досягнення оптимальних рівнів 25(OH)D 75–110 нмоль/л (понад 30 нг/мл) слід вживати 1500–4000 МО/добу (Ендокринологічне товариство, 2011 рік). Згідно теперішніх рекомендацій Польського гінекологічного товариства, вагітна жінка повинна отримувати додатково вітамін D у дозі 800 МО/добу.

Однак треба зауважити, такі помірні дози вітаміну D неспроможні повною мірою створити належний ефект. У згаданому дослідженні Hollis et al. (2011) автори підтвердили ефективність 4000 од./добу, що забезпечувало не лише достатній рівень 25(OH) D, але й зниження ризику ускладнень. Dawodu et al. (2013) підтвердили, що вітамін D у дозах 2000 і 4000 МО/день забезпечував вищий відсоток пацієнтів з рівнями 25(ОН)D понад 32 нг/мл і був настільки ж безпечний, як і по 400 МО/день.

Тривалий періоду півжиття 25(OH)D заохочує до вивчення можливості додаткового приймання вітаміну D періодично, але у вищих дозах, що зручно для амбулаторної практики. При цьому у щойно опублікованому дослідженні, виконаному у Бангладеші, виявили, що 35 тис. МО на тиждень забезпечували достатній (понад 50 нМоль/л) рівень вітаміну D у 95% новонароджених та 100% матерів, при цьому не було проявів гіперкальцемії у новонароджених (Roth et al., 2013).

Щодо препаратів, експерти рекомендують обирати суто фармакологічні форми холекальциферолу (таблетки або краплі) із чітко вказаним вмістом. Не рекомендується риб’ячий жир та інші продукти природного походження, оскільки вміст вітаміну D у них звичайно невідомий.

 Можливість токсичності

Токсичними вважають дози вітаміну D₃ (холекальциферолу) понад 10 тисяч одиниць на добу. Вітамін D₂ (ергокальциферол) може спричинити токсичні ефекти у набагато менших дозах, однак останнім часом він не застосовується через відмінності у метаболізмі і відповідно меншу безпечність порівняно з холекальциферолом.

Супрафізіологічними і потенційно токсичними вважаються концентрації 25(OH)D понад 150 нмоль/л, однак треба зауважити, що при застосуванні досить високих доз (до 4000 од/добу) концентрація 25(OH)D досягала рівня лише 100 нмоль/л. Вважають, що дози вітаміну D до 4000 од/добу безпечні і не потребують контролю рівня 25(OH)D.

Попередні дані засвідчують безпечність періодичного застосування вітаміну D у набагато вищих дозах (до 35 тис. од. на тиждень), проте це питання поки що залишається темою досліджень.

 У записник клініцисту

• Дефіцит вітаміну D дуже розповсюджений, тому неминуче трапляється у вагітних жінок.
• Надходження вітаміну D у організм людини з природних джерел (сонячне опромінення, харчування) є недостатнім, тому для підтримки його бажаної концентрації (20–50 нг/мл) потрібне додаткове приймання цієї речовини.
• Доказові дані обґрунтовують доцільність суплементації вітаміну D у вагітних жінок у дозах до 4000 МО на добу, що суттєво знижує ризик ускладнень (гестаційного діабету, гіпертензії, прееклампсії) та необхідності розродження шляхом кесаревого розтину.
• Дослідження, які засвідчують такий позитивний ефект вітаміну D для перебігу вагітності, базуються на додатковому призначення вітаміну D вагітним жінкам, починаючи з другого триместру вагітності і до пологів.
• Для додаткового приймання рекомендують застосовувати препарати вітаміну D₃ (холекальциферолу) із відомим його вмістом (таблетки, краплі), натомість застосування з цією метою риб’ячого жиру тощо не рекомендується через відсутність стабільного вмісту вітаміну D у таких продуктах.

 Перелік літератури знаходиться у редакції