Клінічна реалізація плацентарної дисфункції. Історія та сучасні погляди

Ольга Медведєва

Плацента – це унікальний орган, який є вкрай важливим як для дитини, так і для матері.

Плацента здійснює численні функції: діє, як легені, при обміні кисню і СО₂; працює, як травна система, постачаючи поживні речовини, необхідні для розвитку і росту плода; функціонує як нирки, видаляючи продукти метаболізму; створює імунний бар'єр, який захищає зростаючий плід від антигенної агресії з боку материнського організму та інфекційних агентів. Також вона є важливим ендокринним органом, який продукує гормони і фактори росту, що регулюють перебіг вагітності, підтримують і стимулюють ріст плода, ініціюють пологи. Проте, правильне виконання усіх цих завдань можливе лише за умови нормального розвитку плаценти.

У даний час достовірно встановлено, що процес плацентації в організмі людини пов'язаний із унікальним ремоделюванням судинної стінки спіральних артерій (СА) матки. Порушення даного процесу призводить до дисфункції плаценти, в результаті чого можуть виникати різні гестаційні ускладнення у залежності від ступеня вираженості і терміну вагітності, на якому відбувся збій.

Перебудова артерій плацентарного ложа має кілька етапів і пов'язана з інвазією трофобласта. Під час першої хвилі інвазії, яка припадає на 6–8-й тижні гестації, відділи СА, що розташовані в товщі ендометрію, трансформуються: відбувається руйнування компонентів артеріальних стінок (гладком'язові клітини, волокна еластину і колагену), за рахунок чого поступово збільшується просвіт артерій. Друга хвиля інвазії (deep placentation) відбувається на 16–18-й тиждень внутрішньоутробного розвитку, коли видозмінюються сегменти артерій, що розташовані глибше, всередині міометрію, у так званій зоні з’єднання [ЗЗ] міометрію.

Недостатнє проникнення трофобласту в товщу ендометрію під час першої хвилі інвазії є критичним для подальшого перебігу вагітності і, найчастіше, викликає її переривання на ранніх термінах вагітності.

Порушення другої хвилі інвазії виникає при вже закладеному матково-плацентарному кровоплині. При порушенні взаємодії інвазивного трофобласта з міометрієм відбувається неповноцінна фізіологічна трансформація стінок міометріального сегменту СА [1]. Це призводить до того, що плід не отримує належного об’єму поживних речовин, крім того, їх надходження обмежуються перепадами тиску в материнському організмі.

Прагнучи не допустити зниження артеріального тиску (що неминуче відбувається при формуванні нового матково-плодово-плацентарного кола кровообігу), організм цілеспрямовано вимикає маткові судини із загального кровоплину шляхом підвищення їхнього тонусу. Неадекватна трансформація СА супроводжується збереженням вазомоторного контролю, тому включення цього захисного механізму позначається на об’ємі кровопостачання плода.

Чутливість нетрансформованих СА до впливу вазоконстрикторних речовин зберігається, вони перебувають у стані перманентного спазму. Спазм СА призводить до різкого підвищення резистентності кровоплину, плід не отримує необхідного об’єму поживних речовин, порушується газообмін. Тоді вмикаються стресові механізми, і плід, який «бореться» за своє життя, активізує складні каскадні реакції, щоб забезпечити себе необхідними ресурсами, або «врятуватись», шляхом запуску передчасних пологів (ПП). Це може проявитися затримкою росту плода (ЗРП), розвитком дистресу плода, ПП, передчасним відшаруванням плаценти, клінікою гестозу, тощо.

Уже у 1972 р I. Brosens et al. [8] описали взаємозв'язок недостатньої інвазії трофобласта з відсутністю гестаційних змін у спіральних артеріях і подальшим розвитком внутрішньоутробної ЗРП і важких форм гестозу.

Близько 50 років знадобилося на те, щоб зрозуміти, що порушення процесу плацентації призводить до більш широко діапазону клінічних ускладнень вагітності, ніж передбачалося спочатку.

У сучасному акушерстві виділяють «великі акушерські синдроми» (Great Obstetrical Syndromes), пов'язані з патологією глибокої плацентації (deep placentation), яка обумовлена різним ступенем порушення ремоделювання й обструкцією міометріального сегменту СА [Di Renzo, 2009; , Romero, 2011; Brosens, 2011, Friedman, 2014; Herraiz, 2015].

Прееклампсія

Фізіологічна трансформація СА не є явищем, яке можна охарактеризувати як «все або нічого» [10]. Ступінь інвазії трофобласта менший на периферії, ніж у центрі (Рис. 1). Об'єктивна оцінка ступеня фізіологічної трансформації може бути досягнута лише шляхом розрахунку частки трансформованих СА. При фізіологічній вагітності близько 90% СА ЗЗ міометрію повністю трансформовані.

Плацентарне ложе пацієнток з прееклампсією характеризується зменшеною кількістю СА з трансформованим міометріальним сегментом (Табл. 1, рис. 1). Цей сегмент зберігає гіпертрофічну м'язову структуру [8]. Дефект трансформації є більш вираженим у міометріальному, ніж у децидуальному сегментах [17].

Прееклампсія із ЗРП

Плацентарне ложе пацієнтів із прееклампсією, що асоційована з ЗРП, аналогічне описаному вище. Характеризується великою кількістю нетрансформованих СА міометріального сегменту, крім того, в таких артеріях часто виявляються обструктивні ураження, такі як гострий атероз і тромбоз [7, 20] (Табл. 2; рис. 2-D). Ступінь дефектної трансформації СА міометрію і наявність обструктивних уражень у цих судинах пояснює часті асоціації з плацентарними інфарктами.

Brosens et al. [7] у 1977 році описали результати досліджень біопсій плацентарного ложа пацієнток, вагітність яких ускладнилась ЗРП (за відсутності материнської гіпертензії). Відсутність фізіологічних змін у міометріальному сегменті СА було відмічено у 55% біопсій. Про це повідомлялося й іншими дослідниками [12, 14, 15].

Передчасні пологи і передчасний розрив плодових оболонок

Передчасні пологи (ПП) і передчасний розрив плодових оболонок (ПРПО) можна розглядати як два синдроми з різними проявами. Ці гестаційні ускладнення можуть бути викликані різними етіологічними факторами: інфекцією, ішемією внаслідок судинних уражень, істміко-цервікальною недостатністю, перерозтягненням матки, ендокринними розладами [6].

Kim et al. [18] у сліпому дослідженні визначали кількість нетрансформованих СА у зразках плацентарного ложа, які були отримані при прямій візуалізації ділянки плацентації під час операції кесарського розтину в трьох групах пацієнтів: 1) у пацієнток з доношеною вагітністю, які були розроджені оперативним шляхом; 2) у пацієнток із ПРПО, які перенесли кесарів розтин за акушерськими показами; і 3) у пацієнтів із прееклампсією.

Кількість нетрансформованих міометріальних сегментів СА була значно вищою у пацієнток з ПРПО, ніж у пацієнток, які були прооперовані в плановому порядку при доношеній вагітності.

Повна фізіологічна трансформація СА відбулась у 59% пацієнток першої групи спостереження, у 29% тих, чия вагітність ускладнилась ПРПО і 4,3% пацієнток із прееклампсією.

Цікаво відзначити, що пацієнтки з прееклампсією мали більш високу кількість спіральних судин із порушенням трансформації в децидуальному сегменті, ніж пацієнтки із ПРПО. Автори припустили, що порушення плацентації у пацієнток із прееклампсією (яка включає дефект трансформації в децидуальному та міометріальному сегментах) є більш серйозним і, ймовірно, починається раніше, ніж у вагітних другої групи спостереження.

Подібне систематичне дослідження було проведено у пацієнток з ПП і непошкодженими мембранами [17]. Дослідження включало контрольну групу жінок з нормальним перебігом вагітності (перша група спостереження), жінок із ПП (друга група), та третю групу жінок із прееклампсією.

Автори відзначали, що у пацієнток із ПП без ПРПО порушення трансформації СА в міометріальному та децидуальному сегментах зустрічалося набагато частіше, ніж у жінок, які народили в термін. Однак, ступінь цього дефекту був значно вищим у пацієнток із прееклампсією, ніж у жінок другої групи спостережень.

Передчасне відшарування нормально розташованої плаценти (ПВНРП)

У 1992 році Dommisse et al. [9] повідомили про результати біопсії зразків плацентарного ложа, які були отримані під час кесарського розтину в 12 жінок з клінічним діагнозом ПВНРП.

Сім з дванадцяти зразків продемонстрували відсутність фізіологічної трансформації СА.

Ще раніше було повідомлення I. Brosens [8] про те, що у пацієнток із гестаційною гіпертензією і відшаруванням плаценти 65% нетрансформованих СА були уражені гострим атерозом (Рис. 2-D).

Аборт другого триместру

У дослідженні Khong et al. [16] описано, що порушення фізіологічної трансформації СА може спостерігатися у жінок із самовільним викиднем в ІІ триместрі. Ball et al. [5] згодом дослідили велику серію зразків плацентарного ложа, що були отримані у жінок після самовільних викиднів у ІІ триместрі вагітності. У порівнянні з фізіологічною вагітністю, у пацієнток із викиднем другого триместру при вивченні СА міометрію було виявлено зменшення кількості внутрішньосудинного й інтерстиційного трофобласта і менші відкладення фібриноїда в стінці СА.

Цікавим було те, що кількість внутрішньосудинного трофобласта в децидуальному сегменті СА була навіть збільшена, проте, ступінь інтерстиційного трофобласта в міометріальному сегменті була значно нижчою у пацієнток із самовільним абортом. Це дозволило припустити, що імплантація внутрішньосудинного трофобласта може блокуватись на рівні децидуального сегменту, а це призводить до порушення глибокої плацентації.

Хоча точні механізми дефекту ремоделювання СА ще не відомі, цілком логічно припустити, що різноманітні клінічні умови можуть призводити до різного ступеня порушень трансформації СА, що, в свою чергу, провокує розвиток різних клінічних форм порушеної глибокої плацентації (Табл. 3).

Мертвонародження з незрозумілої причини

1. Vasak et al. у 2015 році підняли питання мертвонародження з незрозумілої причини (МНП) [2]. Вони дослідили, що більше половини МНП відбувається при доношеній вагітності (після 37 тижнів) плодами з «нормальною» вагою. Чому так відбувається?

Прагнучи знайти відповідь на це питання, науковці піддали сумніву твердження про те, що оптимальна вага плода при народженні має відповідати 50-му процентилю при використанні діаграми росту. Ними було досліджено 1 170 534 вагітностей [2]. Виявлено, що рівень перинатальної смертності у пацієнтів з масою тіла при народженні вище 90 процентиля склав 7%, в діапазоні 10–90 процентиль – 63%, менше 10 процентилю – 29%. Рівень антенатальної загибелі плода був найнижчими у пацієнтів із масою тіла при народженні між 90 і 95 процентилями (Рис. 3).

Згідно результатів даного дослідження, встановлено, що оптимальна маса тіла при народженні має відповідати 90-му процентилю. Тоді виникає запитання: «Чому 90% немовлят народжуються з меншою вагою?»

Дослідники висунули теорію, що материнський організм у процесі еволюції виробив певні механізми регуляції, які на пізніх термінах вагітності обмежують зростання плода до такої міри, щоб вагінальні пологи були безпечними для матері. Адже, такі досягнення еволюції людини, як велика голова при народженні та біпедальність, збільшують ризик виникнення ускладнень при вагінальних пологах.

Отже, маса тіла при народженні повинна бути близько 90 процентиля, адже це свідчить про те, що такі плоди мали оптимальний внутрішньоутробний розвиток, без будь-яких обмежень росту. У 2016 році F. Mecacci et al. [4] повідомили, що лише у тих пацієнток, маса дітей яких при народженні була близько 90 процентиля, усі плаценти були морфофункціонально нормальними.

1. Visser, опираючись на це дослідження, припустив, що більшість плодів із пізньою ЗРП не є малими для даного гестаційного терміну (згідно загальноприйнятих діаграм росту).

Науковець вважає, що ранню ЗРП (до 34 тижнів вагітності) легко діагностувати, але важко при цьому попередити негативні перинатальні наслідки, а при наявності пізньої ЗРП (після 34 тижнів вагітності) попередити негативні перинатальні наслідки легко (індукція пологів), але діагностувати її надзвичайно важко, особливо, якщо це стосується ЗРП, що виникла після 37 тижнів вагітності [3].

Тому, можливо припустити, що однією з причин МНП є пізня ЗРП, яка розвивається після 37 тижнів, але не діагностується пренатально, оскільки маса плода (згідно існуючих діаграм росту) не є нижчою 10 процентиля.

Перелік літератури знаходиться у редакції.

Сравнительная характеристика различных протоколов контролированной стимуляции яичников в программе ЭКО

Введение. Современные репродуктивные технологии лечения бесплодия

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) – это важная и уникальная наука о жизни, где сперматозоид и яйцеклетка оплодотворяются за пределами матки, с целью достижения здоровой беременности [10].

К процедурам ВРТ относятся: экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ), внутриматочная инсеминация (ВМИ), перенесение гамет в маточные трубы (ГИФТ), вспомогательные методы репродукции с помощью донорских ооцитов и эмбрионов, криоконсервация сперматозоидов, яйцеклеток и эмбрионов, суррогатное материнство [10].

Использование ВРТ в последние годы возросло в связи с ростом случаев бесплодия во всем мире. ИКСИ и ЭКО выполняются наиболее часто по сравнению с другими методами ВРТ. Кроме того, процедура ИКСИ является наиболее эффективной при иммунологическом бесплодии, олигозооспермии, астенозооспермии, тератозооспермии, неудачных неоднократных попытках ЭКО [13]. Наиболее распространенными причинами бесплодия являются синдром поликистозных яичников (СПКЯ), бесплодие трубного генеза, эндометриоз, снижение овариального резерва, хромосомные абберации, состояние после химиотерапии и аномальная морфология сперматозоидов [27]. Palshetkar и Roongta. (2011) упоминали, что ановуляторные циклы являются наиболее распространенной причиной бесплодия (25% случаев [23].

Бесплодие, связанное с нарушением овуляции:

Гипоталамо-гипофизарная недостаточность – группа І по ВОЗ;

Гипоталамо-гипофизарная дисфункция – группа ІІ по ВОЗ;

Яичниковая недостаточность, связанная с гиперфункцией аденогипофиза (гипергонадотропный гипогонадизм) – группа ІІІ по ВОЗ.

Выбор метода ВРТ зависит от генеза бесплодия и должен сочетать высокие показатели имплантации и частоты наступления беременности с наименьшими рисками развития негативных эффектов.

При использовании ВРТ по сравнению с естественным оплодотворением повышаются риски возникновения таких осложнений, как замершая беременность, внематочная беременность, внутриутробная гибель плода и мертворождение, преждевременные роды, многоплодная беременность и увеличение частоты акушерских осложнений [29; 16].

Основные факторы, влияющие на выбор протокола стимуляции яичников – возраст пациентки, причина бесплодия, фолликулярный резерв, оцененный по УЗИ, уровень ФСГ на ІІ–ІІІ-й день менструального цикла, данные гормональных обследований, наличие хирургических вмешательств на яичниках в анамнезе.

К индукторам овуляции относятся:

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов – кломифена цитрат (КЦ);

Гонадотропины: человеческий менопаузальный гонадотропин – чМГ, препараты ФСГ, препараты ЛГ, хорионический гонадотропин (ХГ);

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона;

Антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона.

Протоколы с применением кломифен цитрата (КЦ)

Кломифена цитрат — нестероидный антагонист рецепторов эстрогенов, препарат первого ряда для индукции овуляции при СПКЯ. Механизм действия кломифена цитрата – блокада рецепторов эстрадиола. Немаловажные его достоинства — экономичность, максимально приближенное к идеальной терапевтической цели действие: индукция развития единственного фолликула, имитирующая естественный менструальный цикл.

КЦ может быть использован при СПКЯ в качестве монотерапии, в сочетании с гонадотропинами, а при выявленной инсулинорезистентности — с метформином. Основными побочными реакциями КЦ остаются — риск возникновения многоплодной беременности, синдрома гиперстимуляции яичников и рака яичников [28]. В дальнейшем стали появляться работы, в которых было отмечено, что КЦ чаще всего неэффективен в низких дозах у женщин с СПКЯ и ожирением, а в более высоких дозах (>150 мг) часто сопровождается синдромом гиперстимулированных яичников. И в таких случаях более эффективна комбинация КЦ и метформина [19].

Было выявлено, что восстановление овуляции при применении КЦ возникает в 80%, а беременность — только у 35–40% пациенток. Сами авторы связывали это с антиэстрогенным эффектом КЦ – нарушение пролиферации эндометрия, повышение вязкости цервикальной слизи [8]. В дополнение к этому 20–25% женщин с СПКЯ — кломифенрезистентны, и, как правило, это женщины с ожирением и выраженной гиперандрогенией [26].

Стандартная схема предусматривает назначение препарата в течение 5 дней: начиная с 5-го дня менструального цикла, обычно с 5-го по 9-й день. Начальная доза (50 мг/сут.) должна рассматриваться как пробный курс. В каждом цикле стимуляции дозу увеличивают на 50 мг/сут., максимум до 250 мг/сут. Цель – достижение овуляции. Эффективная доза при СПКЯ обычно составляет 100—150 мг/сут., при достижении овуляции увеличивать дозу препарата нет необходимости, и лечение продолжается той же дозой препарата. Продолжительность терапии кломифена цитратом лимитирована – не более 6 циклов, ограничение связано с увеличением риска развития рака яичников. При этом 75% беременностей достигается уже через 3 мес. После восстановления овуляции беременность может наступить спонтанно после отмены препарата. Терапия высокими дозами (более 150 мг/сут.) сопряжена с появлением антиэстрогенного эффекта в эндометрии (недостаточная пролиферация или атрофия) и в шейке матки (увеличение плотности цервикальной слизи). Поэтому при увеличении дозы более 150 мг/сут. частота наступления беременности снижается [15].

Комбинация кломифен цитрата с препаратами гонадотропинов

Сочетание КЦ с гонадотропинами позволяет получить лучшие результаты по сравнению с протоколами, где применяется только КЦ. Индукция овуляции гонадотропинами обеспечивает вступление в гонадотропинзависимую фазу роста большего количества фолликулов. Оптимально этой цели можно добиться с помощью рекомбинантного ФСГ и рекомбинантного ЛГ. Комбинация кломифена с человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ) используется для снижения степени гиперстимуляции яичников и повышения качества яйцеклеток [25].

Протоколы индукции с применением агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона(а-ГнРГ)

Класс ГнРГ, синтезированный в 1971 г. для проведения протоколов стимуляции овуляции, впоследствии был разделен на группы агонистов и антагонистов ГнРГ. Агонисты ГнРГ — стимуляторы секреции гонадотропинов, быстро вызывающие выброс гонадотропинов и десенситизацию гипофиза. Действие антагонистов ГнРГ второй группы состоит из двух фаз: при введении вызывается кратковременный подъем уровня гонадотропинов («flare-up» эффект), но затем при продолжающемся введении препарата рецепторы аденогипофиза теряют чувствительность и секреция гонадотропинов резко снижается, наступает стойкая десенситизация гипофиза, что позволяет предотвратить преждевременный пик ЛГ. Антагонистам ГнРГ отводилась роль так называемой обратимой лекарственной гипофизэктомии («down-регуляция») [5].

На сегодня большинство протоколов контролированной стимуляции яичников проводятся с применением а-ГнРГ. Агонисты ГнРГ представляют собой синтетические аналоги декапептида ГнРГ, у которых увеличена активность благодаря замещению некоторых аминокислот. Основной механизм действия — обратимая блокада эндогенного ритма секреции ГнРГ, что предупреждает «паразитарный» пик ЛГ [12].

Длинный протокол с а-ГнРГ

Длинный протокол предусматривает введение агонистов ГнРГ в начале фолликулярной или середине лютеиновой фазы предшествующего цикла. Перед началом введения а-ГнРГ необходимо провести УЗИ исследование для исключения функциональных кист яичников и других противопоказаний. В длинном лютеиновом протоколе в случае применения ежедневных форм а-ГнРГ введение начинают с середины лютеиновой фазы менструального цикла (на 21–24 ДЦ, или примерно через 7 дней после овуляции) и продолжают до дня введения триггерной дозы ХГ.

Депонированная форма а-ГнРГ вводится однократно, в середине лютеиновой фазы менструального цикла (с 21–24 дня МЦ или примерно через 7 дней после овуляции). Необходимо учитывать, что действие препарата длится около 28 дней.

После начала менструации (2–4 день цикла) перед назначением гонадотропинов, необходимо повторно провести УЗИ для исключения функциональных кист и фолликулов размером ³15 мм. В случае необходимости возможно подтверждать десенситизацию гипофиза путем определения концентрации эстрадиола (£50 пг/мл). Концентрация прогестерона на 2–4 ДЦ ³1,6 нг/мл считается неблагоприятной. В случае недостаточной десенситизации гипофиза или повышенного уровня прогестерона желательно отложить начало введения гонадотропинов и провести повторное измерение уровней эстрадиола и прогестерона.

С момента достижения десенситизации гипофиза возможно снижение дозы а-ГнРГ вдвое в случае применения ежедневных инъекций [20].

В случае отсутствия менструации через 2–3 недели от начала введения а-ГнРГ необходимо провести УЗИ, тест на беременность или анализ крови на ХГ с целью исключения функциональных кист яичников и наличия беременности.

При обнаружении беременности необходимо назначить препараты прогестерона. Введение ФСГ/чМГ или ФСГ и ЛГ начинается с 2–4 дня цикла, возможно и позже.

Для длинного протокола с агонистами ГнРГ характерен повышенный риск СГЯ для женщин с богатым овариальным резервом [1].

Короткий протокол с а-ГнРГ

Одновременное применение а-ГнРГ и ФСГ/чМГ или ФСГ и рЛГ начинается с 2–3 дня менструального цикла. Введение а-ГнРГ приводит к эффекту «вспышки» – активизации секреции собственного ГнРГ в течение 3–7 дней. Введение ФСГ/рФСГ/чМГ или ФСГ/рФСГ и рЛГ дополнительно увеличивает общий уровень гонадотропинов. По сравнению с длинным протоколом применяется меньшая суммарная доза использованных гонадотропинов и сокращается продолжительность стимуляции. Протокол позволяет получить лучшие результаты в отдельных группах пациентов: женщины с пониженным овариальным резервом и пациентки старшей возрастной группы [18].

Схема короткого протокола с агонистами подразумевает следующие шаги:

1. Блокада гипофиза агонистами ГнГР проводится со 2–3 дня менструального цикла и продолжается до момента пункции зрелых яйцеклеток.
2. Стимуляция суперовуляции гонадотропинами начинается одновременно с блокадой гипофиза и длится 12–17 дней.
3. Триггер овуляции выполняется хорионическим гонадотропином человека за 36 часов до пункции фолликулов.
4. Пункция фолликулов проводится на 12–14 день стимуляции.
5. Оплодотворение яйцеклеток и культивация эмбрионов.
6. Перенос, имплантация эмбрионов в матку и прогестероновая поддержка желтого тела до подтверждения факта беременности или проведения контрольного анализа.

Протоколы индукции с применением антагонистов ГнРГ (ант-ГнРГ)

Протоколы стимуляции яичников с блокировкой секреции гормонов гипофиза препаратами ант-ГнРГ и а-ГнРГ имеют близкую эффективность с точки зрения частоты наступления беременности, частоты невынашивания беременности, рождения живого ребенка [3]. Наблюдается достоверное снижение частоты СГЯ в протоколах с ант-ГнРГ [2], а также уменьшение количества ампул ФСГ/рФСГ/чМГ и дней стимуляции [24; 4]. Протокол с применением ант-ГнРГ сокращает продолжительность индукции яичников, вызывая немедленное снижение уровня гонадотропина и уровня ФСГ/ЛГ. К особенностям действия ант-ГнРГ относится угнетение секреторной функции гипофиза без предварительного эффекта повышения секреции ФСГ и ЛГ [21].

Введение ФСГ/рФСГ/чМГ или ФСГ/рФСГ и ЛГ начинается с 2–3 дня цикла после проведения УЗИ с целью исключения противопоказаний к началу стимуляции. Более позднее начало назначения гонадотропинов («мягкий» протокол – с 5 ДЦ) может быть использовано в случае прогнозируемой чрезмерной ответы на стимуляцию.

Введение ант-ГнРГ необходимо начинать на 5-й или 6-й день цикла овариальной стимуляции (приблизительно через 96–120 часов после начала ФСГ/рФСГ/чМГ или ФСГ/рФСГ и ЛГ), или с момента достижения фолликулом / фолликулами размера 14 мм [22].

Быстро развивающийся эффект после введения антагониста ГнРГ позволяет избежать сколь-либо длительной подготовки к стимуляции яичников, приблизив по логике гормональных профилей ант-ГнРГ протокол к естественному циклу. Но важным вопросом тактики ведения такой индукции осталось объективное понимание и правильное определение начала подавления выработки гонадотропинов, с целью профилактики паразитарного пика ЛГ [7]. Теоретически и практически возможны два принципиально различных варианта:

Гибкий протокол, с выбором дня первой инъекции антагониста ГнРГ по уровню эстрадиола (Frydman F и соавт., 1991г.) или/и среднему диаметру лидирующего фолликула (Olivennes и соавт., 2001)

Фиксированный протокол, с назначением дня первой инъекции антагониста ГнРГ на определенный день индуцированного цикла, чаще на 6-ой или 7-ой [14].

Триггер финального созревания ооцитов. Триггеры овуляции – препараты, вызывающие, или имитирующие овуляторный пик ЛГ, что приводит к созреванию ооцита, его готовности к оплодотворению и к овуляции. Тригеры овуляции целесообразно применять во всех циклах индукции овуляции, при любых протоколах стимуляции, так как они точно программируют время овуляции и позволяют рекомендовать коитус или искусственную инсеминацию во время, наиболее благоприятное для зачатия.

К 10–12-му дню стимуляции (12–14-й день цикла) должны быть достигнуты критерии введения триггера финального созревания фолликулов. К ним относятся: средний диаметр доминантного фолликула не менее 18 мм, толщина эндометрия не менее 8–10 мм, уровень эстрадиола 3000–5000 пмоль/л или не менее 500 пмоль/л в расчете на каждый фолликул диаметром более 15 мм.

В качестве триггеров овуляции традиционно применяется человеческий хорионический гонадотропин (чХГ). Препараты ХГ и рекомбинантного ХГ имеют одинаковую эффективность для индукции созревания ооцитов. Рекомендуемая доза ХГ составляет 5000–10000 ЕД в/м, рХГ – 250–500 мкг п/к.

В результате через 36 часов после введения происходит созревание ооцита, а через 42–44 часа наблюдается овуляция. Получение яйцеклеток с преовуляторных фолликулов должен состояться в интервале 34–38 часов после введения индуктора созревания ооцитов независимо от примененного триггера.

Стоит упомянуть о дополнительных возможностях триггирования фолликулов, а именно о замене ХГЧ на агонист ГнРГ [9]. Агонист ГнРГ можно использовать только в тех случаях, когда в течение последнего месяца не применялись аналоги ГнРГ. Большинство исследователей сошлись во мнении, что практика использования а-ГнРГ характеризуется снижением риска развития СГЯ средней и тяжелой степени, обеспечивая получение адекватного количества ооцитов хорошего качества, правда последнее замечание остается дискуссионным моментом, так как в других работах зафиксировано, что число зрелых ооцитов и эмбрионов хорошего качества в условиях триггирования агонистом, все же имеет тенденцию к сокращению [6]. Еще более важный минус, выявленный в процессе широкой практики – это снижение частоты наступления клинической беременности (Griesinger G и соавт., 2006 г.).

Поддержка лютеиновой фазы стимулированного цикла

После введения триггера овуляции, необходимо обеспечить полноценность гравидарной трансформации эндометрия, периода имплантации в лютеиновую фазу. Необходимость проведения гормональной поддержки лютеиновой фазы в индуцированных циклах остается предметом дискуссий. Стремление проводить поддержку связано с большими затратами на получение беременности. Также существуют и основания для недостаточности функции желтого тела в индуцированных циклах с применением хорионического гонадотропина, циркуляция которого в крови длительное время может приводить к угнетению собственной ЛГ-секретирующей функции гипофиза. Также в циклах индукции овуляции с использованием аналогов ГнРГ функция гипофиза может быть угнетена некоторое время после индукции. При пункции фолликулов механическая травма и аспирация части клеток гранулезы и фолликулярной жидкости может быть фактором, нарушающим функцию желтых тел [11].

Поддержка начинается не со дня введения овуляторной дозы ХГ, а не раньше, чем через 44 часа после инъекции. В настоящее время используется схема поддержки, предусматривающая применение чХГ или препаратов прогестерона. Препараты чХГ назначается в дозе от 1500 до 5000 МЕ через каждые 2 дня 3–4 инъекции. Препараты прогестерона могут вводиться внутримышечно в виде 1% масляного раствора 1 мл. Альтернативой является использование вагинальных форм микронизированного прогестерона в дозе 100–200 мг 2 раза в сутки. Такой путь введения обеспечивает максимальные концентрации в полости матки при меньшей системной циркуляции. Также используется прогестерон для перорального применения в дозе 10–20 мг 2 раза в сутки. Препараты чХГ, внутримышечный прогестерон, вагинальный микронизированный прогестерон равноэффективны в сравнительных исследованиях.

Если препараты эстрадиола использовались во время индукции для стимуляции роста эндометрия, их прием обычно продолжают в период поддержки ЛФ. Если не использовались – в назначении препаратов эстрадиола необходимости нет, особенно при использовании чХГ для поддержки ЛФ, так как ХГ стимулирует синтез в желтом теле не только прогестерона, но и эстрадиола [11].

Поддержка ЛФ целесообразна до момента клинической беременности и активной продукции ХГЧ хорионом. Поэтому после диагностики беременности на сроке 3 недели от овуляции дозы препаратов поддержки постепенно снижают, отказываясь от терапии в течение 1 недели. Если беременность не наступила (тест на ХГ через 2 недели после овуляции отрицательный), если беременность прервалась, препараты поддержки ЛФ отменяют.

Мониторинг прогестерона в ЛФ нецелесообразен ввиду циклической секреции гормона и выраженных колебаний его концентрации каждые 4–5 ч. Также концентрация в крови не показывает уровня прогестерона в эндометрии, особенно при вагинальном пути введении препаратов поддержки ЛФ.

Препараты, дополняющие протоколы индукции овуляции

Гормон роста

Использование гормона роста во многих протоколах индукции имеет много применений, таких как пациенты с высоким риском СГЯ, случаи «бедного» ответа на высокие дозы стимуляции и пациенты с низким числом эмбрионов высокого качества. Было опубликовано, что введенный гормон роста, такой как Сайзен, повысит качество эмбрионов, имплантацию [31].

Метформин

Метформин обычно используется в СПКЯ для снижения риска СГЯ и увеличения частоты овуляции и беременности. Следует использовать начальные дозы от 500 до 1500 мг в зависимости от уровня глюкозы в крови пациентов.

Особенность метформина заключаются в том, что он очень эффективно потенцирует эффект стимуляции кломифеном у резистентных к кломифену больных. Очевидно, низкая результативность кломифена наблюдается у больных с высокой массой тела, поэтому комбинация кломифена и метформина взаимоусиливает их действие: число овуляторных циклов увеличивается с 27 до 75%, вероятность наступления беременности — с 7 до 55% [17].

Дексаметазон и пероральные контрацептивы

Индукция яичников гормонами гонадотропина с дексаметазоном или предварительная терапия пероральными противозачаточными препаратами увеличивают частоту наступления беременности при снижении частоты выкидышей.

Предшествующая терапия КОК увеличивает частоту наступления беременности при резистентности к монотерапии кломифеном цитратом [30].

Выводы

Совершенствование существующих методов стимуляции овуляции и внедрение новых методик проведения ВРТ с использованием всего арсенала медикаментозных средств способствуют улучшению оказания медицинской помощи супружеским парам при лечении бесплодия.

Перечень литературы находится в редакции.

Хирургия экстра-класса для маленьких пациентов

6–8 апреля 2017 года в Универсальной клинике «Оберіг» состоялась научно-практическая конференция с международным участием «Малоинвазивная хирургия и урология детского возраста». Конференция организована под патронатом МЗ Украины, Всеукраинской Ассоциации детских хирургов Украины, НМУ им. А. А. Богомольца, Универсальной клиники «Оберіг», тренингового центра «ЕНДОФОРС»

«Оберіг» проводит такие конференции ежегодно, так что мероприятие уже стало традиционным и ожидаемым в медицинском сообществе событием. В этом году это еще и маленький юбилей – V конференция, посвященная малоинвазивной хирургии детского возраста. Поэтому организаторы постарались сделать ее особенной и по форме, и по содержанию.

В докладах ведущих специалистов из Украины, Испании, Сербии, Франции, Польши, Турции и Великобритании были освещены такие направления современной медицины, как фетальная хирургия, реконструктивно-пластическая хирургия пациентов с аномалиями развития мочеполовой и урогенитальной систем.

В частности, были рассмотрены современные стратегии лечения экстрофии мочевого пузыря; роль современной малоинвазивной хирургии в лечении новообразований почек; торакоскопическая лобэктомия; опыт лечения диафрагмальных грыж; малоинвазивные технологии лечения моче-каменной болезни; использование противоспаечного геля при гнойно-воспалительных процессах в брюшной полости; диагностика и лечение детей с нарушением полового развития; лапароскопическая геминефрэктомия; антирефлюксная хирургия; лечение болезни Гиршпрунга у детей разного возраста; повторные реконструктивные оперативные вмешательства у детей с сосудистыми мальформациями; малоинвазивные методы диагностики и лечения послеоперационных осложнений у пациентов с экстрофией мочевого пузыря.

Все эти темы осветили в своих докладах Карлос Джин (Испания), Радаш Джинович (Сербия), Мануэль Лопез (Испания), Пьер-Ив Мюре (Франция), Дариуш Патковский (Польша), Сердар Тегюль (Турция), Мунтар Хаддат (Великобритания), Петр Чаудерна (Польша), а также хорошо известные и признанные украинские эксперты – Вадим Барухович, Александр Гладкий, Андрей Дворакевич, Виктория Захар, Сергей Коваль, Андрей Наконечный, Ростислав Наконечный, Василий Притула, Петр Русак, Владимир Селюк.

Коль скоро конференция собрала хирургов, конечно, самой востребованной и ожидаемой частью для них был раздел «Живая хирургия». В этот раз, впервые трансляция в конференц-зал велась сразу из двух операционных. Таким образом, за три дня было продемонстрировано 9 (!) оперативных вмешательств, выполненных на высочайшем уровне. Некоторые из них, без преувеличения, уникальны и были сделаны в Украине впервые. Так, впервые в нашей стране лапароскопическим методом полуторагодовалому пациенту была выполнена пересадка мочеточника в мочевой пузырь. Оперировали Мануэль Лопез (Испания) и руководитель Центра инновационных технологий в детской хирургии и урологии Универсальной клиники «Оберіг» Олег Годик. Конечно, мы не могли упустить возможности подробнее расспросить Олега Святославовича и об этой операции, и о конференции в целом.

– Олег Святославович, долгое время лапароскопия, торакоскопия, эндоскопия детского возраста несколько отставали от взрослой. Сегодня ситуация совершенно иная?

– Утверждать, что ситуация кардинально изменилась, рано. Мы двигаемся вперед очень осторожно. Думаю, что от взрослой хирургии мы и сегодня отстаем лет на пять. Это и понятно, ведь детская хирургия – зона особой ответственности, где каждое решение по многу раз взвешивается и обсуждается, а от идеи до ее воплощения иногда проходят годы. Кроме того, нужно помнить, что лапароскопия как метод хирургического лечения относительно молода, хотя и завоевывает доверие во всем мире достаточно быстро. Впервые этот метод был применен в 1989 году, а сегодня практически любой человек, даже очень далекий от медицины, знает и понимает, что это такое. В нашей клинике лапароскопия применяется с 2008 года, так что преимущества этого метода мы достаточно хорошо изучили и стараемся делиться своим опытом с коллегами.

Благодаря нашим ежегодным конференциям, опыт достаточно быстро распространяется, и на сегодняшний день торакоскопия, лапароскопия уже не новость в Украине. Конечно, процесс развития и совершенствования не прекращается. Эндоскопию вообще нужно осваивать step by step.

К примеру, если на первых наших конференциях речь шла о лапароскопической аппендэктомии, то сегодня мы показываем и обсуждаем сложнейшие реконструктивные операции (как открытые, так и эндохирургические). Но для этого нужно было пройти определенный путь и учиться у лучших европейских специалистов. Мы очень дорожим нашим тесным сотрудничеством с зарубежными коллегами, и самых передовых из них обязательно приглашаем принять участие в наших конференциях. Таким образом, за пять лет мы не только существенно обогатили собственный опыт, но и знакомим с ним своих коллег. Это позволяет делать более сложные операции, лечить украинских деток с помощью самых современных методик.

– В чем особенности лечения патологий, о которых шла речь во время этой конференции?

– Те патологии, лечение и коррекцию которых мы выполняли и обсуждали во время конференции, требуют, безусловно, комплексного подхода. Например, экстрофия мочевого пузыря – это не только проблема выбора оптимального метода хирургического лечения, это еще и необходимость социальной адаптации таких пациентов. Хирургия – только один из этапов лечения таких деток. Важно, чтобы подключались и психологи.

– Хирургическое лечение ЭМП проводилось и ранее. В чем инновация метода?

– Безусловно, мы оперировали таких деток и раньше, но в данном случае поставили цель добиться наилучшего результата, такого, чтобы после операции ребенок был абсолютно адаптирован к социуму, мог посещать школу, заниматься спортом, жить нормальной жизнью. После такой операции это становится возможным. И это большая победа! Ведь экстрофия – это комбинированный урогенитальный порок, помимо недержания мочи, ввиду отсутствия нормального мочевого пузыря, в дальнейшем – это еще и половая дисфункция, что, безусловно, не позволяет говорить о приемлемом качестве жизни таких пациентов. Жизнь их настолько сложна, что часто приводит к суициду. Поэтому, не будет преувеличением сказать, что такая хирургия, в буквальном смысле, спасает жизни.

– Какие еще операции были продемонстрированы в рамках раздела «Живая хирургия»?

– Во время этой конференции было выполнено 9 оперативных вмешательств за три дня. Все они – хирургия экстра-класса, экспертный уровень оказания медицинской помощи: реконструкция, исправление очень сложных пороков развития. Мы избрали два направления – урологию и врожденные пороки развития урогенитального тракта, кишечника и мочеполовой системы.

– Пока подобные операции будут доступны только в клинике «Оберіг»?

– На сегодняшний день, кроме нашей клиники, миниинвазивная хирургия детского возраста достаточно активно развивается во Львове, Днепре. В этих городах Украины есть специалисты, которые имеют достаточно серьезный потенциал. Да, мы являемся фаворитами в объемах и возможностях выполнения сложных оперативных вмешательств, но львовские и днепропетровские хирурги не уступают в профессионализме.

– Какие новые операции сейчас стало возможным выполнять с помощью лапароскопического доступа?

– 90% всех оперативных вмешательств можно выполнять либо торакоскопически, либо лапароскопически. Это было четко продемонстрировано на Всемирном конгрессе эндоскопических хирургов этого года (Киото, Япония). Я участвовал в нем и могу ответственно об этом говорить. Но с оговоркой о том, что, хирург должен пройти многократное обучение. Миниинвазивная детская хирургия на сегодня изменяется в инструментарии, который используется. Сейчас разработаны инструменты 1,5–2 мм, с которыми нужно учиться работать. Разрабатываются новые принципы хирургических подходов, новые операции (это та же самая операция, но с анатомическим подходом). Более чем за 30 лет накоплен достаточно большой опыт в лапароскопии и сегодня такие оперативные вмешательства стандартизированы, что, безусловно, облегчает работу хирурга. Кроме того, если говорить о сегодняшнем дне, нельзя не упомянуть о компьютерных технологиях, которые используются в эндоскопической хирургии. Это визуализация 3D, использование новых симультанных аппаратов, которые дают возможность во время операции выполнять ультразвуковые исследования, компьютерную томографию. Таким образом, во время операции мы можем видеть все в разных ракурсах, что позволяет скорее принимать верные решения.

– Эта конференция была отмечена еще одним значимым событием – впервые в Украине Вы и коллега из Испании Мануэль Лопез лапароскопически выполнили пересадку мочеточника в мочевой пузырь полуторагодовалому малышу. Расскажите, пожалуйста, об этой операции. Как сейчас чувствует себя пациент?

– Есть операции, которые у нас рутинно выполняются открытым методом, но мы не стоим на месте, смотрим, что делается в мире, учимся и самые передовые методы используем в Украине. Вообще, нужно отметить, что последние пять лет были весьма продуктивными. Благодаря активному сотрудничеству с нашими иностранными партнерами из ведущих европейских клиник, нам, можно сказать, открылся мир современной детской хирургии. С Мануэлем Лопезом я знаком более года, стали за это время уже друзьями. Он – один из пионеров по внедрению лапароскопических методов в детской хирургии, в том числе и пересадки мочеточника, к тому же – лидер по количеству выполненных подобных операций. Не буду говорить, что все было просто. Во-первых, это впервые выполнялось в Украине, к тому же, транслировалось для аудитории хирургов в конференц-зал, а значит, необходимо было еще и все подробно комментировать, отвечать на вопросы коллег. Все это в комплексе было достаточно сложно. Тем не менее, мы сделали это! Колоссальные преимущества лапароскопического метода очевидны – уже на следующий день ребенок вставал, гулял. На третьи сутки после операции он был выписан домой, а на шестые – у нас на осмотре, у него стоял маленький стент для протекции мочеточника, его я убрал, и со спокойной душой ребенок уехал домой.

– А почему этому малышу понадобилась операция?

– Проблема заключалась в том, что место впадения мочеточника в мочевой пузырь у него было сужено, мочеточник расширялся мочой, и, соответственно, моча в мочевой пузырь поступать не могла. Мы его отсекли и пересадили в другое место, чтобы моча могла спокойно попадать в мочевой пузырь.

– Некоторые из показанных операций длились достаточно долго (от 7 до 9 часов). Что это были за операции?

– Более того, все эти 9 часов длилась прямая трансляция в конференц-зал из операционных, чтобы все наши коллеги могли смотреть, учиться, видеть результат, которого можно добиться. Это были операции при экстрофии мочевого пузыря с одномоментной реконструкцией урогенитальной зоны и формированием нового мочевого пузыря. А выполняли их хирурги с мировым именем – Радаш Джинович из Сербии и Сердар Тегюль из Турции. Лучше их в мире такие пороки не оперирует никто! Соответственно, они имеют самый большой опыт. Таким образом, мы помогли нашим украинским деткам и, конечно, многому научились, а значит, следующим шагом будут уже самостоятельные операции.

– Два года назад Вы только планировали внедрение хирургии новорожденных. Насколько это удалось на сегодняшний день?

– За этот период, мы действительно открыли для себя хирургию новорожденных – сложную, нужно сказать, хирургию. Ведь организм новорожденного очень хрупкий и уязвимый. Он только что пережил стресс при рождении, вдобавок имеет порок развития, который нужно оперировать в первые три месяца жизни… Это очень ответственный и сложный шаг – оперировать таких крох. Но результатами мы удовлетворены, что, конечно, вдохновляет. Безусловно, нам есть куда стремиться, нужно постепенно накапливать опыт, двигаться step by step и очень осторожно. Поэтому рутинно мы не применяем эти методики, пока не убедимся в хорошем результате на каждом этапе. Ведь успешно выполненная операция – только первый этап, затем нужно еще выходить, наблюдать после выписки и так далее. Другими словами, мы понимаем, что такие детки будут требовать от нас максимум времени, сил, знаний, умений и средств.

– Карлос Джин (Испания) докладывал о фетоскопии при дефектах невральной трубки. Что Вы думаете о фетальной хирургии вообще?

– Это новый для нас этап, который еще предстоит освоить. Есть ряд патологий (их не так много – диафрагмальная грыжа, дефекты невральной трубки), при которых, как показывает мировой опыт, успешными являются операции, выполненные внутриутробно. Но пока мы только показали существующие мировые тенденции. Что касается дефектов невральной трубки, да, действительно, эти операции дают возможность пациентам родиться с минимальным неврологическим дефицитом, что, безусловно, обеспечивает этому малышу кардинально другое качество жизни, чем то, какое могло бы ожидать его без операции. Но, повторюсь, этот этап впереди.

– Какие из показанных операций, продемонстрированных во время конференции, Вы бы особо отметили?

– Безусловно, операция по поводу гипоспадии. Это порок развития полового члена, при котором наружное отверстие мочеиспускательного канала находится не на своем естественном месте, а сбоку или сверху, а иногда в мошонке или даже в промежности. Формируется этот дефект в первые недели внутриутробного развития плода и встречается не так уж редко: раньше считалось, что в одном случае на 250–300 новорожденных, сейчас называют цифры – один случай на 150–200 новорожденных. Мальчики, страдающие гипоспадией, испытывают большие неудобства, но главное – при этом заболевании мочеиспускательный канал (уретра) растет намного медленнее, чем половой член, что постепенно приводит к его искривлению. И если не провести хирургическое лечение, мальчик не сможет стать мужчиной. Ведущие специалисты Франции нам показывали операции по формированию новой уретры. Мы это выполняли с нашими коллегами урологами и раньше, но здесь мы получили достаточно большой опыт в решении сложных проблем, когда можно формировать новую уретру из буккального эпителия (эпителий внутренней стороны щеки). Это уже такая эстетическая хирургия, повышающая качество выполняемой операции. Операции по поводу этой и других патологий, которые были продемонстрированы во время конференции, делаются у нас рутинно и с хорошим результатом, но мы получили опыт в проблемных ситуациях. Мы специально подбирали пациентов с проблемными пороками, либо ранее прооперированными, но с неудовлетворительными результатами. Мы увидели, как можно было выйти из этих ситуаций, какие есть варианты решения тех или иных проблем. По сути, нам показали, как сделать первичную операцию с совсем другим подходом, чтобы избежать последующих повторных операций. Другими словами, самый оптимальный вариант.

– Каковы ближайшие планы?

– В ближайшем будущем, в сотрудничестве с нашими европейскими коллегами Мануэлем Лопезом и другими, мы планируем создание международного обучающего центра по детской хирургии и урологии. Уже получено одобрение испанских коллег, которые готовы приезжать к нам обучать наших молодых докторов. Сейчас наш вектор направлен на молодых детских хирургов, студентов старших курсов. В этом проекте, кроме нашей клиники и Центра «Эндофорс», участвует также кафедра детской хирургии и Институт последипломного образования НМУ им. А. А Богомольца. Мы рассматриваем такой вариант международного альянса, чтобы, наши молодые специалисты, получая диплом детского хирурга, уже владели достаточно серьезным европейским опытом и знаниями. Последипломное образование – резидентура для хирурга, к примеру, такого уровня, как в нашей клинике, это огромное количество времени и средств, коих у молодых докторов, как правило, нет. Поэтому очень бы хотелось, чтобы все состоялось: европейские специалисты будут приезжать к нам, а наши молодые хирурги будут иметь возможность обучаться и стажироваться в лучших европейских хирургических центрах, таких, как, например, клиника Валь Д'Еброн (Hospital Universitari Vall d'Hebron), где хирургию возглавляет Мануэль Лопез.

Ну, а если говорить о глобальных планах, – это, безусловно, развитие эндоскопической хирургии детского возраста в Украине. Оперировать, уделяя внимание самым сложным патологиям, но с таким результатом, чтобы ребенок потом и не вспомнил, что был когда-то не здоров и его оперировали.

Беседовала Татьяна Стасенко

ЕНТЕРАЛЬНЕ ХАРЧУВАННЯ НЕДОНОШЕНИХ НЕМОВЛЯТ

Уніфікований клінічний протокол вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги (скорочений виклад)

Протокол затверджено Наказом Міністерства охорони здоров'я України від 17 липня 2015 року N 438.

Повна версія: www.moz.gov.ua

Наданий до публікації Асоціацією неонатологів України

Ведення жінок з передменструальним синдромом (частина 2)

До вашої уваги продовження скороченого викладу науково-практичного керівництва з предменструального синдрому, яке було опубліковано RCOG у лютому 2017 року. Метою даного керівництва є огляд методів діагностики, класифікації та ведення передменструального синдрому (ПМС). Розглядаються доказові дані щодо застосування фармакологічних і нефармакологічних методів терапії

Ведення монохоріальної вагітності двійнею (частина 4)

Шановні колеги! Ми продовжуємо знайомити вас з рекомендаціями Королівського коледжу акушерів та гінекологів з ведення монохоріальної вагітності двійнею. Мета даного керівництва полягає в оцінці та наданні найкращих практичних рекомендацій з вирішення проблем, пов'язаних з монохоріальною плацентацією та її впливом на багатоплодову вагітність. Використання УЗД для визначення хоріальності та амніальності є головною умовою під час ведення багатоплодової вагітності, а також при визначенні потенційних ризиків для плода