Чому не збільшується кількість закладів, що мають статус «Лікарня, доброзичлива до дитини»?

Незважаючи на загальновизнані доказові дані щодо переваг грудного вигодовування для матері і дитини, поширеність годування грудьми у розвинутих країнах змушує бажати ліпшого. В Україні також. Щодня спілкуючись із матерями новонароджених дітей і трохи старших немовлят, а також медичним персоналом, які ними опікуються, часто помічаємо типові труднощі та перешкоди на шляху до становлення успішного грудного вигодовування. Наскільки наша ситуація унікальна? І як це виглядає в інших країнах? Про стан грудного вигодовування у США йдеться у цій статті, недавно опублікованій у популярному медичному часописі Medscape 

Стаття містить коротку історичну довідку щодо впровадження Ініціативи «Лікарня, доброзичлива до дитини» (ЛДД) в США. У ній представлені роздуми фахівців, які працюють в галузі впровадження цієї Ініціативи.

У Сполучених Штатах Америки Ініціатива ЛДД почала впроваджуватись у 1994 році, але на той час тільки 404 з 3000 пологових будинків країни були готові пройти сертифікацію. Процес впровадження Ініціативи у США відбувався повільно, що на думку авторів статті, пояснювалося тим, що було досить складно змінити звичні психологічні переконання медичних працівників та матерів. Певним чином впливало на впровадження Ініціативи і географічне розташування медичних закладів. Переважна кількість ЛДД знаходилась на західному та східному узбережжях США, натомість у середній частині країни їх було мало.

За словами Trish MacEnroe, виконавчого директора Ініціативи «Лікарня, доброзичлива до дитини» в США, були певні регіони, де через культурні традиції, Ініціатива впроваджувалась досить повільно, але в той же час багато штатів з легкістю підхопили цю Ініціативу. Наприклад, в штаті Каліфорнія нараховувалось 84 сертифіковані заклади, натомість, Західна Вірджинія була єдиним штатом, яка не мала жодного сертифікованого закладу.

Ефект «снігової кулі»

Понад 20 років потрібно було для того, щоб розпочалось більш активне впровадження Ініціативи. Медичний персонал та матері відкривали для себе позитивні результати від впровадження Ініціативи. Ініціатива уряду Healthy People 2020 скеровує до того, що підтримка грудного вигодовування – це одна з цілей, спрямованих на поліпшення здоров'я населення США.

Протягом останнього десятиліття стрімко виросла зацікавленість уряду в ЛДД та інших програмах з підтримки грудного вигодовування. Розпочався процес збору статистичних даних, обчислення показників з ГВ. З 2007 року Центр з контролю і профілактики захворювань (CDC) почав дослідження щодо харчування (чим і як проводилось годування) та догляду за дітьми в пологових будинках. Кожні два роки пологові будинки США відправляли цю інформацію в CDC, де формувався звіт щодо практик лікарень та грудного вигодовування по кожному штату та для держави в цілому. Перше дослідження показало, що станом на 2007 р. менше 2% дітей були народжені у ЛДД.

У 2010 році урядова робоча група з проблеми дитячого ожиріння рекомендувала впровадження ЛДД, а отже підтримку ГВ як одного з вагомих чинників у попередженні ожиріння. Незабаром Ініціатива уряду Healthy People 2020 та Surgeon General's Call to Action to Support Breastfeeding наголосили на важливості політики підтримки грудного вигодовування та необхідності прискорити процес впровадження ініціативи ЛДД.

Тепер розроблено програму щодо впровадження Ініціативи ЛДД, існує керівний орган, розробляється графік сертифікацій. За словами Alison Stuebe (доктор медицини, відділ Перинатології в Університеті Північної Кароліни, авторки численних досліджень ефектів грудного вигодовування, і мама, яка успішно сама вигодувала дитину грудьми),   впровадження державних програм, зокрема програми щодо ЛДД, в різних штатах   Америки неоднорідне. На національному рівні немає точних даних щодо загальної кількості сертифікованих закладів. Але відповідно до даних CDC, до 2013 року більше половини лікарень країни впровадили більшість з 10 кроків успішного грудного вигодовування. У багатьох штатах у пологових будинках впроваджувались ці кроки, навіть якщо заклад не мав статусу ЛДД.

Чи відчутні ефекти?

Цікаву думку щодо позитивних наслідків впровадження політики підтримки грудного вигодовування висловлює у статті доктор Stuebe. Вона вважає, що подібна практика дає можливість зменшити почуття провини у жінок та згадує, як, за минулих практик у пологових будинках, матері, які надходили в заклад з великим бажанням годувати дитину грудьми, але їм це не вдавалось, звинувачували в цьому себе, сприймали себе, як поганих мам, які нічого не вміють та роблять все неправильно. В той час основна причина невдачі полягала у відсутності кваліфікованої допомоги та умов, які б сприяли налагодженню лактації. Ця експерт посилається на дослідження, опубліковане в журналі «Pediatrics» у 2012 році, в якому зазначалось, що жінки в два рази частіше годували дітей грудним молоком так довго, як вони бажали, якщо вони народжували в лікарні, де впроваджувалися практики підтримки ГВ та було обмежено використання сумішей.

Під час підготовки Jersey Shore University Medical Center до сертифікації на відповідність статусу ЛДД, цим закладом було проведене власне дослідження щодо ступеня задоволеності серед жінок, які знаходились в пологовому закладі. У анкеті запитувалося, чи виникало у жінок почуття провини, чи відчували вони підтримку у виборі методу годування. Рузультати дослідження були опубліковані в журналі Journal of Human Lactation. Ніхто з жінок не відповів, що вони відчували себе винними. Навпаки, жінки відмічали, що були задоволені нововведеннями. Слід зауважити, що почуття задоволення відмічали і медичні працівники, які цілком погоджувалися з нововведеннями і підтримували їх, зрозумівши доцільність таких заходів.

З чого почати?

Доктор MacEnroe підкреслює, що надзвичайно важливо проводити навчання майбутніх матерів основам грудного вигодовування задовго до пологів. Однак для того, щоб досягнути балансу між знаннями, які жінки отримують під час допологового навчання та практиками, які існують в пологовому будинку, слід ретельно навчати не тільки пацієнтів, але і співробітників. Навчання медичного персоналу в США проводиться за 20-годинним курсом,  тому числі 5 годин відводиться на оволодіння практичними навичками.

Rhonda Sullivan, медсестра – консультант з ГВ медичного центру в DeKalb, штат Іллінойс, у статті розповіла, що співробітники дозволяють матерям вільно приймати рішення щодо методу годування, ознайомлюють їх з ризиками та перевагами кожного з методів. Для того, щоб жінки прийняли обґрунтоване рішення щодо методу годування, вони мають отримати відповідне навчання, вважає медсестра.

Одним із методів навчання, який використовують медичні заклади, є розповсюдження інформаційної літератури.

«Навчати жінок, коли вони вже народили, є занадто пізно», – вважає Deborah McDonald, директор програми охорони здоров'я жінок в Aлеген y мережі охорони здоров'я в Піттсбурзі, штат Пенсільванія.

У її лікарні поширюється посібник з грудного вигодовування для пацієнтів, який дає можливість ознайомитись з важливою інформацію ще під час вагітності.

Проблеми матеріально-технічного та інформаційного забезпечення

Незважаючи на всі переваги грудного вигодовування та підтримку з боку держави, процес впровадження ініціативи йде повільно. Згадана раніше медсестра Rhonda Sullivan, посилаючись на досвід лікарні Kishwaukee, вважає, що це пов’язано з недосконалістю стратегії впровадження, яка відзначається ефектом доміно. Будь-які зміни, зазначені у Ініціативі, потребують реорганізації всієї роботи медичного закладу. Наприклад, крок 1 Ініціативи необхідно доповнювати рекомендаціями щодо того, як поводитись з дітьми, народженими з гіпоглікемією. Також потребують докладного пояснення заходи, які необхідно застосувати у дітей зі схильністю до переохолодження і потребою додаткового зігрівання у контексті цього першого кроку (як виявилося, додаткове зігрівання для таких дітей не завжди необхідне).

Зрештою, для деяких лікарень, зокрема для лікарня Kishwaukee, перехід на роботу за практиками ЛДД пройшов легше, ніж для інших закладів. Це невелика лікарня, в якій пологи, до- та післяпологовий періоди проходять в одному підрозділі, а режим спільного перебування матерів з дітьми впровадили ще до того, як заклад вирішив здобувати статус ЛДД.

Іншим чином процес впровадження Ініціативи відбувається у великих лікарнях. Наприклад, у у медичному центрі університету в Піттсбурзі, який складається з семи пологових будинків. У деяких із цих закладів відбувається кілька сотень пологів на рік, в інших, як наприклад, у жіночій лікарні Magee – до 9000 на рік.

Лікарня Magee ще не отримала статус ЛДД, і пояснюється це, за думкою Джеффа Ходжеса, віце-президента орієнтованих на пацієнта служб у лікарні Magee, багатьма причинами. Зокрема, тим, що кожний крок Ініціативи має реалізуватися в усій системі одночасно, а не у кожній з лікарень окремо. За його словами, певні труднощі пов’язані і з тим, що навчання є досить дорогим заходом, оскільки має охоплювати працівників всіх підрозділів лікарні, а не обмежуватись тільки пологовими відділеннями. Це робиться для того, щоб поради будь-якого співробітника лікарні не йшли всупереч грудному вигодовуванню.

Deborah McDonald, директор програми впровадження Ініціативи у Пітсбурзі, погоджується з тим, що впровадження Ініціативи є процесом важким і повільним. Але це зовсім не означає, що він не підтримується: «Ми намагаємось робити все правильно, відповідально, не просто для того, щоб отримати цей статус заради «галочки», через те, що це модно, а розуміючи, що ці зміни є життєво необхідними, щоб забезпечити майбутнє покоління здоров’ям. Це зміни, продиктовані часом».

На закінчення

Ініціатива ЛДД впроваджується в Україні вже 15 років, і це дало відчутні результати. Зокрема, за даними державної статистики станом на 2015р. кількість дітей в Україні, які знаходяться на ВГВ до 6 міс. складає 54,9%. В закладах, які мають статус ЛДД, у 2015 році показник виключно грудного вигодовування до 6 місяців становив 64,5%. Питома вага дітей, які отримували грудне молоко у віці 12 місяців і більше, становила 24,2%.

Оцінити себе адекватно можна тільки в порівнянні з іншими, і висловлений у цій статті досвід США дає нам можливість переоцінки свого досвіду, знаходження слабких та сильних моментів і ліпшого розуміння себе самих.

Застосування антиагрегантів для профілактики спонтанних передчасних пологів

Огляд і мета-аналіз

Передчасні пологи є однією з найскладніших акушерських проблем у всьому світі. Їх поширеність складає приблизно 5–12% від всіх пологів. На передчасні пологи припадає 70% перинатальної смертності і 40% тяжкої неврологічної захворюваності 

Передчасні пологи можуть бути спонтанними або ятрогенними. Спонтанні передчасні пологи починаються як мимовільні пологи при непошкоджених плодових оболонках або передчасний розрив плодових оболонок (ПРПО) перед пологами. При ятрогенних передчасних пологах вагітність передчасно переривається за показаннями з боку матері і плода, часто внаслідок прееклампсії або затримки росту плода [2].

У розвинених країнах з достатніми ресурсами дві третини всіх передчасних пологів припадає на спонтанні передчасні пологи, які вважаються гетерогенним синдромом, при якому різні патологічні процеси передчасно активують скоротливу діяльність матки [3, 4]. Скорочення міометрію активується шляхом взаємодії між механічними і ендокринними механізмами та реакціями імунної системи [4].

Вважається, що важливу роль у розвитку спонтанних передчасних пологів відіграють внутрішньоутробні інфекції, тому що прозапальні цитокіни стимулюють вивільнення простагландинів, тим самим сприяючи розвитку передчасних скорочень міометрію.

Крім того, цитокіни і мікробні токсини ініціюють активацію нейтрофілів, що призводить до вивільнення металопротеаз, які розм'якшують плодові облонки і шийку матки [5]. Однак, при спонтанних передчасних пологах ознаки інфекції і запалення присутні не завжди.

Зростання доказової бази дозволяє припустити, що матково-плацентарна ішемія також відіграє певну роль у розвитку спонтанних передчасних пологів, аналогічну подібній ролі при прееклампсії. Плацентарна судинна патологія зустрічається принаймні в однієї третини плацент жінок з самовільними передчасними пологами або ПРПО перед початком пологової діяльності [6, 7].

Результати дослідження біоптатів плацент жінок зі спонтанними передчасними пологами виявили їх схожість з плацентами жінок з прееклампсією. Порушення фізіологічного процесу трансформації спіральних артерій, необхідного для забезпечення нормального плацентарного кровоплину, були виявлені в однієї третини жінок з передчасними пологами та ПРПО перед початком пологової діяльності [7–10]. Було показано, що жінки зі спонтанними передчасними пологами мають аномальні ангіогенні-антиангіогенні профілі плазми крові, порівняльні з такими у жінок з прееклампсією [11]. Крім того, підвищеному ризику як спонтанних, так і ятрогенних передчасних пологів піддаються жінки з підвищеним судинним опором маткових артерій (за даними доплерометрії), що свідчить про порушення плацентації [12]. Крім того, жінки з прееклампсією в анамнезі мають підвищений ризик спонтанних передчасних пологів, і навпаки.

Огляд міжнародних досліджень із антенатального застосування антиагрегантів та мета-аналіз індивідуальних даних учасниць, який охоплює дані про 32 217 жінок, рандомізованих для прийому антиагрегантів (в основному низьких доз аспірину) або плацебо, засвідчив, що у жінок із високим ризиком прееклампсії застосування антитромбоцитарних засобів під час вагітності асоціюється з помірним зниженням ризику прееклампсії (відносний ризик [ВР] 0,90, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,84–0,97) [13]. Це дослідження також засвідчило статистично значуще зниження ризику передчасних пологів в терміні до 34 тижнів вагітності у жінок, які отримували антиагреганти (ВР 0,90, 95% ДІ 0,83–0,98). З урахуванням взаємодії базових механізмів розвитку прееклампсії і спонтанних передчасних пологів було б доречним дізнатися, чи до цього показника входить зниження числа ятрогенних передчасних пологів (наприклад, шляхом зменшення кількості випадків прееклампсії), або також і зменшення спонтанних передчасних пологів. Зважаючи на дефіцит ефективних заходів профілактики спонтанних передчасних пологів, ця інформація була б дуже актуальною.

Мета цього додаткового аналізу полягала в оцінці ефективності застосування низьких доз аспірину для профілактики спонтанних передчасних пологів у жінок з підвищеним ризиком розвитку прееклампсії і вивченні цього ефекту в заздалегідь визначених підгрупах.

Джерела

Автори виконали мета-аналіз даних про учасниць досліджень та оцінили ефект антиагрегантів у зниженні ризику прееклампсії та огляд перинатального застосування антиагрегантів.

До огляду входило 31 рандомізоване дослідження із застосування антиагрегантів з метою профілактики прееклампсії.

Вибір учасниць дослідження

До огляду перинатального застосування антиагрегантів, за даними мета-аналізу індивідуальних учасників міжнародних досліджень, були включені дослідження, в яких учасниць рандомізували для прийому низьких доз аспірину – дипіридамолу, або плацебо – відсутності лікування, як первинної стратегії профілактики прееклампсії. Дослідження включали жінок з ризиком розвитку прееклампсії, гестаційної гіпертензії або затримки внутрішньоутробного росту плода, в тому числі жінок, які ще не народжували.

Класифікація ризику базувалась на даних акушерського анамнезу, фонових патологічних станів (наприклад, захворювання нирок, цукровий діабет, імунні розлади, хронічна гіпертензія), або акушерських факторів ризику на початку вагітності (перша вагітність, багатоплодова вагітність).

Дані аналізи базуються на результатах 17 оглядів перинатального застосування антиагрегантів за даними мета-аналізу індивідуальних учасників міжнародних досліджень, які надали інформацію про тип пологів (тобто, спонтанні пологи в порівнянні з індукованими чи кесаревим розтином). Координаційний комітет огляду перинатального застосування антиагрегантів у міжнародних дослідженнях дав дозвіл на використання даних для цих аналізів.

Автори вивчали три основні кінцеві результати: 1) спонтанні передчасні пологи з народженням живого малюка у термін від 20 до 37 тижнів вагітності; 2) спонтанні передчасні пологи з народженням живого малюка у термін від 20 до 34 тижнів вагітності; і 3) спонтанні передчасні пологи з народженням живого малюка у термін від 20 до 28 тижнів вагітності. Передчасні пологи визначали як спонтанні, коли вони слідували за ПРПО або коли вони відбувались без розриву плодових оболонок (тобто, не були індукованими і не внаслідок кесаревого розтину). Оскільки інтерес до ефективності антиагрегантів в основному зосереджений на передчасних пологах, автори із застосуванням аналізу Каплана–Мейера оцінювали тривалість часу від 20-го тижня вагітності до 1) початку спонтанних передчасних пологів, 2) початку ятрогенних передчасних пологів, і 3) до початку будь-яких передчасних пологів у жінок зі спонтанними передчасними пологами, які почали лікування до 20 тижнів вагітності.

Автори розрахували значення ВР і 95% ДІ для основних показників результату. Результати були проаналізовані для кожного дослідження окремо з використанням статистичного показника c2 та комбінованих даних мета-аналізу окремих учасників для розрахунку загального ефекту з допомогою бінарної моделі логістичної регресії. До уваги було взято кластеризацію даних в рамках досліджень, включивши її до моделі дослідження як незалежну змінну. Підрахували кількість пацієнток, які потребують лікування для отримання статистично значущих результатів. Коефіцієнти відносного ризику були розраховані на основі співвідношення шансів і базувались на поширеності результатів у групі без лікування.

Для вивчення впливу на характеристики на рівні дослідження, автори визначили підгрупи на основі гестаційного віку при включенні в дослідження (менше 16 тижнів вагітності порівняно з 16 або більше тижнями вагітності, та менше 20 тижнів вагітності порівняно з 20 або більше тижнями вагітності) і призначеними дозами аспірину (75 мг або менше на добу порівняно з більше 75 мг на добу, базуючись на дослідженнях із застосуванням лише аспірину, n=15 досліджень, куди входило 26 893 жінки).

Для того, щоб дослідити вплив на характеристики на рівні учасників, визначили підгрупи на основі 1) факторів ризику на основі анамнезу, в тому числі кількості пологів, наявності патології нирок, цукрового діабету, артеріальної гіпертензії, а також гіпотрофії плода; і 2) факторів ризику актуальної вагітності, зокрема, віку матері, типу вагітності (одноплодова чи багатоплодова) і статі новонародженої дитини.

Крім того, проаналізували, чи відрізняється ефект лікування серед жінок, у яких розвинулась прееклампсія в поточній вагітності порівняно з жінками, у яких прееклампсія не розвинулася. Ефекти в підгрупах були проаналізовані з використанням термінів взаємодії між підгрупою і групою лікування і розрахунком ефекту антитромбоцитарної терапії в різних стратах підгруп. Аналіз чутливості було проведено тільки для тих досліджень, які використовували аспірин як антиагрегант, в тому числі для групи плацебо. Обчислення були виконані в пакеті IBM SPSS Statistics 22. Значення P<0,05 вважалися такими, що відображають статистичну значущість.

Джерело фінансування не мало жодного впливу на дизайн дослідження; збір, аналіз та інтерпретацію даних; написання звіту або ухвалення рішення про публікацію цього документа. Огляд перинатального застосування антиагрегантів у міжнародних спільних дослідженнях з даними мета-аналізу індивідуальних учасників було звільнено від розгляду Комітетом з етики служби охорони здоров'я Центрального Сіднею в грудні 2002 року. Дозвіл на проведення додаткових аналізів в рамках огляду перинатального застосування антиагрегантів  було надано Координаційним комітетом огляду перинатального застосування антиагрегантів у міжнародних дослідженнях після розгляду цієї пропозиції в листопаді 2014 року.

Результати

У даній статті представлені результати 17 рандомізованих досліджень [14–29], куди входять 28 797 жінок, про тип пологів у яких були надані дані. Оскільки гестаційний вік під час пологів був невідомим для 1287 жінок (4,5%), до аналізу були включені дані 27 510 жінок. Серед них 13825 були рандомізовані для проведення антиагрегантної терапії, а 13 685 жінок – до  групи плацебо або відсутності лікування. Загалом, для 57% жінок це була їх перша вагітність, 96% мали одноплодову вагітність, 62% були у віці 20–35  років. Лише аспірин видавався учасницям 15 досліджень (n=13 294 жінки) в діапазоні доз від 60 до 150 мг на добу. В одному дослідженні 21 учасниці приймали аспірин в поєднанні з дипіридамолом, і в одному – лише дипіридамол [25]. Загалом у 9,7% (n=2670) жінок розвинулися спонтанні передчасні пологи до 37 тижнів вагітності, у 2,8% (n=773) – до 34 тижнів, і у 0,5% (n=151) – до 28 тижнів вагітності.

Прийом антиагрегантів асоціювався зі значущим зниженням ризику спонтанних передчасних пологів до 37 (9,3% порівняно з 10,1%, ВР 0,93, 95% ДІ 0,86–0,996) і до 34 тижнів вагітності (2,6% порівняно з 3,1 %, ВР 0,86, 95% ДІ 0,76–0,99), порівняно з контрольною групою.

Для випадку спонтанних передчасних пологів до 28 тижнів вагітності ВР знижувався на 19%, хоча цей ефект не був статистично значущим (0,49% порівняно з 0,61%, ВР 0,81, 95% ДІ 0,59–1,1). Відповідно, кількість пацієнток, які потребують лікування, щоб запобігти одному випадку спонтанних передчасних пологів, становила 139 для терміну до 37 тижнів вагітності і 242 випадки для терміну до 34 тижнів вагітності.

Аналіз проміжку часу до настання пологів засвідчив, що для жінок зі спонтанними передчасними пологами не було різниці між групами лікування в терміні від 20 тижнів вагітності і до пологів (лог-ранк критерій c2 1,80, P=0,18). Крім того, автори виконали аналіз проміжку часу до пологів для випадку ятрогенних передчасних пологів та передчасних пологів з будь-яких причин (ятрогенних або спонтанних передчасних пологів) і не виявили значущої різниці для жінок, які отримували антиагреганти у порівнянні з тими, хто отримував плацебо або не отримував ніякого лікування (всі значення P>0,10).

Для критерію результату «спонтанні передчасні пологи у терміні менше 37 тижнів вагітності» виявили значущий зв’язок з кількістю пологів в анамнезі (P=0,04). ВР спонтанних передчасних пологів у терміні менше 37 тижнів вагітності склав 0,83 (95% ДІ 0,73–0,95) для жінок, які мали вагітність у анамнезі і 0,98 (95% ДІ 0,89–1,09) для жінок із першою вагітністю. Не виявили доказів того, що для жінок з інших підгруп антитромбоцитарна терапія мала якесь значення (табл. 1). Аналіз чутливості, який базувався лише на даних про пацієнток, які приймали аспірин (n=15; 28 266 жінок) і даних групи плацебо (n=15; 28 374 жінок), дав порівняльні результати (табл. 2).

Обговорення

Результати цього дослідження засвідчують, що застосування антиагрегантів у вагітних жінок з ризиком прееклампсії знижує ВР спонтанних передчасних пологів приблизно на 7%. Вплив на частку спонтанних передчасних пологів у терміні менше 37 тижнів вагітності є вагомішим (зниження ВР на 17%) у жінок з другою або наступною вагітністю.

Для частки спонтанних пологів у терміні від помірно до дуже передчасних (до 34 тижнів вагітності) застосування антиагрегантів також значуще знижує ризик спонтанних передчасних пологів (зниження ВР на 14%), і цей ризик значуще не відрізняється між жінками, які народжують вперше чи повторно. Не виявили переконливих доказів більшої чи меншої ефективності лікування в будь-якій іншій підгрупі, хоча частка передчасних пологів в деяких підгрупах була низькою.

Це дослідження не виявило значущого зниження частки спонтанних передчасних пологів до 28 тижнів вагітності. Оскільки частота спонтанних передчасних пологів до 28 тижнів вагітності була низькою (0,5%) і терапевтичний ефект був незначним (ВР 0,81), відсутність статистичної значущості може бути результатом недостатньої статистичної сили дослідження.

Однак, також може бути справедливою гіпотеза, що плацентарна судинна патологія відіграє роль переважно при терміні передчасних пологів від помірного до раннього, коли причиною їх початку звичайно є вплив інфекції і запалення. Дійсно, попередні дослідження засвідчили вищу частоту інфекційно-запальних уражень плаценти, порівняно з її судинними ураженнями при передчасних пологах в дуже ранній термін [30–32].

Попередні дослідження засвідчили, що судинні ураження можуть відігравати певну роль в розвитку спонтанних передчасних пологів. Сучасні дані підтверджують цю гіпотезу. Більшість жінок, які увійшли до огляду перинатального застосування антиагрегантів, за даними мета-аналізу індивідуальних учасників міжнародних досліджень, мали ризик розвитку прееклампсії від низького до помірного [13].

Профілі ризику учасників були дуже різноманітними, варіюючись від вагітності вперше до прееклампсії у анамнезі. Наш аналіз у підгрупах не виявив відмінностей ефективності лікування між жінками з високим або низьким ризиком прееклампсії. Таким чином, отримані результати можуть бути застосовними до ширшої популяції вагітних. Через незначну кількість стратегій профілактики спонтанних передчасних пологів автори вважають, що використання антиагрегантів може бути багатообіцяючим методом профілактики для жінок, які мають спонтанні передчасні пологи у анамнезі.

Однією з головних проблем призначення лікувальних засобів під час вагітності є питання безпеки.

За даними огляду перинатального застосування антиагрегантів [13], не було виявлено різниці у частоті виникнення кровотеч до пологів (ВР 1,02, 95% ДІ 0,90–1,15), відшарувань плаценти (ВР 1,13, 95% ДІ 0,87–1,48), або кровотеч у новонароджених (ВР 0,93, 95% ДІ 0,80–1,09) між групами жінок, які отримували і не отримували антиагреганти. Післяпологова кровотеча (500 мл або більше, за визначенням дослідників) зустрічалась частіше, проте ця різниця була пограничною (ВР 1,06, 95% ДІ 1,00–1,13). Зниження частки спонтанних передчасних пологів, відмічене у даному дослідженні, і зменшення кількості випадків прееклампсії, зафіксоване в оригінальному огляді перинатального застосування антиагрегантів [13], повинні бути збалансовані з цим потенційним підвищенням ризику післяпологової кровотечі.

За даними довготермінового подальшого спостереженням в рамках окремих досліджень, не було виявлено жодного впливу терапії на розвиток немовлят через 12 і 18 місяців [33].

Також є дані про зменшення частоти виникнення нейробіхевіоральних відхилень у 5-річних дітей, які зазнали впливу аспірину в утробі матері [34]. Призначення антитромбоцитарних засобів, таких як аспірин, під час вагітності вважається безпечним втручанням, як свідчить висновок недавнього огляду, виконаного на замовлення Цільової групи з надання профілактичних послуг у США (U.S. Preventive Services Task Force).

Це дослідження мало деякі обмеження. По-перше, дослідження представляє аналіз, додатковий до основного аналізу огляду перинатального застосування антиагрегантів за даними міжнародних досліджень, тому отримані результати слід інтерпретувати з обережністю.

Оскільки були виконані декілька аналізів, повинен бути врахований ризик виникнення помилки типу I (статистично значущі результати, засновані на випадкових даних). Через вагомі докази, що лежать в основі нашої гіпотези, опубліковані в біомедичній літературі, і тому, що всі результати в цьому проекті свідчили про переваги застосування антиагрегантів, автори вважають, що їх додаткові дані мають клінічну значущість.

По-друге, дослідження, опубліковані після 2005 року, не були включені до початкового огляду перинатального застосування антиагрегантів за даними мета-аналізу індивідуальних учасників міжнародних досліджень (опублікований в 2007 році), і без будь-яких додаткових вимог індивідуальні дані його учасників були зібрані в рамках цього нового аналізу. З 2005 року було опубліковано шість відповідних досліджень. Всі вони мали невеликі розміри вибірки (n=49,35 n=54,36 n=152,37 n=80,38 n=164, 39 і n=7040).

Автори могли б включити сукупні дані результів дослідження цих додаткових 569 жінок, але малоймовірно, що вони б істотно змінили результати 27 510 жінок в даному аналізі.

Третє, через те, що дизайн досліджень не був розрахований на оцінку спонтанних передчасних пологів, існує ймовірність неузгодженості між дослідженнями у визначенні термінів цього результату. Однак, оскільки використовували індивідуальні дані учасників і включали до огляду тільки дослідження, в яких містилась інформація про тип пологів (тобто, народження після ПРПО, мимовільні пологи з інтактними плодовими оболонками, індуковані пологи, операції кесаревого розтину), потенційні систематичні помилки внаслідок невідповідності визначення результатів були зведені до мінімуму.

Таким чином, застосування антиагрегантів у вагітних жінок з підвищеним ризиком прееклампсії знижує ризик виникнення спонтанних передчасних пологів на 7%. Ризик передчасних пологів у терміні від помірно до дуже передчасних (менше 34 тижнів вагітності) знижується на 14%. Оскільки застосування антиагрегантів під час вагітності є недорогим і безпечним видом профілактичної терапії, автори вважають, що їх призначення також може бути перспективним втручанням для жінок з високим ризиком спонтанних передчасних пологів, особливо жінок з високим ризиком під час попередньої вагітності. Це дослідження дає клініцистам найкращі фактичні дані для консультування жінок, яким таке втручання може бути корисним.

У записник клініцисту

• Застосування аспірину у вагітних жінок з ризиком прееклампсії знижує ризик спонтанних передчасних пологів загалом на 7%, а у жінок з другою або наступною вагітністю навіть більше – на 17%.
• Застосування аспірину також значуще знижує ризик спонтанних передчасних пологів на 14% в однаковій мірі у жінок, які народжують вперше чи повторно.
• Дослідження не виявило значущого зниження частки спонтанних передчасних пологів до 28 тижнів вагітності у жінок, які приймали аспірин.
• Застосування аспірину є безпечним як з погляду виникнення післяпологових кровотеч, так і геморагічних ускладнень у новонародженої динини, а також відсутності віддалених наслідків для дітей.

Грудное вскармливание и профилактика аллергии

Грудное молоко – это физиологическое питание для новорожденных и младенцев, которое идеально подходит для роста, развития и профилактики инфекций. Его состав сформировался в течение миллионов лет эволюции. В недавнем мета-анализе «Грудное вскармливание в ХХІ веке», опубликованном в Lancet в январе 2016 года [1], указывается, что очевидную пользу от грудного вскармливания могли бы получить все страны, независимо от их социально-экономического уровня. Повышение уровня грудного вскармливания до физиологического может предотвратить не только 823 000 смертей детей младше 5 лет в год, но также и 20 000 ежегодных смертей женщин от рака молочной железы

В настоящее время существуют неоспоримые доказательства того, что вскармливаемые грудью дети реже страдают от инфекций и аномалий прикуса, имеют более высокий коэффициент интеллекта, а в старшем возрасте менее подвержены развитию ожирения и сахарного диабета. В то же время, данных, которые бы подтверждали протективный эффект грудного молока в отношении развития аллергии, по-прежнему недостаточно.

В недавно опубликованном обзоре (D. Munblit, V. Verhasselt, 2016) авторы высказывают предположение, что недостаточный профилактический эффект грудного вскармливания в отношении развития аллергических заболеваний связан с тем, что аллергия – это современная болезнь, которая широко распрост­ранилась в обществе сравнительно недавно, а состав грудного молока пока не успел адаптироваться под нужды профилактики аллергии [56]. Расширение наших представлений о пато­генезе аллергии и свойст­вах грудного молока дают основания полагать, что путем определенных модуляций состава грудного молока можно повысить его защитный эффект.

Современная концепция развития аллергических заболеваний предполагает не только наличие дисбаланса между воспалительным и регуляторным иммунным ответом на воздейст­вие факторов окружающей среды, в т. ч. и пищевые антигены, но также и наличие дисфункции эпителиальных барьеров. Окружающая среда и характер питания в раннем периоде жизни считаются критическими для последующей предрасположенности к аллергии [2]. В данном обзоре обсуждается, каким образом факторы грудного молока могут повышать противовоспалительную активность и барьерные функции кишечного эпителия, а также стимулировать регуляторные иммунные реакции; какие вмешательства могут способствовать изменению состава грудного молока с целью усиления его противодейст­вия аллергии; и, наконец, имеются ли данные клинических исследований, подтверждающие эффективность подобных вмешательств.

Как грудное молоко может способствовать профилактике аллергии

Грудное молоко содержит сотни биологически активных молекул, участвующих в процессах роста ребенка, создающих пассивную иммунную защиту, активно модулирующих иммунную систему, влияющих на умственное развитие и обмен веществ [3]. Состав грудного молока уникален для каждой матери. Он изменяется в течение всего периода вскармливания и может модулироваться материнскими средовыми факторами, например, когда после перенесенной матерью инфекции в грудном молоке увеличиваются уровни специфических иммуноглобулинов А [4]. В таблице представлены те компоненты грудного молока, которые имеют значение для профилактики аллергии, а также возможные пути их модуляции (см. табл. 1).

 Может ли грудное вскармливание способствовать формированию противоаллергического кишечного барьера?

При аллергических заболеваниях поражаются барьеры организма (кожа при атопическом дерматите, слизистая оболочка бронхов при астме, слизистая оболочка кишечника при гастроинтестинальной аллергии). Первичный дефект барьерных функций – одна из предполагаемых причин развития аллергии. Наиболее наглядно это можно продемонст­рировать на примере атопического дерматита – заболевание развивается у лиц с генетически обусловленным дефектом белка филаггрина, который необходим для адекватного функционирования кожного эпителия. Также предполагается, что и дисфункция кишечного барьера играет важную роль в развитии аллергической сенсибилизации, а также определяет тяжесть симптомов [5].

У взрослых барьерная функция кишечника обеспечивается благодаря наличию (1) секреторного IgA, который попадает в просвет кишечника путем трансцитоза через кишечный эпителий, (2) слизи, вырабатываемой бокаловидными клетками, (3) антимикробных пептидов, в основном вырабатывающихся в клетках Панета и бокаловидных клетках, а также (4) плотных соединений эпителиальных клеток. Функция кишечного барьера модулируется медиаторами, секретируемыми клетками, расположенными на lamina propria. В частности, врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (type 2 innate lymphoid cells – ILC2) вырабатывают ИЛ-13 и амфирегулин, которые стимулируют секрецию слизи и тканевую репарацию, а ILC3 вырабатывают ИЛ-22, стимулирующий секрецию антимикробных пептидов и также репарацию тканей [6]. В совокупнос­ти эти механизмы противодействуют поступлению аллергенов, регулируют состав микробиоты и усиливают противовоспалительные свойства кишечного эпителия [2].

У новорожденных большинство этих механизмов функционирует «неудовлетворительно»: уровень секреторного IgA очень низок, клетки Панета и бокаловидные клетки единичны, эпителиальные клетки высокопроницаемы и секретируют множество провоспалительных цитокинов [7]. Данных о функции ILC у ново­рожденных очень мало, за исключением ILC3, также называемых LTi (Lymphoid tissue inducer), которые, как известно, в этом возрасте участвуют в постнатальном развитии лимфоидных органов [6].

Уже давно известно, что в грудном молоке присутствуют различные трофические факторы, способные активно стимулировать формирование крипт и ворсинок незрелого эпителия кишечника [3]. Также известно, что материнское молоко является основным фактором, способст­вующим уменьшению проницаемости эпителия кишечника для интактного белка, которая повышается в течение первой недели жизни как у людей [8], так и у грызунов [9].

При анализе слущенного кишечного эпителия из образцов кала трехмесячных младенцев, вскармливаемых грудью и смесями, были выявлены различия в экспрессии в общей сложности 1214 генов, обусловленные видом вскармливания [10]. Анализ генных сетей показал, что эти различия имели отношение к сигнальной трансдукции (WNT, NOTCH, TGF-b), ремоделированию цитоскелета, адгезии клеток и иммунному ответу.

Факторы роста, содержащиеся в грудном молоке, такие как эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобный фактор роста (ИФР), трансформирующий фактор роста-b (TGF-b), активируют пролиферацию и дифференцировку эпителиоцитов кишечника, а также стимулируют репарацию тканей [3]. Кроме того, молекулы, известные своей анти­бактериальной активностью, такие как лактоферрин, также, оказывается, стимулируют пролиферацию и дифференцировку кишечного эпителия [11].

Помимо эндогенных факторов роста материнского молока, уровень которых сложно модулировать, обнаружены и другие компоненты, присутствующие как в грудном молоке, так и в питании кормящих матерей, способные влиять на кишечный барьер новорожденных. Так, витамин А является мощным фактором дифференцировки кишечного эпителия [13].

Витамин А и его предшественники содержатся в большом количест­ве в молозиве и в меньших концентрациях – в зрелом молоке [14]. Хотя уровень витамина А в грудном молоке не зависит от уровня его потребления матерью [12], в экспериментальных исследованиях на мышах было обнаружено, что добавки витамина А в период лактации способствуют формированию крипт и уменьшению проницаемости кишечника у ново­рожденных [15]. Важно, что добавки витамина А не влияют на выработку кишечным эпителием ферментов, участвующих в процессах переваривания молока, таких как лактаза и b-галактозидаза [15].

Одним из основных проявлений незрелости тонкого кишечника новорожденных является его склонность к развитию более мощной воспалительной реакции в ответ на раздражители по сравнению со взрослыми [7]. Учитывая решающую роль воспалительного ответа кишечного эпителия в развитии аллергии [2], понятно, что эта возрастная особенность новорожденных может способствовать аллергической сенсибилизации к пищевым антигенам в раннем периоде жизни.

Содержащиеся в грудном молоке TGF-b, кортизол, жирные кислоты и лактоферрин, как известно, способствуют снижению продукции провоспалительных цитокинов эпителиальными клетками [16]. Исследование влияния олигосахаридов человеческого молозива на фетальные эпителиальные клетки человека показало значительное снижение острой фазы воспалительной секреции цитокинов, тогда как уровни цитокинов, участвующих в репаративных процессах и гемостазе, повышались [17]. Также было показано, что факторы грудного молока способны препятствовать механизмам микробной сигнализации в кишечных эпителиоцитах, таким как sTLR (Toll-подобные рецепторы) и sCD14, связывающим липосахариды (ЛПС) [18]. Последние работы подтвердили способность олигосахаридов человеческого молока снижать экспрессию СD14 в энтероцитах человека [19], а эпителиального фактора роста – подавлять TLR4-сигнализацию. Оба эти эффекта способствовали уменьшению индуцированного ЛПС воспаления [20]. Эти наблюдения важны, так как известно, что эпителиальные клетки новорожденных отличаются от эпителия взрослых отсутствием толерантности к ЛПС [7].

Интересно, что более десяти лет назад, Jones et al. [21] показали, что низкие уровни sCD14 в зрелом молоке ассоциированы с развитием экземы, а затем Savilahti et al. [22] сообщили об аналогичной тенденции при изучении молозива. Правда, в более поздних исследованиях, проведенных в Германии [23, 24], не удалось воспроизвести эти результаты и доказать защитный эффект данного растворимого рецептора в отношении развития экземы. Предполагается, что различия в результатах исследований могут быть связаны с  разными генотипами СD14: сообщалось, что у детей со CT/CC генотипом риск развития атопической сенсибилизации ниже [25].

Таким образом, барьерная функция кишечного эпителия напрямую зависит от факторов материнского молока.

 Может ли грудное вскармливание способствовать развитию толерантности?

Как известно, аллергические реакции являются следствием неадекватного Тh2-иммунного ответа на антиген, в то время как у людей без атопии в ответ на воздействие антигена развиваются Тreg/Тh1-реакции [2]. В раннем периоде жизни иммунная система характеризуется склонностью к развитию Тh2-иммунного ответа, но по мере ее созревания начинает преобладать Тreg/Тh1-им­мунитет [26]. В данном разделе более подробно будет рассмотрено, как именно грудное молоко может влиять на иммунную систему новорожденного и ее созревание. 

1) Грудное вскармливание и кишечная микробиота детей раннего возраста

Одним из основных факторов, влияющих на регуляцию иммунного ответа, является кишечная микробиота. Лучше всего это было показано на мышах, когда в случае искусственной стерилизации кишечника у них отмечалось слабое развитие иммунной системы, недостаточность индукции оральной толерантности и склонность к повышению Тh2-иммунного ответа.

Кроме того, были идентифицированы конкретные штаммы бактерий, которые могут способствовать дифференцировке Treg-лимфоцитов (Сlostridia, Вacteroides fragilis) или, наоборот, стимулировать провоспалительные Тh17-лимфоциты (СФБ – сегментированные филаментные бактерии) [27]. Параллельно с исследованиями на мышах, было отмечено, что изменения в составе кишечной микрофлоры в раннем возрасте могут предрасполагать к развитию аллергических заболеваний [28]. Эта гипотеза подтверждается и результатами сравнительно недавнего проспективного когортного исследования, которое показало, что у детей с риском развития астмы имел место транзиторный дисбиоз кишечника в течение первых 100 дней жизни [29].

Первичная колонизация кишечника происходит при рождении, во время естественных родов, когда бактерии, полученные из влагалища и кишечника матери, становятся основой для заселения кишечника новорожденного.

Таким образом, состав материнской микрофлоры и способ родоразрешения являются важными факторами инициации формирования микробиоты ребенка.

Грудное молоко способствует дальнейшему развитию кишечной микрофлоры. Множество исследований подтвердили, что IgA, содержащийся в женском молоке, является важным связующим звеном между составом микробиоты матери и ребенка. Секреторный IgA синтезируется в кишечнике матери и специфичность его определяется составом ее микрофлоры. Попадая в кишечник ребенка с грудным молоком, этот IgA способствует формированию микробиоты, подобной материнской [4].

Кроме того, в последнее время было доказано, что женское молоко не является стерильным, оно содержит примерно 10³–10⁴ КОЕ бактерий в 1 мл. То есть, микробиом молока может рассматриваться как постоянный источник бактерий-комменсалов для кишечника ребенка [30]. Недавние исследования показали, что микробиом грудного молока можно изменить путем дотации матерям пробиотических бактерий. Было продемонстрировано, что применение пробиотиков, как оральным, так и вагинальным путем, сопровождается повышением уровней лактобактерий и бифидобактерий в молоке кормящих женщин [31].

Значительные успехи в выявлении механизмов модулирования микробиотой функций иммунной системы дали определенные новые ключи к пониманию того, каким образом грудное молоко может оказывать протективный эффект и каким образом оно может определять состав микробиоты. Исследования последних лет показали, что влияние микробиоты на иммунную систему опосредуется, в основном, теми метаболитами, которые образуются в процессе переработки кишечными бактериями пищевых нутриентов.

Так, при ферментации клетчатки некоторыми видами бактерий, такими как клостридии, образуются короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) – пропионат, бутират и ацетат, которые стимулируют дифференцировку Тreg-лимфоцитов и препятствуют развитию аллергических реакций. Противовоспалительный эффект КЖК продемонстрирован также и в отношении других типов клеток, таких как эпителиальные и врожденные иммунные клетки [32]. У детей с повышенным риском аллергических реакций и дисбиозом кишечника обнаруживали снижение уровня ацетата в кале [29].

Открытие важной роли КЖК в регуляции иммунного ответа породило интерес к исследованию факторов, которые способны влиять на уровень КЖК в грудном молоке и/или факторов, которые бы стимулировали продукцию КЖК бактериями. В этой связи, олигосахариды грудного молока могут оказаться одним из основных кандидатов.

Концентрация олигосахаридов в грудном молоке колеблется от 10 г/л до 15 г/л, что в 100–1000 раз превышает их уровень в коровьем молоке, а в молозиве их содержание еще выше [33].

Олигосахариды грудного молока являются пребиотиками, представляя собой метаболические субстраты для определенных бактерий (например, Bifidobacterium longum подвид іnfantis) и стимулируя их преимущественный рост [33]. Bifidobacterium longum способны превращать олигосахариды грудного молока в КЖК, оказывающие выше описанные эффекты.

Важно, что эти пребиотики могут модулировать экспрессию генов Bifidobacterium longum, участвующих в процессах деградации углеводов и клеточного взаимодействия [34]. Кроме того, олигосахариды грудного молока непосредственно могут оказывать и такие благотворные эффекты, как ингибирование адгезии патогенных микроорганизмов на поверхности эпителиальных клеток и индукция секреции противовоспалительных медиаторов эпителиальными и иммунными клетками [33].

В опубликованном в 2016 году исследовании M. Gomez de Aguero et al. было показано, что различные метаболиты, которые производятся микрофлорой кишечника матери во время беременности, передаются через грудное молоко и оказывают влияние на раннее постнатальное созревание иммунной системы и выработку антимикробных пептидов кишечными эпителиоцитами [35]. Причем, эти эффекты зависели от уровня иммуноглобулинов материнского молока и не зависели от микробной колонизации новорожденного.

С учетом веских доказательств иммуномодулирующего действия кишечной микрофлоры, во многих исследованиях изучалась возможность профилактики аллергии назначением пробиотиков беременным женщинам с целью модуляции их кишечной микробиоты, а впоследствии – и их детей. В одних исследованиях было выявлено увеличение числа бифидобактерий в кишечнике младенцев, матери которых получали бифидобактерии во время беременности, в других такие результаты не были воспроизведены [36]. Помимо непосредственного влияния пробиотиков на состав микрофлоры кишечника матери и ребенка, было выявлено их воздействие на уровни иммуномодулирующих факторов грудного молока.

Так, Prescott et al. [37] показали, что к концу первой недели лактации в молоке матерей, получавших B. lactis HN019, обнаруживались более высокие уровни TGF-b1 и IgA, и более высокий уровень IgA при приеме L. rhamnosus HN001. Два других исследования [38,39] не выявили влияния приема пробиотиков во время беременности на уровень TGF-b.

В исследовании Rautava et al. [40] сообщалось о возможном протективном эффекте применения пробиотиков во время беременнос­ти и лактации в отношении развития атопических заболеваний у детей. В мета-анализе, опубликованном в 2015 году, был сделан вывод о том, что применение пробиотиков способно обеспечить определенную защиту от развития атопичес­кого дерматита [41].

Что касается факторов, которые могли бы повлиять на уровень олигосахаридов грудного молока, то в настоящее время они неизвестны, а последствия влияния пребиотических добавок на развитие аллергических болезней у детей требует дальнейших исследований

[42].

 2) Грудное вскармливание  и витамины

Пищевые нутриенты могут влиять на функцию Treg-лимфоцитов не только посредством их переработки кишечной микрофлорой, но и напрямую. В многочисленных исследованиях изучалась роль витамина D в качест­ве иммуномодулятора и протолерогенного агента [32]. Однако, несмотря на очевидную связь между уровнем витамина D₂ в крови и частотой развития аллергических заболеваний, убедительно доказать, что дотация витамина D может защитить от аллергии, пока не удалось.

В последних руководствах Всемирной организации аллергии (WAO) не рекомендуется использование витамина D у беременных женщин, кормящих матерей и здоровых доношенных детей в качестве средства профилактики аллергических заболеваний из-за очень низкой достоверности доказательств [43].

 Влияние витамина А на иммунный гомеостаз также активно изучалось в последние годы [32]. В исследовании на мышах было показано, что непосредственно после рождения отмечается физиологический дефицит витамина А – его уровень в крови достигает значений взрослых особей лишь к 3 неделям жизни [15]. Низкий уровень витамина А при рождении был связан с повышенной проницаемостью кишечника, недостаточной функцией дендритных клеток CD103+ брыжеечных лимфатических узлов, что сопровождалось неэффективной Т-клеточной активацией и неспособностью формировать оральную толерантность у новорожденных. Но дотации витамина А матерям во время кормления грудью было достаточно для повышения барьерных функций кишечника новорожденных и устранения описанных иммунологических дефектов при условии назначения витамина сразу после рождения.

Важно также, что данное исследование показало, что витамин А участвует в созревании иммунных реакций новорожденных, т. е. стимулировании Тh1-иммунного ответа [15].

Низкий уровень ретинола был выявлен и в исследованиях на людях, в частности – у здоровых младенцев в странах, где население питается удовлетворительно. Наблюдательные исследования показали, что между низким уровнем ретинола и повышением риска развития атопических заболеваний существует связь [44]. В то же время в одном исследовании, проводившимся в Гвинее-Бисау, сообщалось, что дотация витамина А сопровождалась повышенной частотой развития атопии у девочек [45].

Авторы обзора предполагают, что поскольку витамин А стимулирует провоспалительные реакции при наличии воспаления слизистой оболочки кишечника, то, возможно, такие результаты связаны с высокой частотой кишечных инфекций в Гвинее-Бисау. В любом случае, необходимы дальнейшие исследования по изучению эффективности дотаций витамина А кормящим матерям с целью профилактики аллергии в развитых странах.

3) Грудное вскармливание и формирование оральной толерантности

В последние годы появилась концепция, согласно которой раннее воздействие пищевых антигенов может быть необходимым для индукции толерантности к ним и долгосрочного предотвращения неадекватных иммунных реакций на пищевые аллергены [46]. Всемирная организация здравоохранения рекомендует исключительно грудное вскармливание в течение, по крайней мере, 6 месяцев для всех детей [47]. В связи с новыми данными, в некоторых исследованиях этот подход подвергается критике и предлагается более раннее введение прикорма с целью снижения риска развития пищевой аллергии [48]. Но на самом деле эти данные лишь подчеркивают важность трансфера пищевых белков через грудное молоко, так как именно этим путем осуществляется первое знакомство ребенка с различными продуктами.

В исследовании на мышах было показано, что потомство матерей, которым во время лактации вводили лишь несколько нанограмм анти­гена яичного овальбумин (ОВА), в последующем было защищено от индуцированных ОВА аллергических заболеваний дыхательных путей и что решающее значение для индукции толерантности имеет TGF-b грудного молока [49]. При этом защита от аллергических заболеваний была выше у мышей, матери которых получили ОВА орально, а не парентерально [50]. Эти данные указывают на то, что степень защиты от аллергических заболеваний у вскармливаемых грудью младенцев может зависеть от состава грудного молока, и в частности – от содержания в нем аллергенов, TGF-b и аллерген-специфических иммуноглобулинов.

Данные о связи между потреблением различных продуктов матерями и последующим обнаружением пищевых белков в их молоке ограничены. Концентрации пищевых анти­генов, обнаруживаемых в грудном молоке, колеблются в пределах нескольких нанограмм в 1 мл, тогда как в искусственных смесях их концентрации измеряются миллиграммами на 1 мл. Большинство исследований показывают отсутствие прямой корреляции между количеством потребляемых матерью пищевых аллергенов и их уровнями в грудном молоке [51].

В настоящее время проводится исследование QUEST, в котором изуча­ется влияние потребления яиц кормящими матерями на развитие аллергии на яичный белок у детей. Результаты этого исследования позволят получить дополнительную информацию о возможностях индукции оральной толерантности через грудное молоко, т. е. будет ли способствовать отсутствие диетических ограничений для кормящих матерей профилактике развития аллергии у их детей. Одно недавнее исследование показало, что исключение из рациона кормящих матерей ко­ровьего молока было связано с более низкими концентрациями специфических секреторных ІgА и развитием аллергии на белок коровьего молока у их детей уже в раннем возрасте, что демонстрирует возможные прямые и косвенные последствия вмешательств в рацион кормящих матерей [52]. Таким образом, разумной стратегией профилактики аллергии может быть не раннее введение прикорма, а отмена диетических ограничений для кормящих матерей.

Одним из объяснений противоречий в выводах о профилактике пищевой аллергии при грудном вскармливании может быть разница в длительности грудного вскармливания. У мышей, которые получали антиген яичного белка через грудное молоко, профилактика пищевой аллергии имела ограниченный срок. Введение добавок, содержащих TGF-b, после отлучения от груди позволило пролонгировать защитный эффект.

Потребность в экзогенном TGF-b в раннем периоде жизни может быть связана с недостаточной продукцией эндогенного TGF-b. Это подтверждается данными, продемонстрировавшими низкий уровень экспрессии TGF-b в тонкой кишке крыс в пе­риод до отлучения от груди [53]. У детей также были получены доказательства сниженной продукции TGF-b: уровень TGF-b в кале в период от рождения до шестимесячного возраста был в пять раз ниже, чем в возрасте одного года [54]. Таким образом, можно предположить, что в раннем периоде жизни низкая продукция эндогенного TGF-b в сочетании с недостаточным его поступлением извне может препятствовать длительному поддержанию толерантности и профилактике пищевой аллергии. В систематическом обзоре Oddy and Rosales [55] выявили обратную связь между концентрацией TGF-b1 в молозиве и грудном молоке и частотой развития атопических заболеваний у детей грудного возраста.

 Заключение

Не смотря на то, что убедительных данных о защитном эффекте грудного вскармливания в отношении развития аллергических заболеваний пока недостаточно, имеются неоспоримые свидетельства того, что грудное молоко способствует формированию барьерной функции кишечного эпителия, регуляции и созреванию иммунной системы, дифференцировке и репарации тканей, становлению кишечной микробиоты. Очевидно также, что состав грудного молока может изменяться в зависимости от материнских средовых факторов. Необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы определить, влияет ли длительность грудного вскармливания и рацион кормящей матери на «противоаллергические» свойства грудного молока, и можно ли их усилить путем целенаправленных вмешательств, таких как прием пробиотиков, витамина А и других пищевых добавок.

 Список литературы находится в редакции.

Подострый склерозирующий панэнцефалит

В последние годы повсеместно, даже в странах с высоким уровнем охвата вакцинацией, отмечаются вспышки заболевания корью, что связано как с миграцией населения, так и с увеличением количества непривитых и неполностью привитых детей. Например, в  Румынии в 2016 году корью заболело более 2300 человек, и уже известно о 15 летальных случаях. Учитывая масштабы антивакцинальной кампании в Украи­­не и уровень охвата прививками, вполне можно ожидать распространения этого заболевания и в нашей стране. Корь, а особенно ее осложнения, остается одной из основных причин смерти среди детей раннего возраста во всем мире. Кроме того, заболевание может иметь и весьма негативные отдаленные последствия, такие, например, как подострый склерозирующий панэнцефалит

Подострый склерозирующий панэнцефалит (ПСПЭ) относится к типичным формам медленных вирусных инфекций ЦНС у детей. Его называют также энцефалитом с включениями Доусона, узелковым панэнцефалитом Петте–Деринга, лейко­­­энцефалитом Ван-Богарта.

Это редкое прогрессирующее дегенеративное заболевание нервной системы, вызванное персистирующей коревой инфекцией, которое характеризуется нарастающим снижением интеллекта, нарушением двигательной активности, эпилептическими припадками, миоклониями, атаксией, развивается обычно у детей в возрасте 5–15 лет и, как правило, приводит к летальному исходу в течении 1–3 лет от начала заболевания.

Историческая сводка

Это заболевание впервые упоминается в работе J. Dawson (1933), который описал ребенка с прогрессирующим ухудшением психических функций и непроизвольными движениями. При аутопсии у него было обнаружено поражение серого вещества мозга с множественными включениями в нейронах.

1. Dawson был предложен термин «подострый энцефалит с тельцевыми включениями» и высказано предположение, что данное заболевание является вариантом летаргического энцефалита. Позднее – в 1939 г. – Р. Pette и G. Doring стали рассматривать ПСПЭ как узелковый панэнцефалит, отмечая поражение и серого, и белого вещест­ва мозга. А 6 лет спустя Van Bogart обратил внимание на демиелинизацию и глиальную пролиферацию преимущественно в белом веществе мозга и предложил термин «подост­рый склерозирующий лейкоэнцефалит». J. Greenfield в 1950 г., обобщив все эти данные, представил клиническое описание болезни и предложил несколько иной термин – «подострый склерозирующий панэнцефалит».

В настоящее время он используется для определения заболевания, вызванного персистирующей вирусной инфекцией, которое поражает как серое, так и белое вещество мозга.

Эпидемиология

ПСПЭ встречается с разной частотой во всех странах мира. В развитых странах он считается редким заболеванием – 1 случай на 1 млн. детского населения. Чаще всего заболевание развивается в возрасте 5–15 лет, но встречается также у детей грудного возраста и у взрослых старше 30 лет. Мальчики болеют чаще, чем девочки (3:1). Частота ПСПЭ выше среди детей, проживающих в сельской местности и, особенно, у имеющих контакт с птицами и домашними животными. При ПСПЭ в анамнезе имеется первичная коревая инфекция в раннем возрасте (до 2 лет), после которой спустя 6–8-летний латентный период развиваются прогрессирующие неврологические нарушения. У детей, инфицированных корью в грудном возрасте, риск заболеть ПСПЭ выше, чем у инфицированных в 5 лет и старше. Широкое внедрение иммунизации способствовало сокращению частоты ПСПЭ в развитых странах более чем на 90%. Имеющиеся эпидемиологические данные наряду с результатами гено­типирования вирусов не указывают на то, что вакцинный вирус кори может вызывать развитие ПСПЭ. Более того эпидемиологические данные не подтверждают того, что введение коревой вакцины может ускорять течение заболевания ПСПЭ или провоцировать развитие ПСПЭ у людей, у которых это заболевание могло бы развиться в дальнейшем и без иммунизации. Также введение вакцины не может вести к развитию ПСПЭ в случаях, когда у человека в момент вакцинации уже имелась персистирующая вирусная инфекция, обусловленная диким вирусом кори.

Этиопатогенез

Этиологическим агентом, ответственным за развитие ПСПЭ, согласно современным представлениям, является вирус кори, представляющий собой оболочечный РНК-вирус, принадлежащий к роду Mоrbillivirus семейства Paramyxoviridae. Патогенез ПСПЭ включает факторы взаимо­­действия вируса кори и клетки хозяина. Вирус кори проникает в ЦНС при первичной инфекции. Как предполагают, он достигает головного мозга через инфицирование эндотелиальных клеток, возможно, во время острой экзантемной кори. Возможна и транссинаптическая передача вируса. Точные причины длительной персистенции вируса кори неясны.

К морфологическим проявлениям ПСПЭ относят воспаление, некроз и восстановительные процессы. В биоптатах головного мозга, взятых на ранних стадиях заболевания, выявляют умеренное воспаление мозговых оболочек и панэнцефалит, вовлекающий кору головного мозга, базальные ядра и белое вещест­во. Гибель нейронов обнаруживается только на поздних стадиях, когда происходят процессы демиелинизации. В ядрах нейронов, астроцитов и олигодендроцитов могут присутствовать тельца Каудари типа А – включения, окруженные светлым ореолом. При электронной микроскопии видно, что в этих включениях содержатся тубулярные структуры, типичные для нуклеокапсидов парамиксовирусов. С помощью меченых антител удалось доказать, что данные включения содержат антигены вируса кори. Очаги поражения распределены в головном мозге неравномерно, поэтому биопсия не всегда диагностически значима. При аутопсии основными гистопатологическими находками становятся некроз и глиоз. Предполагается, что первоначально поражается кора головного мозга, затем процесс распространяется на субкортикальное белое вещество и базальные ядра. Миоклонус возникает вследствие поражения экстрапирамидной системы. Фактором, предрасполагающим к развитию ПСПЭ, является аномальная реакция иммунной системы на вирус кори.

Клинические проявления

Симптомы ПСПЭ и течение заболевания весьма вариабельны. Тем не менее, предложены классификации, основанные на клинических, прогностических и электроэнцефалографических особенностях ПСПЭ с выделением нескольких его стадий.

Стадия 1. Длительность от нескольких недель до нескольких месяцев.

Характеризуется прежде всего поведенческими и интеллектуальными изменениями. В клинической картине доминируют начинающиеся в школьном обучении трудности и необычное поведение: неряшливость, гиперактивность, упрямство, тревожность, раздражительность, агрессивность, психопатоподобные реакции, а также нарушения сна. К концу этой стадии нарастает сонливость, выявляют расстройства речи (дизартрию и афазию); нарушения координации движений – апраксию, расстройства письма – аграфию, агнозию, постепенно снижается уровень интеллекта, прогрессирует утрата памяти. Большинству пациентов ставится ошибочный диагноз подростковой вегетативной дисфункции или психиатрической патологии. Cерьезность заболевания становится очевидной, только когда у пациента появляются признаки следующей стадии.

Стадия 2. Продолжительность – несколько месяцев.

Для нее типично наличие периодических атак. В ранние периоды этой стадии могут отмечаться несколько их типов: акинетические атаки, атонические эпизоды, атаки падений и кивков головой. При этом имеется незначительный миоклонический компонент. Такие атаки наблюдаются раз в день или раз в несколько дней, легче всего их заметить при пробуждении или в первых стадиях сна. Атаки одной формы, как правило, держатся от нескольких дней до месяцев. Акинетические приступы – наиболее частый тип приступов, но могут быть также генерализованные тонико-клонические, реже фокальные.

Поскольку болезнь прогрессирует, периодические атаки становятся ритмичными, с наличием миоклонуса. «Типичные подергивания» появляются почти у всех пациентов. Они умеренные, изометрические, почти незаметные, затрагивают одну часть тела и более и длятся от одной до нескольких секунд. Типичные подергивания могут провоцироваться сенсорными стимулами и возникают самостоятельно, без предшествующих событий. Расстройства праксиса, особенно апраксия одевания, и визуально-пространственные нарушения – частые неврологические симптомы этой стадии.

Указанные нарушения свидетельствуют о распространении патологического процесса на разные области полушарий мозга. Зрительные симп­томы обнаруживаются у 50% пациентов. Главным образом, они являются результатом фокального хорио­ретинита, вызванного вирусом кори. При исследовании глазного дна выявляются отек сетчатки, кровоизлияние, поражение периретинальной мембраны, глиальные рубцы и изменения пигментного эпителия. Потеря зрения в других случаях обусловлена повреждениями затылочных долей, ведущими к корковой слепоте. Офтальмологически определяемыми при ПСПЭ нарушениями являются отек соска зрительного нерва, его воспаление, атрофия зрительного нерва, макулярный и перимакулярный хориоретинит, корковая слепота (синдром Антона). Позже других расстройств развивается лингвальная диспраксия. Речь становится стерео­­типной. В стадии 2 могут появляться также хореоатетоз, дискинезии, тремор, пирамидные знаки и мозжечковая атаксия.

Стадия 3 начинается внезапно.

Больные утрачивают способность к общению или выполнению простых команд. Они могут поворачивать голову или туловище к источнику раздражения, но контакт при прикосновении и разговоре ограничен ответной улыбкой, смехом или криком. Все еще присутствуют миоклонические проявления, частота и интенсивность которых нарастают. Часто наблюдаются атрофия зрительных нервов и ретинит. Психические и неврологические нарушения, свидетельствующие о декортикации и децеребрации, отражают развивающееся разрушение белого вещества мозга. Уменьшение или прекращение повторного миоклонуса может создавать ложное впечатление о положительной клинической динамике. Постепенно начинает изменяться сознание и наступает кома.

Стадия 4. Развивается через 1–2 года после вышеописанных изменений.

Конечности принимают сгибательное положение. Развивается пато­­логический смех или плач. Отмечаются блуждающие движения глаз, мышечная гипотония. Сохраняется вегетативная нестабильность. Час­тота судорог и миоклоний снижается вплоть до их исчезновения. Пациенты обычно умирают от интеркуррентных инфекций, чаще всего – от аспирационной пневмонии.

В 80% случаев клиническое течение определяется 1–3 годами; 10% больных живут дольше – некоторые до 10 лет; у 10% описано молниеносное течение, когда смерть наступает менее чем через 3 мес. Начальные симптомы болезни при таком течении удается определить лишь у 50% пациентов. В этих случаях зрительные симптомы встречаются редко, но вмес­те с тем, на выпадение полей зрения чаще всего жалуются женщины с молниеносным течением ПСПЭ. Молниеносный ПСПЭ описан также у беременных женщин. Нечеткость зрения в данном случае была одной из основных начальных жалоб.

Дополнительные методы диагностики

• Электроэнцефалография. При ПСПЭ на ЭЭГ регистрируется периодическая активность с появлением комплексов – двусторонних, как правило, синхронных и симметричных, стереотипных, которые обычно состоят из двух и более d-волн, дифазных, трифазных или полифазных; имеют амплитуду 500 мВ, повторяются регулярно каждые 4–12 с, коррелируют с миоклоническими подергиваниями.
• Исследование спинномозговой жидкости при подозрении на ПСПЭ обязательно. Наиболее характерная особенность при исследовании СМЖ – заметное повышение уровня g-глобулина – на 20%. Повышение титра противокоревых антител в СМЖ является диагностическим критерием ПСПЭ, но титры этих антител повышаются и в сыворотке крови. Если соотношение титров противокоревых антител в СМЖ и в сыворотке крови в норме составляет 1:200–1:500, то при ПСПЭ — от 1:4 до 1:128.
• Методы нейровизуализации часто помогают выявлять патологические изменения при ПСПЭ. Для этой цели используют КТ или МРТ. Соответствующие изменения, если возникают, как правило, коррелируют со стадией заболевания, но не уменьшаются в состоянии ремиссии или при стабилизации патологического процесса. В стадии 2 может быть выявлено локальное или генерализованное ослабление сигнала в белом веществе без накопления контрастного вещества. Иногда в ранних стадиях болезни определяется генерализованная корковая атрофия. При МРТ повреждение белого вещества обнаруживается уже через 4 мес после появления первых симптомов ПСПЭ. Речь идет о патологии в перивентрикулярном белом веществе лобных, височных и затылочных долей. Белое вещество теменных долей в ранних стадиях болезни поражается редко. Очаговые поражения белого вещества, обнаруживаемые при МРТ, часто коррелируют с неврологическим статусом больных.

  У 50% пациентов в стадии 2 имеет место поражение базальных ганглиев и таламуса. Начиная со стадии 3, изменения при КТ становятся более четкими. Наиболее частыми являются диффузное повреждение белого вещества и умеренная или выраженная генерализованная атрофия. Множественные повреждения с вовлечением серого и белого вещества в бассейне основных церебральных сосудов или в пограничных областях обнаруживаются при КТ и МРТ в виде мозгового инфаркта. В случае инфаркта на границе сосудистых бассейнов при позитронно-эмиссионной томографии снижен кровоток и выявляется патология при допплеровском исследовании.

• Биопсия мозга. Она редко требуется для установления диагноза ПСПЭ.

Диагноз

Диагноз ПСПЭ не представляет трудностей в случаях сниженного интеллекта и миоклонуса в сочетании с особенностями данных ЭЭГ и повышенными титрами антител к вирусу кори в сыворотке и СМЖ. Считается, что диагноз может быть окончательно установлен, если у пациента имеются 3 из 5 критериев по Р. Dyken:

1. Клинический: прогрессирующее подострое снижение интеллекта с типичными симптомами, такими как миоклонус.
2. ЭЭГ: периодические стереотипные высокого вольтажа разряды.
3. СМЖ: повышение уровня g-глобулинов или олигоклональных полос IgG.
4. Коревые антитела: повышение титра в сыворотке (выше 1:256) и/или в СМЖ (выше 1:4).
5. Биопсия мозга: признаки панэнцефалита.

Окончательный диагноз устанавливается при наличии всех 5 критериев, вероятный – 3 из 5 критериев.

Дифференциальная диагностика

В случае ПСПЭ важен также дифференциальный диагноз, поскольку в самых ранних стадиях непрос­то отличить ПСПЭ от таких форм патологии, как установочные реакции подросткового возраста, нарушения поведения и др.

В первую очередь, необходимо исключить излечимые бактериальные инфекции и опухолевые заболевания. Прогрессирующая деменция с судорожным синдромом и параличами в детс­ком возрасте наблюдается не только при ПСПЭ, но и при различных болезнях накопления, полиодистрофиях, лейко­дистрофиях и демиелинизирующих заболеваниях (лейкоэнцефалит Шильдера).

Ранние стадии ПСПЭ необходимо отличать от атипичных вирусных энцефалитов, также следует исключать «медленные инфекции» – болезнь Крейтцфельта–Якоба и прогрессирующий краснушный панэнцефалит.

Лечение

Специфической терапии ПСПЭ нет. Однако ряд препаратов используется. Чаще всего, это изопринозин, интерферон-a, интерферон-b, рибавирин, амантадин, циметидин, кортикостероиды, иммуноглобулин внутри­венно.

Наиболее эффективна комбинация изопринозина и интерферона-a.

По данным M. Philippart, при лечении больных ПСПЭ изопринозином и человеческим лейкоцитарным интерфероном-a жизнь больных можно продлить до 15 лет.

М. Hosoya (Япония) и соавторы продемонстрировали положительный терапевтический эффект рибавирина в лечении подострого коревого энцефалита. Курс лечения длительный (5–6 месяцев).

Авторы подчеркивают важное свойство рибавирина проникать через гематоэнцефалический барьер.

Как симптоматическое лечение используют антиконвульсанты, эффективные в контроле миоклонуса (препараты вальпроевой кислоты, клоназепам).

При спастическом гипертонусе могут применяться толперизон и другие препараты, снижающие мышечный тонус.

Список литературы находится в редакции.

В качестве иллюстрации приводим собственное клиническое наблюдение ПСПЭ

Больной К. (8 лет), поступил в отделение анестезиологии и интенсивной терапии городской детс­кой клинической больницы №6 г. Днепропетровска (ДГКБ №6) 19.01.2013 г. в тяжелом состоянии с грубой неврологической симптоматикой, вторичными кардио-респираторными нарушениями, ДН III ст.

Со слов матери, ребенок заболел в конце лета 2012 года, когда родители впервые заметили снижение памяти, внимания, трудности в обуче­нии (ухудшилась успеваемость в школе), изменился почерк – стал нечетким и неаккуратным, ребенок начал проявлять немотивированную раздражительность, агрессивность. С 04.01.13 г. появились кратко­временные, длящиеся несколько минут, судорожные припадки тонико-клонического характера, сопровождающиеся потерей сознания. В динамике состояние ребенка прогрессивно ухудшалось: нарастали частота и длительность судорожных приступов, усиливался неврологический дефицит, стремительно утрачивались когнитивные функции, появились и прогрессировали двигательные расстройства вплоть до тетрапареза. Стал вял и сонлив. До 17.01.13 г. лечился амбулаторно, под наблюдением невролога. С 17.01 по 19.01 2013 г. находился на стационарном лечении в неврологическом отделении детской городской клинической больницы №5 (ДГКБ №5) г. Днепропетровска, где был заподозрен энцефалит с судорожным синдромом.

При проведении люмбальной пункции выявлена белково-клеточная диссоциация. На КТ головного мозга от 17.01.13 г. органической патологии не выявлено.

19.01.13 г. в связи с ухудшением состояния (заторможенностью, появлением галлюцинаций, респираторным нарушениями) ребенок был переведен в реанимационное отделение ДГКБ №6.

Ребенок от первой беременнос­ти, срочных родов. Оценка по шкале Апгар 8/8 баллов. При рождении кефалогематома. В возрасте 10 месяцев ребенок перенес корь. До появления настоящего заболевания был здоровым, подвижным, хорошо учился в школе. Профилактичес­кие прививки, со слов матери, проводились по возрасту.

При поступлении в ОАИТ t 36,7^ОС; ЧСС 88/мин.; ЧД–ИВЛ; SaO₂ 99%; АД 100/60 мм рт. ст. Вес 25 кг. Состояние ребенка тяжелое, обусловлено грубой неврологической симп­томатикой на фоне основного заболевания, вторичными кардио-респираторными нарушениями. Сознание сопорозное (11 баллов по ШКГ), контакту недоступен. Зрачки D=S, фотореакция вялая, глаза не открывает. Периодически отмечается спонтанная двигательная активность левых конечностей, головы, нецеленаправленные движения в ответ на болевые раздражители. Бульбарный синдром. Менингеальные симптомы отрицательные. Не лихорадит. По назогастральному зонду патологического заброса нет. Кожные покровы бледные, теплые. Подкожно-жировой слой истончен. Видимые слизистые бледно-розовые, влажные. Тургор мягких тканей и эластичность несколько снижены. Нарушений микроциркуляции нет. Спонтанное дыхание отсутствует, начато проведение ИВЛ через трахеостому аппаратом «Малятко» в режиме CMV, параметры: R – 24/мин., Pins – 18 см вод. ст., PEEP – 6 см вод. ст., FiO₂ – 50%. Из верхних дыхательных путей санируется умеренное слизистое отделяемое. Аускультативно: в легких дыхание жесткое, проводится над всей поверхностью легочных полей, хрипы проводного характера. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Центральная гемодинамика стабильная, нормотензия. Живот не вздут, мягкий, доступен глубокой пальпации. Печень и селезенка не увеличены. По мочевому катетеру – светлая моча. Стула при поступ­лении не было.

Данные параклинических методов обследования:

1. Биохимический анализ крови: мочевина 7,7 ммоль/л; азот мочевины 15,4 ммоль/л; остаточный азот 23,64 ммоль/л; креатинин 112,4 мкмоль/л;
2. Исследование ликвора методом ПЦР на ДНК вирусов герпеса человека 1, 2, 6 типов, токсоплазмы, цитомегаловируса, вируса ветряной оспы, Эпштейна-Барр, энтеровирусов не обнаружено.
3. Исследование крови на определение антител к вирусу Эпштейна-Барр: IgG к ядерному белку EBNA-1 – поз. 11.7;
4. Исследование крови методом ПЦР на ВИЧ: результат отрицательный.
5. АКТ головного мозга: вещество головного мозга без объемно-очаговых изменений. Срединные структуры не смещены. Желудочки мозга не деформированы, III – 2 мм, боковые – 8 мм. Заключение: органической патологии не выявлено.
6. МРТ готовного мозга: МР-приз­наки энцефалических очагов в правой затылочно-теменной, левой теменной долях.
7. Эхо-ЭС: косвенные признаки ликворно-гипертензионного синд­рома.
8. Консультации узких специалистов:

• Невропатолог: заподозрено прогрессирующее заболевание нервной системы – лейкоэнцефалит Шильдера?
• Окулист: частичная отслойка зрительных нервов. Спазм сосудов сетчатки.

За время пребывания в стационаре, несмотря на проводимую терапию (цефтриаксон, дексаметазон, диакарб, ацикловир, биовен моно, конвулекс, инфузионная терапия), судорожный синдром и тетрапарез сохранялись, неврологическая симп­томатика усугублялась: появилась очаговая неврологическая симп­томатика, произошло угнетение сознания до вегетативного состояния (по ШКГ 9 баллов).

29.01.13 г. ребенок был переведен в отделение неврологии старшего возраста ДГКБ №5, где находился по 31.01.13 г., и откуда был направлен в Институт педиатрии, акушерст­ва и гинекологии НАМНУ г. Киева для уточнения диагноза и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. В ИПАГ 01.02.13 г., был подтвержден диагноз «Лейкоэнцефалит Шильдера».

Дальнейшие исследования были произведены 06.02.13 г. в лаборатории доктора Рёдгера (Берлин):

• Олигоклональные IgG в ликворе и сыворотке крови: положительный результат (в норме отсутствуют). Четыре олигоклональ­­ные полосы были замечены в ликворе. Дополнительно олигоклональные полосы определены в сыворотке. Результат указывает на интра­текальный синтез.
• Ликвор: IgG-коэфф. 11,7x10^-3, IgG 126 mg/l. Оценка ликвора: хроническое воспалительное заболевание ЦНС.
• Корь-IgG-АТ 12000 mlU/ml (норма <150);
• Masern-IgG-AI >6.10 AI (норма 0.50 – 1.50).

В ликворе и крови ребенка были обнаружены высокие титры специфических антител класса G к вирусу кори, положительные олигоклональные полосы IgG, что подтвердило роль коревой инфекции в этиологии заболевания, а также наличие хронического воспаления в центральной нервной системе с местным синтезом антител. На основании проведенных исследований был поставлен диагноз: Подострый склерозирующий панэнцефалит (Код МКБ A81.1).

07.02.13 г., ввиду некурабельности заболевания, ребенок был переведен по линии ОЦЭМП в реанимационное отделение Областной детской клинической больницы г. Днепропетровска. Получал анти­­бактериальную терапию (зацеф, цефтум), противогрибковую (флуконазол), патогенетическое лечение (кеппра, оксапин, дексаметазон, цито­флавин). Однако динамика состояния оставалась отрицательной: усилился неврологический дефицит до состояния глубокой комы (6 баллов по ШКГ), прогрессировали нарушения центральных механизмов дыхания с отсутствием адекватной спонтанной дыхательной активности, сохранялись тетрапарез, бульбарный синдром, судорожный синдром. Ребенку произведена 16.02.13 трахеостомия для дальнейшего проведения ИВЛ. 13.03.13 г. ребенок повторно переведен в ОАИТ ДГКБ №6. За время пребывания в ОАИТ ребенку дважды проводилась сердечно-легочная реанимация в связи с остановкой сердечной деятельности. Ребенок постоянно находился на ИВЛ и получал инотропную поддержку.

Несмотря на проводимую симптоматическую поддерживающую терапию, состояние прогрессивно ухудшалось. 24.03.13 г. произошла остановка сердечной деятельности, реанимационные мероприятия оказались безуспешными. Родители отказались от вскрытия по религиозным убеждениям.

Выводы

Данный клинический случай еще раз демонстрирует важность профилактики кори. ПСПЭ – это медленно прогресирующее и коварное заболевание, возникающее через несколько лет после перенесенной кори, во всех случаях являющееся смертельным. Вакцинация против кори является единственным эффективным способом предотвращения ПСПЭ. Исследования показывают, что проведение широкой вакцинальной кампании в развитых странах резко сокращает заболеваемость ПСПЭ. Кроме того, доказано, что вакцинный вирус кори не вызывает сам и не влияет на развитие ПСПЭ.

Застосування сульфату магнію при передчасних пологах

Сучасні аспекти

 Сульфат магнію  по праву є  одним із найбільш традиційних лікарських засобів в акушерстві. Перший опис солі магнію датовано 1695 роком, коли її було виділено із морської води в англійському селищі Епсом. Завдяки наполегливості дослідника Неемії Гру лікувальні властивості речовини стали широко відомими та застосовуваними, а сама вона отримала народну назву «гірка сіль». Перший досвід застосування сульфату магнію в медицині позначено 1906 роком, коли французький лікар Бертран призначив його для лікування судом у вагітних. З того часу розчин сульфату магнію широко використовували для зупинки скорочувальної активності матки при загрозі викидню або передчасних пологів [1]

Головною метою призначення суль­фату магнію у таких випадках було досягнення седативного ефекту та антагоністичної дії стосовно кальцію, без якого неможливе будь-яке м'язове скорочення.

Крім того, магнію сульфат виявляє протисудомну та седативну дію, має сечогінний ефект, а також знижує внутрішньочерепний тиск, що робить його незамінним при лікуванні прееклампсії. У підручниках та вказівках в розділі, присвяченому лікуванню передчасних пологів, сульфат магнію займав чільні позиції, в свідомості акушерів-гінекологів другої половини минулого сторіччя він був препаратом вибору у разі наявності у вагітної геморагічних виділень або вади серця, що є протипоказанням до призначення бета-адреноблокаторів.

Кінець ХХ сторіччя позначився новим явищем в медицині – прагненням розгляду ефективності будь-якого діагностичного або лікувального заходу з доказової точки зору. Це стало можливим і завдяки бурхливому прогресу інформаційних технологій, об'єднання в одну мережу даних різних присвячених одній проблемі досліджень. Як наслідок, в лексиконі практикуючих лікарів з'явилось поняття рівня доказовості, що значно впливає на частоту призначення того чи іншого лікарського засобу.

Особливий вплив доказова медицина мала на долю сульфату магнію в акушерстві. Застосування препарату завжди було поширеним, тому проаналізувати його ефективність та безпеку для матері та плода не було складно.

Одним із перших результатів був мета-аналіз «Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour» («Сульфат магнію для попередження передчасного народження при загрозі передчасних пологів») (Crowther et al., 2002).

Автори проаналізували 54 дослідження, які за своїм дизайном та способом проведення відповідали вимогам доказової медицини та були присвячені порівнянню ефективності застосування магнію сульфату та плацебо, інших доступних токолітиків, включаючи навіть етиловий спирт.

Результати мета-аналізу стверджували:

1. Застосування сульфату магнію не дозволяє вірогідно пролонгувати вагітність більше, ніж на 48 годин.
2. Інфузія сульфату магнію призводить до зростання малюкової смертності та смертності протягом 2 років життя. 2014 року в рамках Кохрейнівського співтовариства тим самим колективом авторів [9] було опубліковано переглянутий мета-аналіз 37 нових досліджень, присвячених проблемі.

В результатах його автори продов­жують наполягати на відсутності знач­ної ефективності сульфату магнію для попередження передчасних пологів при їх загрозі, порівнюючи з популярними на наш час токолітиками – блокаторами адренорецепторів та кальцієвих каналів, інгібіторами циклооксигенази. Втім, автори зазначають, що до мета-аналізу не ввійшли дослідження, присвячені занадто передчасним пологам (до 28 гестаційних тижнів), тому ці результати не можна переносити на такі випадки.

В оновленому мета-аналізі не було підтверджено зростання малю­кової смертності та смертності дітей до 2 років, проте було продемонстровано зростання середньої тривалості перебування у відділенні неонатальної інтенсивної терапії при застосуванні сульфату магнію з метою попередження передчасних пологів, особливо при порівнянні із блокаторами кальцієвих каналів.

2009 року B. Mercer et al. опублікували мета-аналіз 19 рандомізованих досліджень, в яких порівнювали токолітичну ефективність сульфату магнію з іншими розробленими для цього препаратами.

Призначення сульфату магнію не дозволило вірогідно зменшити частоту передчасних пологів ні протягом найближчих 48 годин, ні протягом тижня від початку лікування, не було відмінностей також в частоті ранніх та занадто ранніх передчасних пологів. Щоправда, у цьому мета-аналізі не було показано погіршення перинатальних наслідків при порівнянні з іншими токолітиками. Дослідженнями Y. Jacque­myn et al. (2009), в яких порівнювали ефективність сульфату магнію і ритодрину у 79 вагітних, встановлено, що затримка ПП більш ніж на 72 години спостерігалась у 88% жінок, яким призначався сульфат магнію, у порівнянні з 79% жінок у ритодриновій групі. При порівнянні токолітичного ефекту сульфату магнію та ніфедипіну було встановлено, що обидва препарати мають приблизно рівну ефективність при лікуванні хибних перейм при недоношеній вагітності. Так, спостерігалась пролонгація вагітності більше ніж на 48 годин у 92% (37 вагітних), яким призначалася магнезія, та у 93% (38 вагітних) при призначенні нiфедипіну (S. Koontz et al., 2004).

Значну увагу було приділено доказовим даним безпеки внутрішньо­­утробного сульфату магнію для ново­народженого та дитини протягом перших місяців життя. Зрозуміло, що висновки, зроблені в дослідженні C. Crowther et al. (2002) про зростання смертності протягом першого року життя, не є абсолютно коректними, адже більшість дітей, що внутрішньоутробно отримали сульфат магнію, народились передчасно або від матерів з тяжкими формами прееклампсії, тому стан їхнього здоров'я не можна порівнювати із дітьми від неускладненої вагітності. Тому увагу дослідників було зосереджено на конкретних наслідках застосування сульфату магнію. Зокрема, Nassar et al. (2006) показали ризик гіпокальціємії плода при тривалому призначенні сульфату магнію, щоправда результати отримано при застосуванні високих доз препарату.

1. Yokoyama et al. (2010) порівняли 58 новонароджених, матері яких отримували сульфат магнію більше 5 днів, та 109 новонароджених, що не мали такого внутрішньоутробного втручання. У дітей першої групи протягом першої доби життя зареєстровано значно вищі сироваткові рівні магнію та фосфору, а також лужної фосфатази, концентрація кальцію було статистично вірогідно нижчою. У 2 дітей, які отримували сульфат магнію внутрішньоутробно, рентгенологічно було виявлено аномалії розвитку кісток. Через 3 тижні показники обох груп вирівнювались.

Такі транзиторні порушення біохімічних маркерів кісткового метаболізму, на думку авторів, спонукають до більш детального вивчення впливу сульфату магнію.

На хвилі різкого негативного ставлення до сульфату магнію Bain E. et al. (2013) проаналізували негативні материнські наслідки від магнезіальної терапії різної тривалості з різними дозами речовини.

На підставі 21 рандомізованого та 15 нерандомізованих досліджень автори зробили висновок про відсутність зростання ризику материнської смертності, набряку легень та ішемії міокарду незалежно від тривалості та застосованої дози сульфату магнію.

Найбільш показовим висновком, що його винесено із численних присвячених проблемі досліджень, стала зміна категорії сульфату магнію згідно класифікації Американської Адміністрації з контролю продуктів харчування та лікарських засобів (FDA). 2013 року категорію препарату при його застосуванні понад 48 годин змінено з А (абсолютно безпечні під час вагітності) на D (застосування препарату можливе лише за життєвими показаннями з боку вагітної) [2]. Американський коледж акушерства та гінекології 2013 року публікує офіційний висновок стосовно застосування сульфату магнію, 2016 року його було переглянуто.

Серед основних його положень – відмова від тривалого (понад 5 діб) застосування препарату з метою припинення перейм, відмова від призначення його після 34 та до 24 гестаційних тижнів. Згідно з висновком Коледжу, обґрунтованим аргументом для застосування сульфату магнію з метою пригнічення перейм є необхідність проведення курсу стероїдної профілактики дихальних розладів у терміни 24–34 тижні [3].

Українська медична спільнота відреагувала на зміну позицій сульфату магнію значно раніше та категоричніше. В Наказі МОЗ України «Про затвердження клінічних протоколів з надання акушерської допомоги «Передчасні пологи» у розділі, присвяченому препаратам токолітичної дії, жирним шрифтом зазначено, що застосування сульфату магнію з метою токолізу категорично протипоказане у зв'язку з неефективністю та небезпекою для новонародженого.

В акушерських стаціонарах України на виконання цього наказу стали масово відмовлятись від призначення цього препарату з метою досягнення токолітичного ефекту.

Перспективну спробу реабілітації сульфату магнію в якості препарату для гострого токолізу здійснено McNamara et al. (2015). Автори з дотриманням всіх принципів доказовості проаналізували ефективність та безпеку для плода різних режимів та доз введення препарату – від низькодозного режиму (4 г протягом 1 години та 1 г сухої речовини щогодини протягом наступних 4 годин) до високодозних (6 г сухої речовини протягом 1 години та 2 г з поступовим зібльшенням на 1 г щогодини до досягнення повного токолітичного ефекту).

Серед перших результатів – режим введення сульфату магнію не впливав на успішність токолізу. Крім того, в дослідженні не було виявлено відмінностей в первинних результатах – частота перинатальної, неонатальної та малюкової смертності не мала відмінностей залежно від застосованої дози.

Не було різниці між застосованими режимами і в частоті абдомінального розродження, набряку легень та побічних ефектів, що впливали на продовження терапії.

Високодозний режим застосування сульфату магнію при порівнянні з низькодозним продемонстрував зменшення частоти дихальних розладів у недоношених новонароджених та тривалості перебування у відділенні інтенсивної неонатальної терапії.

У неврології давно відома нейропротективна дія сульфату магнію. Яскраво її на прикладі лікування хворих із атеросклеротичною дисциркуляторною енцефалопатією описали Мурзалієв А. та співавт. (2003).

Призначення внутрішньовенного введення магнію сульфату призводило до позитивної динаміки загальної неврологічної симптоматики – зменшення дратливості, емоційної лабільності, покращення сну, зменшення скарг на головний біль.

Втім, авторами не виявлено істотного покращення вогнищевої симптоматики – як то нормалізація рефлексів, зменшення вираженості паркінсонізму, чутливих розладів. Механізм такого нейропротекторного стосовно ішемії ефекту дослідники пояснюють роллю іонів Mg₂₊ в якості неконкурентного антагоніста N-метил-D-аспартат рецепторів, що активуються за умови ішемії головного мозку та забезпечують потрапляння іонів Са₂₊ всередину клітини. Саме надлишкове надходження іонів Са₂₊ в клітину призводить до деградації цитоскелету та білкових молекул позаклітинного матриксу, тобто до поглиблення ішемічного каскаду.

Спорадичні повідомлення про можливість подібної дії на плід існують вже з початку ХХІ сторіччя, вперше ґрунтовно ії описали D. J Rouse et al. (2008). В їх дослідженні показано, що призначення вагітним із передчасними пологами до 28 гестаційних тижів магнію сульфату не вплинуло на рівень неонатальної смертності, проте істотно зменшило частоту дитячого церебрального паралічу у тих екстремально недоношених новонароджених, що вижили.

Дитячий церебральний параліч С. Вах (2005) визначає як групу розладів руху та постави, що зумовлюють порушення рухової активності та є спричиненими непрогресуючим ураженням головного мозку в фетальному або ранньому неонатальному періоді. Частота дитячого церебрального паралічу зворотно пропорційна до гестаційного віку при народженні – від 15% в терміни до 27 тижнів до 0,1% серед дітей, народжених вчасно [22].

1. Doyle (2009), провівши мета-аналіз застосування магнію сульфату саме з метою нейропротекції, заявляє про зниження на 32% відносного ризику церебрального паралічу. Варто зауважити, що даний мета-аналіз стосувався всіх дітей, народжених передчасно, тому показники для екстремально недоношених новонароджених можуть різнитись. Крім вже описаного механізму дії на клітини головного мозку, в якості нейропротективних ефектів сульфату магнію було описано його властивість розширювати церебральні судини, збільшуючи інтенсивність кровоплину, зменшувати концентрацію цитокінів прозапальної дії та вільних радикалів, тобто пригнічувати руйнівні процеси перекисного окислення мембран.

Протягом першої декади нашого століття було проведено не менше 10 рандомізованих досліджень, присвячених нейропротективній ефективності сульфату магнію, відмінності між ними полягали, головним чином, у сумарній дозі препарату. Рекомендації Американського коледжу Акушерства та гінекології від 2010 року зазначали, що наявні доказові дані стосовно ефективності запропонованого втручання, проте доступна наразі інформація не дозволяє визначити один із дозових режимів як рекомендований до використання [20].

Гестаційний термін, до якого доцільно застосовувати сульфат магнію з метою нейропротекції, також є дискутабельним питанням. Якщо перші повідомлення стосувались гестаційного віку плода 28 тижнів включно, то вже 2013 року Сrowther C et al. проаналізували ефективність нейропротекторної дії сульфату магнію в гестаційні терміни 30–34 тижні.

Загальна доза введеного сульфату магнію складала 8 г сухої речовини, інфузію проводили у випадку невідворотності пологів протягом найближчих 24 годин, тобто анте- або інтранатально. Оцінку розвитку дітей проводили протягом перших 2 років життя. Серед основних результатів – зниження ризику церебрального паралічу з 9,6% в групі плацебо до 5,0% в групі магнезіальної терапії. Відмінності між цими дослідженнями полягали в тому, що в терміни до 30 тижнів доведено не лише зниження частоти церебрального паралічу, але і ризику смерті від нього протягом 2 років, а в терміни 30–34 тижні – лише частоти церебрального паралічу. Спробу поставити крапку в суперечках з приводу гестаційного віку, до якого рекомендовано проведення магнезіальної терапії з метою нейропротекції плода, виконано Американським коледжем акушерства та гінекології. В Committee Opinion, опублікованому в січні 2016 року, присвяченому магнезіальній терапії в акушерстві, рекомендовано застосування магнезіальної терапії у гестаційні терміни до 31 тижня 6 днів.

У травні 2011 року Канадське товариство акушерів-гінекологів (SOGC) опублікувало клінічне керівництво під назвою «Сульфат магнію для фетальної нейропротекції» (Magnesium Sul­phate for Fetal Neuroprotection). Підставою для створення цього посібника послужила «проблема, пов'язана з успіхом». Йдеться про те, що успіхи у виходжуванні недоношених ново­народжених з дуже низькою масою тіла при народженні (<1500 г) і поліпшення їх виживання неминуче тягне за собою проблему віддалених неврологічних наслідків у вигляді моторної дисфункції і церебрального паралічу у дітей, що вижили. Згідно з рекомендаціями, якщо розпочато введення сульфату магнію для фетальної нейропротекції, токолітичну терапію необхідно припинити.

Показанням для цього є ситуації, коли передчасні пологи є неминучими, а саме – передчасний розрив плодових оболонок або активна фаза першого періоду пологів із задокументованими переймами та розкриттям шийки матки понал 4 см. Сульфат магнію для фетальної нейропротекції застосовують за схемою: навантажувальна доза 4 г внутрішньовенно протягом 30 хвилин з подальшою підтримувальною інфузією 1 г/год. аж до народження дитини. Якщо планується розродження за пока­заннями з боку матері або плода, сульфат магнію призначається протягом 4 годин перед пологами за схемою: навантажувальна доза 4 г внутрішньовенно протягом 30 хвилин з подальшою підтримуючою інфузією 1 г/год. На сьогодні недостатньо даних щодо доцільності повторних курсів сульфату магнію для фетальної нейропротекції [21].

Дослідження фармакокінетики препарату на тваринах продемонст­рувало, що пік швидкості транспорту сульфату магнію через плаценту відмічено через 2 години від початку інфузії, а максимальна концентрація його в мозкових судинах плода – саме через 4 години [24], з чим, власне, і пов‘язані критерії тривалості лікування. Втім, якщо через активну пологову діяльність є потенційна можливість проведення повного курсу терапії, її все одно варто розпочинати [22].

2014 року Salmeen et al., розглядаючи перспективність заходів, покликаних захистити нервову систему недоношеного плода саме в пологах, порівняли з точки зору доказовості відомі на сьогодні втручання, серед яких – магнезіальна терапія, гіпотермія голови у ранньому неонатальному періоді, затримка перетинання пуповини та відтискання крові з пуповини перед її перетинанням. Попередні результати аналізу вказують, що лише перші 2 заходи можуть претендувати на доказову ефективність.

2013 року Nquyen T. et al. досліджували можливість застосування сульфату магнію для нейропротекції доношених плодів, у яких в пологах очікуваним є порушення матково-плацентарного кровообігу. Для цього порівняли ефект антенатальної магнезіальної терапії, плацебо та відсутності втручання у роділь з легким ступенем прееклампсії. Авторам не вдалося отримати вірогідних відмінностей у народженні дітей з оцінкою за Апгар менше 7 балів на першій та п'ятій хвилині, частоті гіпоксичного ураження головного мозку, пери­натальної та інтранатальної смертності. Не виявлено також зростання частоти материнських ускладнень, зокрема – абдомінального розродження та гіпотонічної післяпологової кровотечі. Тобто автори не виявили доказових даних щодо доцільності застосування сульфату магнію для нейропротекції доношеного плода.

Призначаючи магнію сульфат, не­обхідно помятати, що препарат, згідно класифікації FDA, при його застосуванні понад 48 год. віднесено до категорії D – тобто, застосування препарату можливе лише за життєвими показаннями з боку вагітної.

Навіть призначаючи препарат на 48 год., слід мати на увазі ризики призначення.

Сульфат магнію має ряд побічних ефектів та протипоказань до застосування. Парентеральне призначення сульфату магнія протипоказано у пацієнтів з гіпермагніемією, міастенією, серцевим блоком та міокардільними ушкодженнями (FDA). З великою застережливістю препарат має призначатися у разі респіраторних захворювань, порушення функції нирок, хронічної ниркової недостатності (потребує моніторингу рівня магнію в сироватці [22], гострих запальних захворювань шлунково-кишкового тракту. Нейропротекцію плода не проводять в разі порушення серцевого ритму плода, які не дозволяють відкладати розродження на час, необхідний для проведення курсу магнезіальної терапії. Одночасно з використанням блокаторів кальцієвих каналів інфузія сульфату магнію може спричинити некеровану гіпотензію, пригнічення нервово-м‘язової передачі імпульсу.

Побічні ефекти сульфату магнію пов‘язані із дією його на судини, а саме із вазодилятацією. Серед безпечних та найбільш поширених – гіперемія обличчя та верхньої половини тулуба, посилене потовиділення, менш поширеними є блювання, головний біль та посилене серцебиття, відчуття печіння у місці внутрішньовенного катетеру. Для їх полегшення рекомендують інформування пацієнтки про можливість таких явищ та їх безпеку, провітрювання приміщення, холод на місце розташування катетера [27].

Небезпечними для життя побічними ефектами є ті, що пов‘язані із критичним зростанням сироваткової концентрації магнію [26] (табл. 1). 

Проаналізувавши безпеку застосування сульфату магнію з метою нейропротекції в 6 дослідженнях, Сonde-Aguledo et al. (2009), відмітили, що вказані дози в 70,7% випадків переносяться без побічних ефектів, в решті – виникать легкі відчуття. В цих дослідженнях не було описано жодного випадку критичного для життя ускладнення.

Перед застосуванням сульфату магнію слід впевнитися, що колінний (або інші глибокі) рефлекс збережений, частота дихань більше ніж 16 на хвилину, діурез перевищує 30 мл на годину протягом останніх двох годин.

Інфузія сульфату магнію повинна супроводжуватись моніторингом стану матері та плода. Вибір відділення, у якому проводиться інфузія, залежить від клінічної ситуації та власного досвіду закладу, проте в усіх випадках необхідно контролювати такі параметри:

• Колінні рефлекси – кожні 30 хв.
• Частоту дихальних рухів (ЧДР) – кожні 30 хв.
• Діурез – кожну годину.
• АТ, пульс, температуру, неврологічний статус, сатурацію кисню – кожну годину. Під час введення навантажувальної дози контроль АТ та пульсу має проводитися кожні 5 хвилин (табл. 2).

Показаннями до припинення інфузії сульфату магнію та застосування антидоту є зменшення частоти дихальних рухів до 12 за хвилину, зникнення глибоких рефлексів та зниження діурезу до 100 мл протягом 4 годин.

Патогенетичним антидотом в таких випадках є кальцію глюконат, 1 грам (10 мл 10% розчину) якого необхідно вводити повільно протягом 10 хвилин (!).

Моніторинг стану плода передбачає контроль серцевого ритму плода в режимі постійного запису кардіотокограми до початку інфузії магнію сульфату, а також впродовж інфузії.

Перелік літератури  знаходиться у редакції.

Світовий Конгрес зі звичних втрат вагітності

19-22 січня 2017 р., Канни, Франція

19–22 січня 2017 року у Каннах, Франція, пройшов Світовий Конгрес зі звичних втрат вагітності. Для обговорення походження, діагностики та лікування різних варіантів невиношування долучились учасники з 48 країн світу, переважно – представники спеціалізованих центрів та репродуктивних клінік. Цікавим стало порівняння структури цьогорічного заходу з попередньою, першою, світовою зустріччю з питань звичного невиношування. Все більше поважних фахівців приходить до висновку про спорідненість походження, механізму розвитку та лікування різних проя­вів порушення функції фертильності, як то неплідність, втрати вагітності малого терміну та повторні невдалі імплантації (RIF). Сучасні технології, впровадження та безперервне вдосконалення яких походить саме з лікування неплідності, дали змогу вирішувати раніше невирішувані питання діагностики невиношування та лікувати те, що ще 10–20 років тому вважалось невиліковним.

З іншого боку, зростання контролю та обізнаності з боку пацієнтів, етичних комісій, а також джерел фінансування складних та часто дорогих методів, вимагає переконливого обґрунтування їхньої ефективності, себто збільшення ступеню доказовості. Тож, значна частина доповідей, присвячена доказовій базі, може бути розцінена як нудна з точки зору клініциста, котрий хоче отримати «щось новеньке» для лікування, або отримати безпосередні рекомендації «під олівець», проте – вкрай важливою для розвитку цієї медичної галузі та збільшення довіри до неї. Безсумнівно, походження повторних втрат вагітності у першій та другій її половині має частіше різне, ніж спільне коріння. До того ж, зрозуміло, що суттєвим фактором впливу на вивчення та попередження невиношування є економічна складова, яка принципово інша при втратах після 22 тижнів та догляді за недоношеними новонародженими. Тож, незважаючи на те, що термін «втрата вагітності» включає її переривання до 37 тижнів, розгляд та розподіл відповідальності відбувається за трьома напрямками: звичні викидні до 20 тижнів гестації, передчасні пологи та антенатальна загибель плоду. Відповідно, більша частина доповідей Конгресу була присвячена втратам першої половини вагітності.

Найжвавіше обговорення стосувалось питань імунології та генетики репродуктивних втрат, де кожен с представників спеціалізованої галузі виборював право на першочерговість значення саме «його» проблеми у походженні численних викиднів малого терміну вагітності. Можливість проведення передімплантаційної генетичної діагностики ембріонів для пацієнтів з невиношуванням вагітності відкрило нові перспективи у лікуванні, проте не відмінило вплив інших можливих проблем.

Німецькі імунологи Bettina Toth та Udo Markert цього року продовжили вивчення ауто- та алоімунного чинника у походженні репродуктивних втрат. Вони оприлюднили нові дані, присвячені вивченню маткових та периферійних природних кілерів у пацієнтів з повторними викиднями малого терміну. Так, заслуговує на увагу інформація щодо аналізу ендометріальних зразків у кількох менструальних циклах з незначною зміною в них кількості NK, а також більш суттєвою – периферійних при одночасному аналізі крові. З іншого боку, кількість NK, а також деяких інших показників може суттєво відрізнятися у різних ділянках ендометрію, отриманих одночасно. Враховуючи це, запропоновано як більш інформативні розглядати зразки не від аспіраційної біопсії, а  отримані під час гістероскопії.

В цій же сесії були наведені цікаві результати вивчення HLA-алелів ІІ класу у пацієнток з невиношуванням. До раніше відомого збільшення серед них розповсюдження частоти алеля DRB1*03 додана асоціація ранніх втрат з DRB1*07. З іншого боку, наведені дані, що алель DRB1*04 скоріше є захисним, бо зустрічається серед пацієнтів з невиношуванням достовірно рідше.

Цікаво, хоча й очікувано, що до сучасної імуномодулючої терапії, окрім раніше використованих та відомих засобів, таких як кортикостероїди, імуноглобулін та інтраліпід, віднесено також використання стовбурових клітин та факторів росту, а також ендометріальний скречінг та корекцію дефіциту вітаміну Д (Am. J Reprod. Immunology, 2016 Jul). До того ж, кілька доповідей було присвячено наполегливій пропозиції повернутися до використання лімфоцитоімунотерапії (ЛІТ), яка після невтішного висновку Кокрейн 2006 року була відсунута на останні позиції або забута. Оприлюднений у 2016 році мета-аналіз Liu спростовує цей песимістичний узагальнено-спрощений висновок, привертаючи увагу до розподілу пацієнтів на певні групи. Так, проведення ЛІТ напередодні вагітності з продовженням лікування з її настанням виявилось достовірно ефективнішим за терапію без попередньої прегравідарної підготовки. Використання низьких доз мало доведено ліпший ефект у порівнянні з високими. А терапія в пацієнтів европеоїдної раси мала вчетверо гірші результати, ніж у азіатів. Тож, як це нерідко буває у доказовій медицині – проблема, можливо, не в методі, а у плануванні дослідження та його передчасних висновках. 

Проведення імунотропної терапії у пацієнтів з доведеними ауто- та алоімунними розладами перед вагітністю має бути обережним, тому що не лише відсутня переконлива доказова база, але й наявні дані про можливі побічні дії, навіть при використанні таких «простих та легких» засобів, як вітамін Д. А вже щодо потенційно небезпечних у вигляді кортикостероїдів – до загальновідомих раніше важких побічних ефектів з боку матері (артеріальна гіпертензія та діабет), а також з боку плода (вади розвитку)додались дані останніх досліджень, що демонструють підвищений ризик передчасних пологів, пов’язаних з їхнім використанням протягом гестації.

Методи ДРТ все частіше використовуються для лікування пацієнтів з неплідністю, і це стосується не лише важкої артилерії, коли ЗІВ є лише проміжним етапом для подальшої передімплантаційної генетичної діагностики. У частині випадків (на щастя, невеликій) лікування пари з невиношуванням може бути ефективним лише у разі використання так званої third party reproduction, тобто програм з використанням донорських ооцитів, сперми, або замінного материнства.

Само по собі використання ДРТ без залучення додаткових опцій не покращує шансів на успішне виношування у пацієнтів з попередніми втратами. Щодо того, чи покращує воно шанси, наприклад, з використанням ПГД, сучасні дані, які наводив в своїх оглядах E. Dahdough (Канада), наразі суперечливі. Проблема ступеня доказовості наявних досліджень полягає у досить різнорідній групі дослідження. Звісно, якщо проводити ПГС лише за фактом численних втрат малого терміну, то очікувана ефективність буде меншою у порівнянні з більш ретельно відібраними показаннями. Так, саме скринінгове передімплантаційне генетичне дослідження доцільно рекомендувати парам з нормальним соматичним каріотипом, в яких причиною попередніх втрат були саме хромосомні патології, підтверд­жені цито- чи молекулярно-генетичним аналізом продуктів запліднення, тоді як підставою для проведення прицільної діагностики ембріонів є збалансовані батьківські транслокації, котрі є причиною певних прогнозованих хромосомних перебудов у нащадків. Вік батьків є додатковим фактором, який впливає на визначення показань для ПГС у пар з невиношуванням. Проте, з іншого боку, відомо, що імплантація навіть відібраного після найретельнішого молекулярно-генетичного дослідження зародка у пацієнтів з невиношуванням, які в природних умовах вагітніють швидко, відбувається далеко не завжди. Наявність додаткових факторів, що негативно впливають на імплантацію, а також певних проблем, пов’язаних власне з методами ПГД (мозаїцизм та його самокоррекція, презентація дослідження частини трофектодерми на повний геном), залишають можливість для подальшої реалізації природного відбору у вигляді переривання вагітності. Проведення ПГС радше покращує ембріоселекцію та імплантаційний потенціал зародків, тоді як даних стосовно переконливого покращення кінцевого результату – живонароджень – наразі недостатньо.

Хромосомне дослідження продуктів запліднення може призвести до розумного визначення показань до ПГД/ПГС. Але і без його планування визначення можливої причини повторних втрат вагітності є вкрай корисним. На сучасному етапі розвитку молекулярно-генетичних методів вже зрозуміло, що рутинний цитогенетичний аналіз ворсин хоріона, отриманих після кюретажа матки, на жаль, у значній частині випадків не дає жодної інформації щодо причини, або навіть дає хибну (Carmen Rubio, Іспанія). Причиною того є, насамперед, значна материнська контамінація, уникнути якої, особливо у маленькому терміні вагітності, неможливо. Проблеми з культивуванням клітин, навіть з правильно відокремлених ворсин хоріона для отримання метафазних пластин можуть призводити до відсутності можливості для дослідження у 30–50% зразків. Додаткове використання FISH-методу в подібних випадках, безумовно, є певним порятунком, але – лише частковим та незрозумілим по відношенню до контамінації. Для отримання максимально коректної інформації стосовно хромосомної патології плода як можливої причини переривання вагітності, існують 2 шляхи.

По-перше, можна досліджувати матеріал, отриманий безпосередньо від плода при проведенні ембріоскопії, яка в окремих клініках є рекомендованим перед кюретажем етапом з метою оцінки плодової морфології та отримання зразків ембріональних тканин.

По-друге, аналіз продуктів запліднення можливо проводити молекулярними методами (CGH, NGS) з одночасною ідентефикацією материнської ДНК шляхом забору та аналізу крові (STRs на платформі повногеномного секвенування). Крім того, подібне тестування корисне у визначенні окремих випадків мозаїцизму, таким чином точність діагностики може сягати 92–95%.

Другій половині вагітності була присвячена низка цікавих доповідей, серед яких найжвавіше обговорення відбулось після презентації Salim Daya результатів аналізу різних стратегій при істміко-цервікальній недостатності. Цікавим було порівняння ефективності звичайного мерсиленового серкляжу за Макдональдом проти подвійного, накладеного у нижній та верхній третині шийки матки. Диссекцію сечового міхура проводили за потреби за допомогою внутрішньошийкового балону, котрий вводився на 1 добу у випадку потенційних технічних складнощів через пролабування плодових оболонок. Наступне, після вилучення балону, накладання шва продемонструвало переконливо кращий ефект у порівнянні зі звичайною методикою. Додаткове порівняння тактики очікування з ургентним серкляжем, себто «швом відчаю», накладеним в умовах значного вкорочення та розкриття шийки, інколи з пролабуванням плодового міхура, демонструє ліпші наслідки при використанні активної тактики.

Повторні втрати вагітності у більшій частині випадків мають певні причини, виявлення яких вимагає поступового та часто тривалого і складного обстеження. Подальше лікування у разі встановлення походження невиношування інколи полягає у медикаментозних призначеннях та психологічній підтримці, проте часто вимагає залучення складних методів – оперативного лікування, допоміжних репродуктивних технологій та, в тому числі, передімплантаційної генетичної діагностики.

Можливість надання повного спектру необхідних заходів зосереджена переважно у спеціалізованих центрах, які займаються обстеженням, лікуванням та попередженням втрат вагітностей. Обмін досвідом організації подібних цент­рів у різних країнах світу був важливою частиною роботи Конгресу. Незважаючи на різні форми власності, джерела фінансування, підпорядкування та відмінні національні настанови щодо обстеження та попередження невиношування вагітності, спільним в організації таких центрів є мультидисциплінарність. Залучення до консультування пацієнтів з невиношуванням не лише акушерів-гінекологів, генетиків та терапевтів, а й ревматологів, ендокринологів, психологів, фахівців фетальної медицини значно підвищує кінцеву ефективність та дозволяє per consilii не лише розв’язувати складні поліетіологічні випадки на прегравідарному етапі, але й надавати висококваліфіковану допомогу під час вагітності.

Тож, концепція допомоги при звичних втратах вагітності поступово змінюється. Цікаво, як вона виглядатиме на наступному WCRPL, у 2018 році?