Світовий Конгрес зі звичних втрат вагітності

19-22 січня 2017 р., Канни, Франція

19–22 січня 2017 року у Каннах, Франція, пройшов Світовий Конгрес зі звичних втрат вагітності. Для обговорення походження, діагностики та лікування різних варіантів невиношування долучились учасники з 48 країн світу, переважно – представники спеціалізованих центрів та репродуктивних клінік. Цікавим стало порівняння структури цьогорічного заходу з попередньою, першою, світовою зустріччю з питань звичного невиношування. Все більше поважних фахівців приходить до висновку про спорідненість походження, механізму розвитку та лікування різних проя­вів порушення функції фертильності, як то неплідність, втрати вагітності малого терміну та повторні невдалі імплантації (RIF). Сучасні технології, впровадження та безперервне вдосконалення яких походить саме з лікування неплідності, дали змогу вирішувати раніше невирішувані питання діагностики невиношування та лікувати те, що ще 10–20 років тому вважалось невиліковним.

З іншого боку, зростання контролю та обізнаності з боку пацієнтів, етичних комісій, а також джерел фінансування складних та часто дорогих методів, вимагає переконливого обґрунтування їхньої ефективності, себто збільшення ступеню доказовості. Тож, значна частина доповідей, присвячена доказовій базі, може бути розцінена як нудна з точки зору клініциста, котрий хоче отримати «щось новеньке» для лікування, або отримати безпосередні рекомендації «під олівець», проте – вкрай важливою для розвитку цієї медичної галузі та збільшення довіри до неї. Безсумнівно, походження повторних втрат вагітності у першій та другій її половині має частіше різне, ніж спільне коріння. До того ж, зрозуміло, що суттєвим фактором впливу на вивчення та попередження невиношування є економічна складова, яка принципово інша при втратах після 22 тижнів та догляді за недоношеними новонародженими. Тож, незважаючи на те, що термін «втрата вагітності» включає її переривання до 37 тижнів, розгляд та розподіл відповідальності відбувається за трьома напрямками: звичні викидні до 20 тижнів гестації, передчасні пологи та антенатальна загибель плоду. Відповідно, більша частина доповідей Конгресу була присвячена втратам першої половини вагітності.

Найжвавіше обговорення стосувалось питань імунології та генетики репродуктивних втрат, де кожен с представників спеціалізованої галузі виборював право на першочерговість значення саме «його» проблеми у походженні численних викиднів малого терміну вагітності. Можливість проведення передімплантаційної генетичної діагностики ембріонів для пацієнтів з невиношуванням вагітності відкрило нові перспективи у лікуванні, проте не відмінило вплив інших можливих проблем.

Німецькі імунологи Bettina Toth та Udo Markert цього року продовжили вивчення ауто- та алоімунного чинника у походженні репродуктивних втрат. Вони оприлюднили нові дані, присвячені вивченню маткових та периферійних природних кілерів у пацієнтів з повторними викиднями малого терміну. Так, заслуговує на увагу інформація щодо аналізу ендометріальних зразків у кількох менструальних циклах з незначною зміною в них кількості NK, а також більш суттєвою – периферійних при одночасному аналізі крові. З іншого боку, кількість NK, а також деяких інших показників може суттєво відрізнятися у різних ділянках ендометрію, отриманих одночасно. Враховуючи це, запропоновано як більш інформативні розглядати зразки не від аспіраційної біопсії, а  отримані під час гістероскопії.

В цій же сесії були наведені цікаві результати вивчення HLA-алелів ІІ класу у пацієнток з невиношуванням. До раніше відомого збільшення серед них розповсюдження частоти алеля DRB1*03 додана асоціація ранніх втрат з DRB1*07. З іншого боку, наведені дані, що алель DRB1*04 скоріше є захисним, бо зустрічається серед пацієнтів з невиношуванням достовірно рідше.

Цікаво, хоча й очікувано, що до сучасної імуномодулючої терапії, окрім раніше використованих та відомих засобів, таких як кортикостероїди, імуноглобулін та інтраліпід, віднесено також використання стовбурових клітин та факторів росту, а також ендометріальний скречінг та корекцію дефіциту вітаміну Д (Am. J Reprod. Immunology, 2016 Jul). До того ж, кілька доповідей було присвячено наполегливій пропозиції повернутися до використання лімфоцитоімунотерапії (ЛІТ), яка після невтішного висновку Кокрейн 2006 року була відсунута на останні позиції або забута. Оприлюднений у 2016 році мета-аналіз Liu спростовує цей песимістичний узагальнено-спрощений висновок, привертаючи увагу до розподілу пацієнтів на певні групи. Так, проведення ЛІТ напередодні вагітності з продовженням лікування з її настанням виявилось достовірно ефективнішим за терапію без попередньої прегравідарної підготовки. Використання низьких доз мало доведено ліпший ефект у порівнянні з високими. А терапія в пацієнтів европеоїдної раси мала вчетверо гірші результати, ніж у азіатів. Тож, як це нерідко буває у доказовій медицині – проблема, можливо, не в методі, а у плануванні дослідження та його передчасних висновках. 

Проведення імунотропної терапії у пацієнтів з доведеними ауто- та алоімунними розладами перед вагітністю має бути обережним, тому що не лише відсутня переконлива доказова база, але й наявні дані про можливі побічні дії, навіть при використанні таких «простих та легких» засобів, як вітамін Д. А вже щодо потенційно небезпечних у вигляді кортикостероїдів – до загальновідомих раніше важких побічних ефектів з боку матері (артеріальна гіпертензія та діабет), а також з боку плода (вади розвитку)додались дані останніх досліджень, що демонструють підвищений ризик передчасних пологів, пов’язаних з їхнім використанням протягом гестації.

Методи ДРТ все частіше використовуються для лікування пацієнтів з неплідністю, і це стосується не лише важкої артилерії, коли ЗІВ є лише проміжним етапом для подальшої передімплантаційної генетичної діагностики. У частині випадків (на щастя, невеликій) лікування пари з невиношуванням може бути ефективним лише у разі використання так званої third party reproduction, тобто програм з використанням донорських ооцитів, сперми, або замінного материнства.

Само по собі використання ДРТ без залучення додаткових опцій не покращує шансів на успішне виношування у пацієнтів з попередніми втратами. Щодо того, чи покращує воно шанси, наприклад, з використанням ПГД, сучасні дані, які наводив в своїх оглядах E. Dahdough (Канада), наразі суперечливі. Проблема ступеня доказовості наявних досліджень полягає у досить різнорідній групі дослідження. Звісно, якщо проводити ПГС лише за фактом численних втрат малого терміну, то очікувана ефективність буде меншою у порівнянні з більш ретельно відібраними показаннями. Так, саме скринінгове передімплантаційне генетичне дослідження доцільно рекомендувати парам з нормальним соматичним каріотипом, в яких причиною попередніх втрат були саме хромосомні патології, підтверд­жені цито- чи молекулярно-генетичним аналізом продуктів запліднення, тоді як підставою для проведення прицільної діагностики ембріонів є збалансовані батьківські транслокації, котрі є причиною певних прогнозованих хромосомних перебудов у нащадків. Вік батьків є додатковим фактором, який впливає на визначення показань для ПГС у пар з невиношуванням. Проте, з іншого боку, відомо, що імплантація навіть відібраного після найретельнішого молекулярно-генетичного дослідження зародка у пацієнтів з невиношуванням, які в природних умовах вагітніють швидко, відбувається далеко не завжди. Наявність додаткових факторів, що негативно впливають на імплантацію, а також певних проблем, пов’язаних власне з методами ПГД (мозаїцизм та його самокоррекція, презентація дослідження частини трофектодерми на повний геном), залишають можливість для подальшої реалізації природного відбору у вигляді переривання вагітності. Проведення ПГС радше покращує ембріоселекцію та імплантаційний потенціал зародків, тоді як даних стосовно переконливого покращення кінцевого результату – живонароджень – наразі недостатньо.

Хромосомне дослідження продуктів запліднення може призвести до розумного визначення показань до ПГД/ПГС. Але і без його планування визначення можливої причини повторних втрат вагітності є вкрай корисним. На сучасному етапі розвитку молекулярно-генетичних методів вже зрозуміло, що рутинний цитогенетичний аналіз ворсин хоріона, отриманих після кюретажа матки, на жаль, у значній частині випадків не дає жодної інформації щодо причини, або навіть дає хибну (Carmen Rubio, Іспанія). Причиною того є, насамперед, значна материнська контамінація, уникнути якої, особливо у маленькому терміні вагітності, неможливо. Проблеми з культивуванням клітин, навіть з правильно відокремлених ворсин хоріона для отримання метафазних пластин можуть призводити до відсутності можливості для дослідження у 30–50% зразків. Додаткове використання FISH-методу в подібних випадках, безумовно, є певним порятунком, але – лише частковим та незрозумілим по відношенню до контамінації. Для отримання максимально коректної інформації стосовно хромосомної патології плода як можливої причини переривання вагітності, існують 2 шляхи.

По-перше, можна досліджувати матеріал, отриманий безпосередньо від плода при проведенні ембріоскопії, яка в окремих клініках є рекомендованим перед кюретажем етапом з метою оцінки плодової морфології та отримання зразків ембріональних тканин.

По-друге, аналіз продуктів запліднення можливо проводити молекулярними методами (CGH, NGS) з одночасною ідентефикацією материнської ДНК шляхом забору та аналізу крові (STRs на платформі повногеномного секвенування). Крім того, подібне тестування корисне у визначенні окремих випадків мозаїцизму, таким чином точність діагностики може сягати 92–95%.

Другій половині вагітності була присвячена низка цікавих доповідей, серед яких найжвавіше обговорення відбулось після презентації Salim Daya результатів аналізу різних стратегій при істміко-цервікальній недостатності. Цікавим було порівняння ефективності звичайного мерсиленового серкляжу за Макдональдом проти подвійного, накладеного у нижній та верхній третині шийки матки. Диссекцію сечового міхура проводили за потреби за допомогою внутрішньошийкового балону, котрий вводився на 1 добу у випадку потенційних технічних складнощів через пролабування плодових оболонок. Наступне, після вилучення балону, накладання шва продемонструвало переконливо кращий ефект у порівнянні зі звичайною методикою. Додаткове порівняння тактики очікування з ургентним серкляжем, себто «швом відчаю», накладеним в умовах значного вкорочення та розкриття шийки, інколи з пролабуванням плодового міхура, демонструє ліпші наслідки при використанні активної тактики.

Повторні втрати вагітності у більшій частині випадків мають певні причини, виявлення яких вимагає поступового та часто тривалого і складного обстеження. Подальше лікування у разі встановлення походження невиношування інколи полягає у медикаментозних призначеннях та психологічній підтримці, проте часто вимагає залучення складних методів – оперативного лікування, допоміжних репродуктивних технологій та, в тому числі, передімплантаційної генетичної діагностики.

Можливість надання повного спектру необхідних заходів зосереджена переважно у спеціалізованих центрах, які займаються обстеженням, лікуванням та попередженням втрат вагітностей. Обмін досвідом організації подібних цент­рів у різних країнах світу був важливою частиною роботи Конгресу. Незважаючи на різні форми власності, джерела фінансування, підпорядкування та відмінні національні настанови щодо обстеження та попередження невиношування вагітності, спільним в організації таких центрів є мультидисциплінарність. Залучення до консультування пацієнтів з невиношуванням не лише акушерів-гінекологів, генетиків та терапевтів, а й ревматологів, ендокринологів, психологів, фахівців фетальної медицини значно підвищує кінцеву ефективність та дозволяє per consilii не лише розв’язувати складні поліетіологічні випадки на прегравідарному етапі, але й надавати висококваліфіковану допомогу під час вагітності.

Тож, концепція допомоги при звичних втратах вагітності поступово змінюється. Цікаво, як вона виглядатиме на наступному WCRPL, у 2018 році?