Внутрішньоматкова інсемінація і запліднення in vitro при неплідності через нез’ясовану причину

Найновіші дослідження і настанови NICE 2016 року

Неплідність через нез’ясовану причину трапляється у кожної четвертої подружньої пари, які не можуть досягнути вагітності протягом 12 місяців співжиття (Ferraretti et al., 2013).

Часто як першу інтервенцію у таких випадках пропонують внутрішньоматкову інсемінацію (ВМІ). Ідея полягає в тому, щоб доставити сперматозоїди ближче до яйцеклітини для її запліднення у відповідний час. Інколи водночас виконують гіперстимуляцію яєчників, щоб досягнути вивільнення більшої кількості яйцеклітин і збільшити шанси на зачаття, однак такий підхід супроводжується високою часткою багатоплодових вагітностей – до 10% ((Steures et al., 2006; van Rumste et al., 2008).

У недавньому дослідженні iNes вивчали альтернативну інтервенцію – запліднення in vitro (IVF) з підсадкою одного ембріона, або IVF у модифікованому природному циклі, що дає змогу знизити кількість багатоплодових вагітностей з не меншою часткою пологів живою дитиною, ніж ВМІ з контрольованою гіперстимуляцією яєчників (КГСЯ) (Bensdorp et al., 2015).

Згідно даних цього дослідження, частка пар, які протягом року народили живу дитину, була однакова при застосуванні усіх трьох стратегій з низькою часткою багатоплодових вагітностей. Однак коштовність IVF суттєво перевищувала ціну ВМІ (Tjon-Kon-Fat et al., 2015).

Слід зауважити, що результати цього дослідження інтерпретували як докази ефективності ВМІ (Bahadur et al., 2016), однак виглядає на те, що такі висновки були передчасними. Перше, автори прийняли як аксіому, що ефективність ВМІ вища, ніж відсутність лікування, а друге, що процедура IVF у такій модифікації ефективніша, ніж природний статевий акт, у подружніх пар з неплідністю через нез’ясовану причину. Як же є насправді?

Ефективність і безпечність внутрішньоматкової інсемінації: дані кохрейнівського огляду

У недавно оновленому кохрейнівському огляді намагалися дати відповідь на питання: чи дійсно сама лише ВМІ або ВМІ з контрольованою гіперстимуляцією яєчників дають вищу частку вагітностей, ніж природний статевий акт з моніторингом овуляції або без цього дослідження (Veltman-Verhulst et al., 2016).

Мета дослідження – порівняти ефективність ВМІ зі статевим актом, зосередженим на періоді плідності, або вичікувальною тактикою. Усі ці варіанти могли поєднуватися з контрольованою гіперстимуляцією яєчників (КГСЯ). Для цього автори проаналізували публікації, які з’явилися до грудня 2015 року включно. Вибирали лише ті дослідження, в які увійшли пари з неплідністю через нез’ясовану причину. Основним результатом було народження живої дитини, проте вивчали також частку невдалих та багатоплодових вагітностей.

Автори відібрали для аналізу 14 рандомізованих контрольованих досліджень, які охоплювали дані про 1867 жінок. При цьому не виявили відмінностей у сукупній частці народжених живими дітей (співвідношення шансів 1,6, 95% ДІ 0,92–2,78). Результати засвідчили, що якщо шанси на народження живої дитини при співжитті у період плідності оцінити як 16%, то при застосуванні ВМІ цей показник становить від 15% до 34%. Не було також відмінностей у частці багатоплодових вагітностей, викиднів, ектопічних вагітностей між обома групами.

Вартий уваги також аналіз трьох досліджень, які охоплюють загалом 690 пар (подається за Tjon-Kon-Fat et al, 2016). При цьому середній вік жінки був 33 роки, тривалість спроб зачати дитину – від 2 до 4 років. У одному з цих досліджень (Deaton et al., 1990) порівнювали ВМІ із спробами зачаття природним шляхом, при цьому статевий акт зосереджували на близькому до овуляції періоді (для цього виконували фолікулометрію).

У двох інших дослідженнях порівнювали ефект ВМІ з природним статевим актом без будь-якого медичного втручання (Steures et al., 2006; Bhattacharya et al., 2008). Співвідношення шансів на клінічно підтверджену вагітність при застосуванні ВМІ без гіперстимуляції яєчників порівняно із самим лише статевим актом дорівнювало 1,53 (95% ДІ 0,99–2,64), тоді як співвідношення шансів для об’єднаної групи (ВМІ з КГСЯ порівняно зі статевим актом) становило 1,0 (95% ДІ 0,59–1,67). Співвідношення шансів багатоплодової вагітності було 0,5 (95% ДІ 0,04–5,53) для ВМІ без КГСЯ та 2,0 (95% ДІ 0,18–22,34) для ВМІ з КГСЯ порівняно зі статевим актом. Додаткові витрати на інсемінацію у цьому огляді не обговорювали.

Висновок авторів полягав у тому, що не виявилося переконливих переваг ВМІ порівняно зі статевим актом, який відбувався у близький до овуляції період, незалежно від того, виконували водночас гіперстимуляцію яєчників, чи ні.

Ефективність та безпечність запліднення in vitro: дані Кохрейнівського огляду

Метою іншого огляду було вивчення ефективності і безпечності IVF порівняно зі статевим актом (Pandian et al., 2015). Автори розглянули два варті довіри рандомізовані дослідження (Soliman et al., 1993; Hughes et al., 2004). У першому з них лише у 35 із 245 пар був діагноз неплідності через нез’ясовану причину, у другому – у 51 зі 139. У першому дослідженні порівнювали 1 цикл IVF із 6 місяцями статевого співжиття, при цьому допускали будь-яке інше лікування, ніж IVF. У другому дослідженні порівнювали співжиття протягом 90 днів з 1 циклом IVF. У ці два дослідження увійшли 86 пар, середній вік жінки 33 роки, середня тривалість спроб зачаття дитини 5 років.

Результати цих двох досліджень були взаємосуперечливі, що зумовлене, перш за все, їх гетерогенністю. У першому дослідженні співвідношення шансів на клінічну вагітність становило 0,3 (95% ДІ 0,02–3,67), натомість в другому – 8 (95% ДІ 1,89–33,85). Співвідношення шансів на вагітність для IVF порівняно зі статевим актом для об’єднаної групи становило 3,24 (95% ДІ 1,07–9,80). У цих дослідженнях не обговорювали коштів для виконання процедури, частки багатоплодових вагітностей, синдрому гіперстимуляції яєчників та викиднів.

Базуючись на цих результатах, автори прийшли до висновку, що IVF у пар з неплідністю через невідому причину, можливо асоціюється з вищою часткою вагітностей порівняно з вичікувальною тактикою, однак достатніх доказових даних для формулювання конкретних висновків нема. Вони наголосили на потребі виконання подібних досліджень за участю пар зі зниженою плідністю, які б зосередилися на доцільності переходу від вичікувальної тактики до активніших інтервенцій.

Рекомендації NICE

Згідно оновлених у 2013 році настанов NICE, не рекомендується пропонувати ВМІ парам з неплідністю через нез’ясовану причину, помірним ендометріозом або помірним чоловічим фактором. Перед тим, як переходити до IVF, рекомендується вичікувальна тактика протягом 2 років, а отже заперечується доцільність ВМІ, яку широко застосовували впродовж останніх 30 років. Ці ж погляди підтримують в оновлених у 2016 році настановах.

Такі настанови у Великій Британії сприйняли без ентузіазму. Лише близько 4% клінік відмовилися від виконання ВМІ (Kim et al., 2015; Nandi et al., 2015). Виконане на національному рівні онлайн-опитування засвідчило, що впровадженню настанов NICE перешкоджають два чинники: недостатня доказовість даних, на яких вони базуються, та несприйняття IVF як інтервенції першої лінії (Nandi et al., 2015). У результаті переважна більшість гінекологів, як і раніше, пропонують пацієнтам ВМІ.

Можливості вдосконалення

Незважаючи на те, що ВМІ застосовують протягом останніх 30 років, досліджень, які б дали змогу переконливо довести її переваги перед статевим актом, немає. Крім того, витрати на один цикл ВМІ становлять 98 фунтів на цикл порівняно з 0 фунтів для статевого акту (Wordsworth et al., 2011). Отже, ВМІ – це інтервенція, яка крім відсутності доведеної ефективності, тягне за собою витрату чималих коштів. Автори підтримують рекомендацію NICE, яка відраджує від ВМІ як неефективного і дорогого заходу з потенційними побічними ефектами. І все ж дивно, що NICE рекомендує IVF після 2 років невдалих спроб завагітніти, хоча достатніх доказів ефективності такої інтервенції також немає. Зрештою, застосування лікування, яке не має доказових обґрунтувань, є в сучасній репродуктивній медицині звичним явищем ((Bhattacharya et al., 2001; Mastenbroek and Repping, 2014; Armstrong et al., 2015; Gleicher, 2016; Smit et al., 2016)

Нові дослідження, які тривають

Насправді припинити застосування ВМІ досить складно, оскільки ця процедура стала в багатьох клініках рутинною, а попит на неї досить великий. Зрештою, це не єдина процедура у репродуктивній медицині, яку виконують без доведеної ефективності.

Сподіваються, що докладніші дані про ефективність ВМІ дадуть два рандомізовані клінічні дослідження, які тепер тривають.

Це новозеландське дослідження The intrauterine insemination study (TUI), в якому порівнюють ефективність ВМІ зі стимуляцією яєчників та вичікувальну тактику (ACTRN12612001025820), та нідерландське дослідження exIUI, яке також порівнює ВМІ з вичікувальною тактикою (NTR5599). 

Однак найбільшу тривогу експертів спричинює те, що фахівці з лікування репродуктивних розладів неохоче прислухаються до висновків таких досліджень, оскільки сліпо вірять в ефективність інтервенцій, до яких звикли. Водночас пари, які звертаються до таких фахівців, звичайно не погоджуються на IVF – інвазивну процедуру з можливими серйозними ускладненнями – до того часу, поки не випробують внутрішньоматкову інсемінацію, яка набагато простішою і дешевшою інтервенцією. Усе це створює хибне коло, розірвати яке дуже складно.

Рекомендації NICE, 2016

1. Для пар з неплідністю через нез’ясовану причину, з помірним ендометріозом або помірним чоловічим фактором, які мають регулярні статеві акти:

• порадити продовжити спроби завагітніти загалом до 2 років (включно з 1 роком до початку обстеження), після чого пропонувати IVF.
• не рекомендувати рутинно внутрішньоматкову інсемінацію, із стимуляцією яєчників або без неї (за винятком особливих обставин, наприклад, якщо пара не погоджується на IVF через соціальні, культурні або релігійні причини).

В записник клініцисту

• Застосування внутрішньоматкової інсемінації не має переваг перед статевим актом у близький до овуляції період стосовно частки вагітностей, які закінчуються народженням живої дитини.
• Згідно настанов NICE 2016 року, недоцільно пропонувати внутрішньоматкову інсемінацію парам з неплідністю через невстановлену причину, помірним ендометріозом та помірним чоловічим фактором.
• Таким подружнім парам NICE рекомендує продовжити спроби для досягнення вагітності до 2 років (включно із роком до початку обстеження), після чого зразу ж переходити до IVF.
• Основними перешкодами для дотримання цих настанов є недостатня доказовість даних, на яких вони базуються, та несприйняття IVF як інтервенції першої лінії.

Перелік літератури знаходиться у редакції.