Всі публікації

В прошлом номере журнала мы подробно остановились на разборе цитологических заключений категории NILM, ASCUS и ASCH, LSIL и HSIL в соответствии с системой Бетесда 2014 года, которая  отражает понимание биологии ВПЧ в канцерогенезе.  В данном номере мы остановимся на значении ВПЧ-тестирования в рамках цервикального скрининга. Именно результаты данного теста позволяют расширить возможности персонификации ведения женщин, в первую очередь, в зависимости от возраста и данных ВПЧ-тестирования

В настоящее время этиологическая роль вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР) в развитии рака шейки матки является доказанной [7]. Впервые серьезные предположения о возможной роли ВПЧ в развитии РШМ были сделаны еще в середине 70-х годов ХХ века. Биологическим доказательством этиологического фактора ВПЧ является обнаружение вирусного генома в ядрах клеток опухоли, продукции онкобелков Е6/Е7, которые взаимодействуя с р 53 и PRB, приводят к нарушению процессов апоптоза клетки и обеспечивают неконтролируемый рост опухоли. Это интегрированная стадия вируса, которая наступает после первичной стадии гиперпродукции вируса (эписомальной стадии). В среднем, до развития РШМ проходит около 10 лет после инфицирования вирусом, поэтому прогностическая значимость отрицательных результатов ВПЧ-тестирования позволяет прогнозировать низкие риски развития РШМ на ближайшие 5-8 лет, что положено в основу увеличения интервалов повторных обследований для данной категории женщин в рамках цервикального скрининга.

Признание этиологической роли ВПЧ в развитии РШМ привело к разработке алгоритмов цервикального скрининга, включающего ВПЧ-тестирование. Результаты различных исследований показали, что ВПЧ-тестирование на 30% более чувствительно, чем цитология, для выявления ЦИН 2 и на 22% для ЦИН3. Отрицательные результаты ВПЧ обеспечивают лучшую прогностическую значимость в отношении прогноза развития РШМ по сравнению с нормальными результатами цитологии (традиционной/жидкостной). Однако, включение ВПЧ-тестирования в цервикальный скрининг имеет и свои недостатки: в силу более низкой специфичности (особенно, в молодом возрасте) данного теста, повышается процент необоснованных обследований и вмешательств. Для решения вопроса повышения специфичности сегодня рекомендовано использовать тесты, позволяющие выявлять не просто инфицирование вирусом, а наличие интегрированной стадии, стадии продукции онкобелков Е6/Е7. В мире проводятся исследования по эффективности использования маркеров пролиферации р16/ki 67 (иммуноцитохимического окрашивания цитологических мазков), отражающих интегрированную стадию вируса, прямого определения экспрессии онкобелков Е6/Е7, определение мРНК вируса [8]. Перспективным является внедрение тестов, определяющих мутации генов-супрессоров опухолевого роста (CADM и Mal) [10].

Лабораторная диагностика инфицирования вирусом папилломы человека

В настоящее время для идентификации вирусной ДНК используются различные методики гибридизации вирусной ДНК и молекулярной диагностики (в первую очередь, метода ПЦР).

В Украине наиболее распространенным лабораторным методом выявления ВПЧ является ПЦР-диагностика: данный метод позволяет в короткие сроки выявить факт наличия вируса, провести генотипирование и оценить вирусную нагрузку. Клиницисту необходимо знать о различиях тех или иных тестов молекулярной диагностики для возможности выбрать наиболее оптимальный тест для решения той или иной клинической задачи.

Оценка наличия вирусной ДНК методом ПЦР может быть в качественном или количественном формате проведения. Качественный метод ПЦР позволяет оценить наличие или отсутствие геномного материала возбудителя и в бланке результата клиницист получает «обнаружен/не обнаружен» возбудитель. Необходимо учитывать, что данный метод ВПЧ-тестирования может быть в формате оценки наличия нескольких генотипов одновременно (без выявления конкретного генотипа) или оценки наличия конкретных генотипов, но в качественном формате (генотипирование). Выбор теста в данном случае будет зависеть от диагностических задач: для первичного скрининга достаточно провести тестирование в качественном формате наличия вируса (без генотипирования).

Для оценки не просто наличия, но формирования конкретного алгоритма ведения пациента, клиницисту необходимо определение конкретного генотипа, т. к. например наличие 16 или 18 генотипов определяет более высокие риски канцерогенеза и необходимости прицельного обследования. На сегодняшний день большинство имеющихся ВПЧ-тестов генотипируют данные типы вируса, ответственные за 70% всех случаев РШМ. В отношении ВПЧ данный вариант ПЦР-анализа позволяет определиться с наличием инфицирования, выявить конкретный генотип и количество имеющихся генотипов, персистенцией (в том числе и конкретного генотипа), однако не позволяет оценить вирусную нагрузку, которая играет ключевую роль в реализации канцерогенного потенциала вируса. Эти параметры возможны при проведении ПЦР-анализа в количественном формате выдачи результата.

Наличие вирусной нагрузки более 3 lg, динамика персистенции вируса с нарастанием количества будут свидетельствовать о высоком риске канцерогенеза.

Стратегии использования ВПЧ в рамках цервикального скрининга

Этиологическая роль ВПЧ в канцерогенезе и высокая диагностическая чувствительность (до 98%) ВПЧ-тестирования определили его диагностическую значимость и стратегии использования метода в цервикальном скрининге и ведении пациенток с патологией шейки матки:

  • тест для сортировки результатов цитологического исследования (традиционного или жидкостного);
  • тест первичного скрининга вместе с цитологией (традиционной или жидкостной);
  • тест первичного скрининга в рамках цервикального скрининга с последующей цитологией;
  • контроль эффективности лечения.

При направлении на ВПЧ-тестирование и интерпретации результатов клиницисту необходимо учитывать следующие особенности данного исследования:

  • на сегодняшний день 15 генотипов ВКР ВПЧ признаны как этиологические причины развития РШМ;
  • 16 и 18 генотипы являются наиболее распространенными генотипами, которые встречаются в 70% плоскоклеточного РШМ и приблизительно в 90% аденокарцином [1, 9];
  • при направлении на ВПЧ-тестирование в рамках оценки прогноза развития РШМ (в том числе при отсутствии изменений по данным цитологического исследования) или наличия предраковых стадий необходимо определять только генотипы высокого канцерогенного риска (ВКР). При этом, несмотря на то, что генотипы 16 и 18 составляют 70% всех злокачественных поражений шейки матки, для обеспечения эффективности скрининга оптимально направлять на тесты, позволяющие выявлять и другие генотипы ВПЧ ВКР. Это обеспечит выявление остальных 30% женщин с риском развития онкологического заболевания;
  • при наличии изменений по данным визуальных методов обследования, цитологии и отрицательных результатах ВПЧ-тестирования на генотипы ВКР, требует исключения генотипов низкого канцерогенного риска, в первую очередь 6 и 11 генотипов, которые могут вызывать изменения эпителия шейки матки без злокачественного перерождения;
  • наиболее оптимальным тестом оценки риска канцерогенеза является тест, позволяющий определить конкретный генотип (один или сочетание нескольких), оценить вирусную нагрузку, выявить интегрированную стадию вируса (стадию продукции онкобелков Е6/Е7).

Инфицирование ВПЧ ВКР является необходимым, но не единственным условием канцерогенеза, поэтому при интерпретации результатов ВПЧ-тестирования в рамках цервикального скрининга необходимо учитывать возраст женщины, генотип вируса, количество выявляемых генотипов, вирусную нагрузку и ее динамику, персистенцию вируса более 12 месяцев. Все эти результаты сопоставляются с результатами других методов обследования и позволяют определить тактику ведения и лечения женщины.

Интерпретация результатов тестирования

Выявление инфицирования ВПЧ ВКР позволяет отнести женщину к группе высокого риска по возможному развитию РШМ, однако тактика ведения определяется возрастом и характером изменений, которые выявляются по данным других исследований (цитологии, кольпоскопии и диагностических проб).

В возрасте до 30 лет отмечается высокий процент инфицированных: 10–15% в возрасте 20–25 лет, 7% в 30 лет и 3–5% после 35 лет. В 80% случаев в молодом возрасте вирус самоэлиминируется в течение первого года, в 90% случаев это произойдет в течение двух лет. Поэтому данный тест в мировых протоколах используется в программах цервикального теста как дополнительный тест к цитологическому исследованию (тест сортировки) при выявлении аномальных мазков для определения тактики ведения женщины (целесообразность проведения кольпоскопии с проведением биопсии, сроков повторного обследования). В случае выявления 16 и 18 генотипов тактика ведения более агрессивная, учитывая высокий канцерогенный потенциал данных генотипов.

Для женщин старше 30 лет диагностическая значимость выявления положительных результатов возрастает, особенно, в перименопаузе/менопаузе. Это определяет место ВП-тестирования в цервикальном скрининге для данной категории женщин согласно современным мировым алгоритмам: ВПЧ-тестирование рассматривается как тест первоначального тестирования (самостоятельного) или в комплексе с цитологическим исследованием. При этом диагностическая значимость положительного результата на ВПЧ имеет большую прогностическую значимость, чем цитологии: выявление положительного результата ВПЧ-теста определяет необходимость более углубленного обследования пациентки, особенно при выявлении 18 типа, который ассоциируется с высокими рисками наличия аденокарциномы.

Выявление положительного результата ВПЧ-тестирования при нормальных цитологических мазках или незначительных изменениях требует повторного обследования через 6–12 месяцев (в зависимости от данных цитологии и визуальных методов обследования). Персистирование вируса более года на фоне проводимого лечения говорит о высоких рисках развития или уже наличии тяжелой патологии шейки матки и определяет необходимость углубленного обследования: биопсии с последующим гистологическим исследованием. Особого внимания такое сочетание лабораторных тестов заслуживает у женщин старше 30 лет – это обусловлено, с одной стороны, изменениями со стороны зоны трансформации, приводящими к возможности получения недостаточного количества материала из шейки матки для цитологического исследования, с другой стороны, с возрастом процент инфицированных женщин значительно снижается, возможность персистирования увеличивается и диагностическая значимость положительного результата ВПЧ-теста значительно увеличивается. В случае выявления 18 генотипа необходимо исключение аденокарциномы.

Отрицательные результаты ВПЧ-тестирования позволяют отнести женщину к низкому риску развития РШМ в ближайшие 5 лет, а при наличии патологических изменений со стороны цитологического исследования провести дополнительное тестирование на поиск возможных других факторов развития цервикальной патологии.

Кроме того, учитывая высокую диагностическую чувствительность ВПЧ-тестирования, данный тест нашел свое место в алгоритме оценки эффективности после поведенного лечения по поводу имеющейся патологии шейки матки: мировые алгоритмы рекомендуют проводить ВПЧ- тестирование через 6 месяцев после проведенного лечения либо как самостоятельного теста, либо в комплексе с цитологическим исследованием [12]. При этом ведущее значение для прогноза отведено результату ВПЧ-теста: при положительных результатах даже на фоне нормальных результатов цитологического мазка женщина нуждается в углубленном обследовании и говорит о высоких рисках прогрессирования патологического процесса в шейке матки.

 

Продолжение в следующем номере.

Детальніше
Всі публікації

Всім зрозуміло, що хворіти погано. І для власного організму та оточуючих (якщо це інфекція), і для майбутнього потомства. Але чи завжди це так? Та й взагалі, чи народились би ми, якби наші предки не хворіли інфекційними захворюваннями?

Щоб не розкривати карти одразу, підійдемо до цього питання здалека. Для початку згадаємо, як утворюється плацента. Цей тимчасовий орган, необхідний для живлення плоду через кров матері, утворюється із трофобласту (1 на рис. 1) та ендометрію (2 на рис. 1).

У людини та інших ссавців (але далеко не у всіх) під час імплантації ембріон вмуровується в слизову оболонку матки (рис. 2). При цьому деякі клітини трофобласту зливаються, утворюючи багатоядерну структуру – синцитій. З часом трофобласт приймає форму ворсинок, які поступово розгалужуються, руйнуючи слизову оболонку і судини матки у місці імплантації.

У подальшому ці ворсинки безпосередньо контактують з кров’ю матері. Отже, трофобласт (від грец. trophe – живлення, та blastos – зародок) – структура, через яку поживні речовини переходять від материнського організму до зародка. Найбільш близьким до матері виявляється саме синцитійний трофобласт, саме той зовнішній шар, де клітини злились. Саме ця структура безпосередньо контактує з організмом матері від початку імплантації аж до кінця вагітності. І зрозуміло, що від цього контакту залежить весь характер взаємодії «плід–мати».

 Але чому клітини починають зливатись? Навіщо потрібен синцитій? Спробуємо знову підійти здалеку і згадаємо про віруси.

Вірусам, для того, щоб розмножитись, необхідно проникнути в інші організми. Для цього у кожного вірусу є свої пристосування. Наприклад, у ретровірусів, одного з багатьох сімейств вірусів, на оболонці є білки, що кодуються геном env (від англ. envelope – оболонка). Субодиниця SU (surface subunit, рис. 3) цих білків зв’язується зі специфічними рецепторами клітини і, завдяки цьому, вірус приєднуєтся до клітини.

Наступний етап – проникнення всередину клітини шляхом об’єднання оболонки вірусу та мембрани клітини. Для цього існує інша субодиниця – ТМ (transmembrane subunit). Вона одним кінцем постійно прикріплена до мембрани вірусу, а іншим, після того, як субодиниця SU зв'яжеться з рецептором клітини, занурюється в мембрану клітини. Потім ТМ білок вірусу «скручується», стягуючи мембрани вірусу та клітини ближче один до одного, що врешті призводить до їхнього злиття. А коли мембрани зливаються, вміст вірусу потрапляє у клітину.

Яскравий конкретний приклад – вірус імунодефіциту людини (ВІЛ, англ. HIV). Білок його оболонки має всі характерні складові: SU для нього – gp 120, а TM-білок – gp 41. Gp 120 взаємодіє з рецептором CD4 на поверхні деяких клітин (рис. 5). А gp 41 сприяє злиттю мембран вірусу.

Як тільки вірус потрапив у клітину, він починає користуватися всіма її ресурсами. Але деякі з вірусів за допомогою того ж білка оболонки можуть об’єднувати ресурси декількох клітин! Вони примушують їх зливатись і утворювати синцитій! Той самий синцитій (від грец. syn – разом, і cytos – клітина) – багатоядерну структуру, утворену внаслідок злиття декількох клітин.

Це відбувається тому, що після об’єднання з вірусом на поверхні інфікованих клітин залишаються білки оболонки вірусу. Взаємодіючи з відповідними рецепторами на поверхні сусідніх клітин, вони сприяють їх злиттю, так начебто інфікована клітина – це великий вірус (рис. 5).

Особливістю ретровірусів є те, що вони мають здатність вбудовувати свою генетичну інформацію у геном хазяїна. Разом з власними генами клітини зчитуються також і гени вірусу, внаслідок чого синтезуються нові віруси, які здатні виходити за межі клітини та заражати нові. А вбудована вірусна ДНК може залишитися в клітині на все життя і при поділі клітини передаватися дочірнім.

Іноді буває так, що вбудовування ДНК вірусу в геном хазяїна відбудеться в клітині статевій, тоді вірусні гени будуть передаватися ще й від батьків до дітей. Такі «осілі» віруси, що містяться в геномі, називаються ендогенними ретровірусами – ЕРВ. Саме вони можуть «гастролювати», передаючись від предків до нащадків роками, і залишатися в геномі хазяїна, паразитуючи на ньому.

А тепер відповідь на одне з попередніх питань. У геномі людини знайдено саме такі декілька вірусних генів, які залишились нам у спадок від ретровірусів. Тепер ці гени кодують функціональні білки в плаценті. Саме їхні білки якраз відповідають за злиття клітин у синцитій. Мова йде про гени білків оболонок – гени env (Dupressoir et al. 2012).

Дивовижні речі! Вірусні білки, які допомагали вірусу, тепер працюють на наш організм. Важливо наголосити, що ці гени залишились активними. За декілька мільйонів років з моменту зараження вірусом, в його генах, що залишились поруч з нашими, зазвичай накопичується маса мутацій, що роблять вірус нездатним до розмноження та розповсюдження шляхом утворення нових вірусних часток. А у генів env, кодуючих білки плаценти, цих мутацій мало, тому вони й досі функціонують.

Отже, в плаценті є два білки, які кодуються вірусними генами env і відповідають за злиття клітин трофобласту. Штучне введення генів цих білків у інші клітини (там, де їх не буває), а внаслідок цього функціонування самих білків, викликало утворення синцитію. За що їх (тобто білки) так і прозвали –  синцитин-1 та синцитин-2.

Так само як і всі вірусні env-білки, синцитини складаються з SU та TM частин і працюють вони по тому ж принципу, зв’язуючись з відповідними їм рецепторами на клітинах, сприяючи об’єднанню їх мембран.

Наскільки важливі синцитини? Невже наш організм не може впоратись без білків якихось вірусів? Якщо у ембріонів мишей «вимкнути» ген синцитину-А (аналог людського синцитину-1), тобто зробити його абсолютно неактивним, внаслідок чого перестане вироблятися функціональний білок, то такі ембріони помирають в утробі. Помирають через недорозвинення плаценти, в цьому випадку не відбувається формування шарів синцитію – структури, через яку здійснюється обмін речовин між матір’ю і плодом, структури, що знаходиться на межі двох світів.

Щоправда, коли «вимикали» ген синцитину-В (аналог людського синцитину-2), то спостерігали дещо іншу картину: клітини трофобласту, хоч і не зливались, але формували між собою дуже щільні контакти за рахунок інших білків – конексинів, – котрі компенсували таким чином недостачу синцитину та забезпечували тісну взаємодію між клітинами іншим способом. Завдяки цьому мишенята якось виживали, але почувались не так бадьоро, як здорові.

Як не крути, без вірусного спадку нам не обійтись. Звичайно, ці дивовижні білки не єдині із задіяних в утворенні та функціонуванні плаценти, є і багато інших дійових осіб (наприклад, білок ADAM) (Huppertz et al. 2006). Але судячи з усього, синцитини відіграють критичну роль.

Цікаво помітити, що об’єднання клітин трофобласту відбувається неперервно протягом всієї вагітності від початку імплантації. Ресурс синцитію необхідно постійно поновлювати, клітини нижнього шару трофобласту – цитотрофобласту – все більше і більше зливаються в синцитіотрофобласт. Це говорить про те, що роль багатоядерної структури дуже важлива. Більш того, через порушення процесів злиття клітин трофобласту у людини спостерігаються клінічні патології, такі як прееклампсія (Vargas A et al., Reprod Sci 2011).

Сам синцитій – це, грубо кажучи, багатоядерна величезна клітина. Головна його перевага – внаслідок відсутності клітинних мембран – швидкий транспорт речовин по всьому синцитію. Якщо він не утворюється (при вимкненні синцитину-В), клітини намагаються щільніше взаємодіяти між собою (підвищувати кількість звичайних білків взаємодії – конексинів). Що означає компенсацію і важливість саме властивості тісного контакту в синцитії. Але це ще не все.

Загадка трансплантації

Плацента походить від двох організмів, утворюючисьз клітин ембріона та клітин матері. Можна сказати, що це фізіологічна трансплантація, оскільки потім здійснюється функціонування генетично різних тканин фактично в одному органі. Але чому ж організм матері не відторгає ембріон як чужорідний об’єкт так само, як це відбувається при трансплантації? Чому не відторгається плацента з ембріоном протягом 280 днів у людини, а, наприклад, у слона навіть 660 днів? Адже для організму матері ембріон – це чужорідне тіло. Ще майже 40 років тому вже думали, а чи не в плаценті криється розгадка? Щоб це перевірити, здійснили експеримент за допомогою методу, який широко застосовується в трансплантології для підбору донора при пересадці органів, – культури змішаних лімфоцитів (КЗЛ). Метод КЗЛ використовують для перевірки сумісністі донора і реціпієнта, тобто приживеться трансплантант в організмі пацієнта, чи ні. Цю сумісність оцінюють по імунній реакції лімфоцитів пацієнта у відповідь на додавання лімфоцитів донора. І чим менше реагують клітини, тим краща сумісність. Відповідно, при повній несумісності лімфоцити пацієнта починають ділитись і проявляти імунну відповідь по відношенню до лімфоцитів донора. Так от, коли до таких несумісних клітин додавали матеріал, виділений з плаценти з білками мембран трофобласту, то поділу не спостерігалось. Білок трофобласту пригнічував імунну реакцію! (McIntyre & Faulk 1979).

Виявляється, справа все в тих же білках Env, запозичених від вірусів, і все в тих же властивостях, притаманних вірусам. Крім того, що віруси здатні викликати злиття клітин, об’єднуючи їх в один величезний ресурс, вони ще й пригнічують імунну відповідь в організмі, щоб не відбувалось відторгнення.

У білках Env для цього існують ділянки ISD (immunosuppressive domain, рис. 7).Передбачається, що ISD зв’язується з рецептором тирозинкінази – білка-регулятора двох сигнальних шляхів (зокрема, «Ras-Raf-MEK-MAPK», рис. 8).

Як наслідок, зменшується вироблення запального інтерлейкіну 12 – активатора клітин, що вбивають заражені і хворі клітини, а також підвищується синтез протизапального інтерлейкіну 10, пригнічується вироблення антитіл. Отже, загалом імунна відповідь пригнічується (Blinov et al. 2013).

На сьогодні така імунопригнічувальна властивість підтверджена для самих синцитинів. Введення гену синцитину пригнічувало відторгнення організмом штучно підсаджених пухлинних клітин, в той час коли пухлинні клітини без синцитину пригнічувались, не встигаючи розростись до пухлини (Mangeney et al. 2001).

Хоча, не варто стверджувати, що наявність синцитинів – єдина причина примирення тканин двох генетично різних організмів. У трофобласті майже немає молекул головного комплексу гістосумісності (МНС), а ті, що є, ховаються, або маскуються антитілами матері. Лише все разом – наявність імунопригнічувальних ділянок в синцитинах плаценти, мала кількість МНС і багато чого іншого – дозволяє організму матері спокійно відноситись до зародку, що прилаштувався в її організмі, не активуючи проти нього своєї оборони.

Критична роль білків вірусного походження Env доведена безсумнівно. Без цих білків не відбувається нормального розвитку плаценти, а з нею і плоду. Цікаве і відкрите питанням: а чи не вірусам ми завдячуємо взагалі появою плаценти як суспільного надбання? Певні факти цілком можуть свідчити на користь цієї гіпотези.

Наприклад, якщо у різних тварин прослідкувати за структурою плаценти на межі тканин материнського та ембріонального походження, то можна розгледіти деякий зв’язок. Чим більше виражено функціонування синцитинів, тим нахабніше себе веде трофобласт по відношенню до тканин матки, тим ближче він намагається потрапити до жаданого живильного середовища – крові (рис. 8, Carter 2012).

 Здається, здатність клітин зливатись впливає на їх інвазивність. Здається, це синцитин робить так, що ембріон спокійненько прилаштовується в тканинах матері. Адже це ми зараз думаємо, що так і має бути, що дитині за всіма канонами належить жити у матері під крилом. А по суті? Інший, новий організм, для матері напівчужий, збирається користуватися її ресурсами – пити кров, що називається! До цього треба було вправно приноровитись.

Проте, є кілька «але», які піддають сумніву виникнення плаценти завдяки вірусам. По-перше. Якщо деякі гени env вимикати, плід помирає, ще не народившись. А плацента, хоч і дефектна, все одно формується! Значить, не лише гени env винні у розвитку плаценти. По-друге, існує ж і нормальна плацента без синцитію – епітеліохоріальна – і народжуються до сих пір нові свинки, такі рожевенькі і хороші, і нові конячки. Значить життя без синцитину існує.

Але є припущення, що плацентарність ссавців почалась зовсім не з цього «безсинцитійного» типу плаценти (рис. 8), де трофобласт тихо-мирно тільки влаштовується по сусідству з епітелієм матки, а вже з інвазивного типу – ендотеліохоріального чи навіть гемохоріального, – де трофобласт вбудовується в тканини. Останнє говорить про те, що можливо «безсинцитійна» плацента утворилась вторинно, коли функції набутих синцитинів були втрачені. Хоча, чи були гени env у найперших плацентарних – теж невідомо.

Ось така загадка. І все ж таки, як би там не було, на які б питання ми не відповіли, з упевненістю можна сказати одне. У нас і в організмах наших родичів-тварин (далеких чи близьких) є гени env, які містять інформацію про білки оболонки вірусів. Ці білки раніше слугували вірусам як інструмент для інфікування та пригнічення імунітету організму хазяїна. А тепер деякі з них служать нам для функціонування плаценти і називаються синцитинами. Вони забезпечують здійснення більш тісної та компромісної взаємодії між матір’ю та ембріоном.

І потрапили ці «просинцитинові» віруси до нас природним шляхом, інфікувавши наших предків та затишно влаштувавши власні гени поруч з нашими.

Наш розвиток, наша еволюція залежить від того, що нас оточує, від того, що з нами відбувається, в тому числі від вірусних інфекцій. Тому, якщо на ваш погляд сталось щось погане, не поспішайте засмучуватись, бо немає лиха без добра.

 

Перелік літератури знаходиться у редакції.

Детальніше
Всі публікації

Пам'яті Заслуженого лікаря України,
кандидата медичних наук, лікаря-акушера-гінеколога

Петра Миколайовича Веропотвеляна

(01.06.1930–29.03.2017 рр.)

 

Петро Миколайович Веропотвелян, закінчивши у 1957 р. Дніпропетровський медичний інститут, уже за два роки став головним лікарем міського клінічного пологового будинку №1 Кривого Рогу, обіймаючи цю посаду з 1959 до 2000 р. (1965–1967 рр. – завідувач районним відділом охорони здоров’я Центрально-Міського району Кривого Рогу; з 2000 р. по 2002 рр. працював головним лікарем Республіканського міжобласного центру медичної генетики і пренатальної діагностики). За період завідування райздороввідділом (1965–67 рр.) під його керівництвом збудовано корпуси поліклініки на 750 відвідувань/зміну, стаціонар на 250 ліжок, водолікарню багатопрофільної клінічної лікарні №3; реконструйовано декілька лікувальних закладів району. За його ініціативою і під його керівництвом був збудований новий сучасний пологовий будинок №1 (1983 р.), на базі якого у 1988 році був створений міський перинатальний центр, в стінах якого за всі роки народилося понад 200 тисяч дівчаток і хлопчаків.

Випереджаючи час, передбачаючи перспективи медичної генетики, розуміючи її значення для клінічної медицини, у 1975 році за його ініціативою вперше у практичній охороні здоров’я України і всього колишнього СРСР був збудований окремий триповерховий корпус медико-генетичного центру, який виріс із міського у республіканський міжобласний заклад. У 1992 р. під керівництвом П. М. Веропотвеляна збудовано новий п'ятиповерховий корпус спеціалізованого центру пренатальної діагностики, медицини плоду і генетики репродуктивної функції людини, який до теперішнього часу не має аналогів у практичній охороні здоров’я України та ближнього зарубіжжя. Центр був відзначений дипломами і медалями ВДНГ СРСР і України, у 2000 р. нагороджений Лауреатським Дипломом Міжнародного Академічного Рейтингу «Золота Фортуна», а у 2010 р. став Лауреатом «Флагман сучасної медицини України».

П. М. Веропотвелян всю свою професійну діяльність присвятив актуальним проблемам сучасного акушерства, безпеці материнства, перинатології, медичній генетиці та репродуктології. Ним були розроблені і впроваджені новітні ефективні методи діагностики, лікування та реабілітації патології репродуктивної функції жінки. Проведено комплексне обстеження і лікування багатьох сімей з неплідністю, завдяки чому близько 7000 жінок знайшли довгоочікуване щастя материнства.

Свою напружену роботу П. М. Веропотвелян зумів поєднувати з численними громадськими справами: він був членом правління Асоціації акушерів-гінекологів України, членом редакційних колегій журналів «Медичні аспекти здоров’я жінки», «Педіатрія, акушерство і гінекологія», «Вісник Асоціації акушерів-гінекологів», «Жіночий лікар», «Репродуктивне здоров'я», збірника наукових праць Української асоціації лікарів ультразвукової діагностики, членом Європейської асоціації акушерів-гінекологів. Неодноразово брав участь у різних національних та міжнародних конгрессах, з’їздах, симпозіумах і конференціях. Депутат місцевих рад багатьох скликань.

Чимало його наукових досліджень та практичних напрацювань успішно втілено в життя і відображено у численних публікаціях. П. М. Веропотвелян – автор близько 700 наукових праць, опублікованих у вітчизняних та зарубіжних медичних виданнях, у т. ч. в монографіях і підручниках, автор винаходу і 15 раціоналізаторських пропозицій.

Держава високо оцінила багаторічну 60-річну плідну працю та високий професіоналізм лікаря і керівника лікувального закладу (загальний стаж роботи П. М. Веропотвеляна – 60 років, з них головним лікарем – 43 роки), його високий професіоналізм і вагомий особистий внесок у розвиток охорони здоров’я у місті, області та в Україні, нагородивши його численними урядовими, регіональними, муніципальними, професійно-відомчими нагородами, громадсько-суспільними, міжнародними та церковними відзнаками. Серед них:

  • 1971 рік – орден «Трудового Червоного Прапора»;
  • 1980 рік – мала золота медаль ВДНГ СРСР;
  • 1983 рік – бронзова медаль ВДНГ України;
  • 2000 рік – Золота медаль «За досягнення у Науці» міжнародної кадрової Академії від «Юнеско»;

П. М. Веропотвелян нагороджений знаком «Відмінник охорони здоров’я»; у 1984 р. йому було присвоєне почесне звання «Заслужений лікар Української РСР». Петро Миколайович став повним кавалером головної відзнаки Криворізької міської ради «За заслуги перед містом (І, ІІ, ІІІ ступенів).

Петро Миколайович до останнього свого часу та подиху активно та плідно працював. Крім клінічної практики, займався науковою діяльністю. Навіть в останній день свого життя він здійснив медичний прийом пацієнток з питань репродуктивної патології, а після прийому завершив та скерував до редакції свою останню зі статей.

Петро Миколайович Веропотвелян був надзвичайно яскравою Людиною, талановитим лікарем, новатором, керівником-адміністратором, висококваліфікованим фахівцем. Його відрізняла глибока людяність, турбота про людей, справжня інтелігентність, життєлюбність та оптимізм – таким він назавжди залишиться у пам’яті та серцях рідних, друзів, колег та пацієнтів.

 

Колектив журналу «З турботою про Жінку»

 

Детальніше
Всі публікації

Значение статуса BRCA1/2 для профилактики и лечения

Вступление

Наследственный рак молочной железы и яичников (РМЖ/РЯ) является наиболее распространенным наследственным опухолевым синдромом, т. е. заболеванием, которое заключается в носительстве генетического дефекта, который колоссально повышает риск развития онкологического заболевания. Наследственно-обусловненный рак составляет 5–10% случаев РМЖ и 10–15% РЯ. Интересен факт, что частота встречаемости носителей в популяции довольно высока и составляет 1–2%.

Скрининг группы риска необходим главным образом для выявления здоровых носителей наследственных мутаций, чтобы обеспечить эффективную профилактику и раннюю диагностику онкозаболевания. Однако, выявление наследственных мутаций среди онкологических пациентов также является очень важным элементом диагностики, поскольку это влияет на тактику их дальнейшего лечения.

Биология наследственного рака

Семейные формы рака человечество наблюдало с давних времен, однако только недавно стали открываться генетические причины повышенной частоты онкологических заболеваний в некоторых семьях. В 1994 году был открыт первый ген, ответственный за возникновение РМЖ – BRCA1 (Breast Cancer 1) (Miki Y.,et al., 1994: 66-71.), а через год еще один – BRCA2 (Wooster R., et al., 1995: 789-792).

Эти гены являются классическими опухолевыми супрессорами и активно участвуют в процессах репарации, т. е. исправления ошибок в ДНК, играя ключевую роль в  одном из механизмов канцерогенеза (Gudmundsdottir K., Ashworth A., 2006: 5864-5874; Narod S. A., Foulkes W. D., 2004: 665-676).

Существует 2 принципиально разных пути канцерогенеза. Первый основан на возникновении драйверных мутаций в онкогенах, которые являются являются стимуляторами роста и размножения клеток. Онкогены имеют доминантный тип наследований, т. е. активирующая мутация в одном аллеле данного гена приводит к изменению функционирования клетки и усилению ее роста и пролиферации.

Мутации в онкогенах приводят к возникновению спорадического рака и в подавляющем большинстве случаев являются соматическими, т. е. возникающими в клетках тела (не гаметах), проявляющимися только у данного организма и не передающимися по наследству.

Биологической причиной того, что данные мутации не могут быть наследственными, является то, что даже их гетерозиготное носительство (т. е. присутствие одного мутантного и одного нормального аллеля «дикого типа») приводит к нарушению функционирования клетки и внутриутробного развития, поэтому организмы с наследственными мутациями в онкогенах должны погибать на ранних этапах эмбриогенеза.

Но стоит отметить, что в последние годы были описаны случаи выявления наследственной мутации T790M в онкогене EGFR, ассоциированной с высоким риском развития рака легкого (Yu, Helena A. etal., 2014: 554–558; Oxnard GR, etal., 2012:1049-1052). Биологическое объяснение подобному явлению еще предстоит выяснить.

Однако большинство наследственно-обусловненных онкологических заболеваний связаны с вторым путем канцерогенеза, ключевую роль в котором играют гены-супрессоры опухолевого роста. На сегодняшний день известно большое число генов-супрессоров, мутации в которых повышают риск развития тех или иных типов рака. Наиболее клинически важными из них являются BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, MLH1, MSH2, CHEK2 и др.

Общий принцип, который лежит в основе данного типа канцерогенеза, состоит в том, что наследственная мутация инактивирует один аллель гена, который тем или иным путем препятствует злокачественному перерождению клетки. Вторая, нормальная копия гена, компенсирует эту утрату, сохраняя нормальное функционирование клеток и организма в целом.

Однако, в нашем теле постоянно возникают мутации и высока вероятность возникновения инактивирующей мутации во второй копии гена, которая и может привести к инициации опухолевого роста.

Если говорить о генах BRCA1 и BRCA2, которые являются белками системы репарации двунитевых разрывов ДНК, то вторая мутация приводит к накоплению ошибок в клетке.

В большинстве случаев активируются гены контроля клеточного цикла, которые блокируют дальнейший рост клеток с генетическими аномалиями и индуцируют программированную гибель клетки – апоптоз. Но мутации могут произойти и в генах регуляции клеточного цикла и запуска апоптоза (например, P53), таким образом уводя клетку от гибели и способствуя дальнейшему увеличению генетической нестабильности.

На данном этапе еще остается вторая линия обороны – система иммунной защиты от злокачественных клеток, которая может обнаружить и уничтожить появившиеся аномальные клетки. Но, несмотря на эти механизмы защиты, а также учитывая частоту возникновения мутаций, количество клеток в организме и продолжительность жизни человека, вероятность развития опухоли у носителей мутаций в гене супрессоре крайне высока.

Эпидемиология наследственного рака

Как уже упоминалось, частота носительства мутаций, ассоциированных с высоким риском РМЖ и РЯ, довольно высока среди населения и особенно возрастает в популяции онкологических больных. Наиболее распространены мутации в генах BRCA1 и BRCA2, однако носители мутаций в этих генах не составляют и половины популяции с повышенным онкологическим риском. У остального контингента риск развития рака повышен за счет мутаций в других генах (Ford D, etal., 1998:676-689; Thomas S., etal., 2002: 1480-149; Narod S.A., Foulkes W.D., 2004: 665-676) (рис. 1).

Каково же реальное влияние данных мутаций на риск развития рака? Если говорить о генах BRCA1 и BRCA2, то они повышают риск развития РМЖ до 87% и РЯ до 50% в течении жизни (Chen S, Parmigiani G., 2007:1329-1333.; King MC, etal., 2003: 643-6) (Рис. 2).

Также, у пациенток с BRCA-ассоциированным РМЖ значительно повышается риск развития второй опухоли (Malone K. E., et al., 2010:2404-2410; Metcalfe К. A. et al., 2005: 222-226.) (Рис. 3).

Помимо этого, онкологический риск повышается и у мужчин-носителей мутаций BRCA. Так, данные мутации существенно повышают риск рака простаты и грудной железы (Liede A, etal., J Clin Oncol 2004: 22735–742; YuChuanTai,etal., J Natl Cancer Inst., 2007: 1811-1814.) (Рис. 4).

Носители BRCA-мутаций обоих полов также имеют повышенный риск развития рака поджелудочной железы и меланомы (Van Asperen CJ, etal., 2005: 711-719; Brose MS,et al., 2002: 1365 – 72) (Рис. 5).

Другие гены, ответственные за повышение риска развития РМЖ и РЯ, также повышают риск развития специфичных для них типов рака (Рис. 6).

Так, к примеру, пациенты с синдромом наследственного аденоматозного полипоза кишечника и синдромом Линча составляют всего 6–10% всех случаев колоректального рака, но при этом риск его развития у носителей мутаций APC и генах системы репарации ошибок комплиментарности (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), связанных с данными синдромами, составляет соответственно 95% и 80%.

Генетическое обследование населения главным образом направлено на выявление группы риска, для которой необходимо применение интенсивного скрининга с целью предотвращения, или раннего выявления соответствующих онкологических заболеваний.

Какое же количество носителей мутаций мы можем ожидать в Украине? Согласно данным национального канцер-реестра Украины относительно заболеваемости и данных мировой статистики по доле наследственно-обусловленных опухолей, ежегодно на територии Украины диагностируется >1300 случаев РМЖ и >500 РЯ, связанных с наследственными мутациями. Общее количество наследственно-обусловленных опухолей в Украине предположительно составляет >6500 случаев в год (Бюл. Нац. канцер-реєстру України, 2015: 1-53) (Табл. 1).

Учитывая то, что у данных пациентов есть родственники, которые также могут быть носителями мутации, эффективный скрининг этой группы населения позволит снизить общую заболеваемость онкологическими заболеваниями и сэкономить деньги на их лечение.

Тактика выявления носителей мутаций

Показания к тестированию на наследственную предрасположенность представлены многими международными медицинскими организациями и разработаны для различных нозологий, в том числе РМЖ и РЯ (www.nccn.org).

Рекомендации NCCN (РМЖ и РЯ)

  1. Наличие мутации BRCA у кровного родственника;
  2. ³2 опухоли МЖ (билатеральный рак, или ³2 отдельных опухоли в одной МЖ), у пациентки или родственника;
  3. ³2 родственников по отцовской, или материнской линии с РМЖ;
  4. Рак яичника (включая рак маточной трубы и первичный перитонеальный рак);
  5. РМЖ в молодом возрасте (до 50 лет);
  6. Трижды-негативный (ER- PR- Her2-) РМЖ;
  7. РМЖ в возрасте £45 лет у родственника первой или второй степени родства.
  8. Три и более злокачественных опухолей в личном или семейном анамнезе следующих локализаций: рак поджелудочной железы, эндометрия, предстательной железы (Глисон ³7), надпочечников (адренокортикальный), щитовидной железы, почки, желудка, саркома, меланома, опухоли мозга, макроцефалия.
  9. Принадлежность к популяции с высоким риском носительства мутации.
  10. Рак грудной железы у мужчин в личном и/или семейном анамнезе.

Если обобщить, то исследование показано лицам с отягощенным семейным онкологическим анамнезом, пациентам молодого возраста, с первично-множественным раком, и всем пациентам с раком яичников. Учитывая преобладание в популяции 2-х мутаций в гене BRCA1 (185delAG и 5182insC) и 1-й в BRCA2 (6174delT),  экономически оправдано на первом этапе скрининга лиц, отвечающих критериям для прохождения тестирования, проводить исследование данных трех мутаций, что позволит выявить около 20–30% всех носителей риск-повышающих мутаций (Zhang L, et al., 2009: 176-181). При отрицательном результате первого этапа скрининга лиц, отвечающих критериям для тестирования, рекомендуется полноэкзонное секвенирование генов BRCA1, BRCA2, а также других генов, повышающих риск развития рака. На сегодняшний день максимально полное доступное в Украине исследование включает 30 генов, представленных на рис. 6.

Тактика наблюдения здоровых носителей наследственных мутаций

После получения положительного результата тестирования выбор дальнейшей тактики должен определяться индивидуально, совместно врачом и пациентом. Ответственность за информирование кровных родственников о носительстве наследственной мутации и их потенциальном риске также несет сам носитель мутации.

Наиболее полно тактика снижения риска развития РМЖ и РЯ разработана для носителей BRCA-мутаций. Это связано с тем, что для данных лиц накоплено наибольший массив доказательных данных относительно эффективности тех, или иных процедур.

В данной статье приводятся рекомендации NCCN по тактике наблюдения носителей наследственных мутаций, повышающих риск развития РМЖ и РЯ. Процедуры по снижению онкологического риска можно разделить на 3 группы: наблюдение (скрининг), профилактическая хирургия, лекарственная терапия (www.nccn.org).

Наиболее актуальной для Украины в силу моральной неготовности населения к профилактическим операциям является тактика наблюдения (Табл. 3). Процедуры, снижающие риск развития и повышающее раннее выявление РМЖ, включают ежегодное клиническое обследование, а также МРТ или маммографию молочных желез, начиная с 25 лет, или раньше, с возраста в котором был выявлен РМЖ у родственницы. После 30 лет рекомендуется проведение МРТ в комплексе с маммографией.

Для профилактики РЯ NCCN рекомендует проведение ежегодного трансвагинального УЗИ в комплексе с определением в крови онкомаркера СА-125. Однако авторы отмечают, что данная тактика не приводит к существенному снижению риска обнаружения РЯ и рекомендуется только для носителей мутаций, которые отказались от профилактической сальпинго-оофоректомии.

Тактика наблюдения позволяет существенно снизить риск, в особенности РМЖ, но сильно зависит от соблюдения данных рекомендаций.

К сожалению, в нашей стране отсутствует не только практика активного приглашения группы риска на скрининг, но даже база носителей мутаций, которая необходима для организации такого скрининга. Поэтому снижение риска развития РМЖ и РЯ находится полностью в руках самих носителей мутаций и зачастую, даже при известном статусе носительства, данные лица не получают необходимого скрининга.

Очень высокую эффективность снижения риска РМЖ и РЯ у носителей наследственных мутаций дают профилактические операции. Однако, в нашей стране данная тактика воспринимается извращенно не только среди населения, но и в среде медицинского персонала. Профилактические операции воспринимаются как варварство и в большинстве случаев не рассматриваются как вариант выбора.

Тем не менее, двухсторонняя профилактическая мастектомия снижает риск развития РМЖ на 90%, а сальпинго-оофоректомия (СО) снижает риск как РМЖ (на 68%), так и РЯ (на 96%) (Domchek SM, et al., 2010:967-975; Finch A,et al., JAMA. 2006:185-192) (Рис. 8).

В NCCN описаны особенности проведения риск-понижающей СО. Во-первых, проведение СО рекомендуется после рождения детей, но, предпочтительно, до 40 лет. Также есть хирургические особенности проведения данной операции у носителей мутаций. В них входит:

  • удаление обоих яичников и маточных труб до уровня рогов матки;
  • лигирование сосудов яичника;
  • тщательное исследование перитонеальной полости и брюшинных смывов;
  • полное патоморфологическое исследование яичников и маточных труб с изготовлением серийных срезов;
  • информирование патоморфолога об анамнезе пациента;

Данные рекомендации, особенно по поводу тщательного патоморфологического исследования операционного материала, не случайны. По разным данным, частота выявления скрытых опухолей яичника и маточных труб, которые не были обнаружены ни до, ни во время операции, составляет от 2 до 26% (ACOG, 2008:231-41).

Третий вариант снижения риска развития РМЖ и РЯ у носитилей наследственных мутаций – лекарственная терапия, является наиболее противоречивым и дискутабельным вопросом. Так в некоторых исследованиях показано снижение риска развития контрлатерального РМЖ у носителей BRCA-мутаций, при этом отсутствуют достоверные данные относительно снижения первичного РМЖ при приеме тамоксифена.

Также исследуется влияние приема пероральных контрацептивов на риск развития РМЖ и РЯ. В нескольких крупных исследованиях показано значительное снижение риска развития РЯ на фоне приема контрацептивов. В то же время, имеются данные относительно увеличения риска РМЖ у носителей BRCA-мутаций, принимавших данные препараты.

Таким образом, пока действие лекарственной терапии окончательно не доказано, предпочтительно проведение риск-понижающих профилактических операций в комплексе со скринингом, направленным на раннее выявление РМЖ и РЯ.

В руководстве NCCN рассмотрены также репродуктивные опции для носителей наследственных мутаций. Так, предложено информирование молодых лиц (мужчин и женщин) о возможности проведения предимплантационной диагностики с целью отбора эмбрионов без мутации. Также имеются данные о том, что носители мутации в гене BRCA2 имеют повышенный риск другого генетического заболевания – анемии Фанкони. Пациенты с анемией Фанкони имеют серьезные нарушения в системе свертывания крови, что вызывает значительные осложнения в протекании беременности и требует особого внимания акушеров-гинекологов.

Значение наследственных мутаций для пациентов с РМЖ и РЯ

Помимо того, что информация о наличии наследственных мутаций важна для здоровых носителей с целью профилактики онкологии, она также несет ценную информацию и для уже заболевших женщин, поскольку BRCA-ассоциированные опухоли имеют отличную от спорадических тактику химиотерапии.

Как уже было описано выше, гены BRCA входят в систему репарации ДНК и в наследственно-обусловленных опухолях повреждены оба аллеля данного гена. Соответственно, в таких опухолях должны быть эффективны агенты, которые вызывают повреждения ДНК (такие как платина), потому что они будут приводить к накоплению летальных ошибок в опухолевых клетках. Клинические исследования подтвердили данное предположения и частичный или полный ответ на платино-содержащую терапию наблюдается более чем у 60% пациентов с BRCA-мутациями (LeeJ M, et al., 2014: 106; AlsopK, et al., 2012: 2654–63; Pennington K, et al., 2014: 764–75).

Обнаружение BRCA-ассоциированных опухолей и выяснение функции BRCA в клетке дало также толчок к поиску новых мишеней для терапии среди белков, задействованных в системе репарации ДНК. Такие препараты должны блокировать альтернативный путь восстановления повреждений ДНК и, таким образом тоже приводить к их быстрому накоплению и гибели клеток с неактивным BRCA. Первым таким препаратом стал ингибитор поли-АДФ-рибоза-полимеразы (PARP), фермента, участвующего в репарации одноцепочечных разрывов ДНК. Данный препарат продемонстрировал хороший эффект при BRCA-ассоциированном РМЖ и РЯ и на сегодняшний день зарегистрирован для применения во второй линии терапии серозной карциномы яичника, изначально чувствительной к препаратам платины.

Поэтому выявление как здоровых носителей, так и пациентов с наследственно-обусловленными опухолями является чрезвычайно важным для снижения заболеваемостии повышения эффективности лечения РМЖ и РЯ.

 

Список литературы находится в редакции.

Детальніше
Всі публікації

Dramatic Rise in Colorectal Cancer in Younger Adults

Medscape: News/Oncology

www.medscape.com

Автор: Veronica Hackethal

Першоджерело:
J Natl Cancer Inst. Published online February 28, 2017. Стаття “Colorectal Cancer Incidence Patterns in the United States, 1974–2013” у вільному доступі.
Повний текст тут: https://goo.gl/2qbb1U

Переклад українською: Олексій Соловйов

 

Дослідження Американського товариства з раку (An American Cancer Society) показало, що значно зросла захворюваність молодих дорослих (молодше 55 років) на рак товстого кишківника (colorectal cancer, CRC). Зростання захворюваності особливо помітне серед так званого покоління Х (осіб, народжених з початку 1960-х до початку 1980-х років) і Millennials (осіб, народжених з початку 1980-х до початку 2000-х).

Автори кажуть, що три з 10 діагнозів CRC зустрічаються серед людей молодше 55 років. Medscape Medical New, зі слів першого автора статі Rebecca Siegel, MPH (магістр з публічного здоров’я), члена Американського товариства з раку, Атланта, Джорджія: «Люди, народжені у 1990 рр., мають тепер подвоєння ризику раку обвідної кишки та зростання у чотири рази ризику раку прямої кишки порівняно до людей, народжених близько 1950 рр.».

Дослідження виявило, що ризик CRC зменшувався у першій половині 20-го століття, і найменший ризик мали народжені близько 1950 р. Після того ризик почав збільшуватись.

Siegel підкреслює, що скринінг CRC має розпочинатися у віці 50 років для людей середнього ризику та у віці 40 років для тих, хто має випадки CRC чи аденом серед родичів першої ланки. Змінився стиль життя, і зміни харчування та фізичних навантажень даються взнаки.

«Найближчим часом ми потребуємо освітньої кампанії для поширення серед широких верств населення інформації щодо ознак CRC та дій при наявності тих ознак. Це може сприяти діагностиці на ранніх стадіях хвороби, коли лікування є дієвішим».

Частота випадків CRC у людей до 50 років перевищує такі для гострої лімфоцитарної лейкемії, лімфоми Hodgkin'а, навіть рака шийки матки.

Найважливішим у знанні про підвищення частоти CRC в молодших групах є необхідність раннішого пошуку ознак хвороби, оскільки наразі молодші люди з CRC мають шанси діагностики на пізнішій стадії на 60% більше, ніж старші люди, згідно Siegel.

«Запізнення з діагностикою відбувається, оскільки молодші люди не звертають уваги на ознаки раку. І лікарі первинної ланки не думають про рак у своїх молодших пацієнтів», каже Siegel.

У цій роботі дослідники оцінювали графіки випадків CRC від 1974 до 2013 згідно бази даних спостереження, епідеміологія та кінцеві результати (Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER). Аналіз включав дані 490 305 дорослих з діагностованим інвазивним CRC, яки жили в місцевостях, представлених дев’ятьма найстарішими за цей період SEER регістрами.

Результати показали, що у пізні 70-ті та на початку 80-х кількість випадків раку обвідної кишки зменшувались у людей молодше 50 років та підвищувались у старших за 50 років. Після середини 80-х тенденція змінилася на зворотну. Від середини 80-х і до 2013 р. частота випадків раку товстої кишки у старших людей віком 55 років і більше зменшувалась, проте щороку на 2,4% збільшувалась його частота у дорослих віком від 20 до 29 років і на 1,0% – у людей віком від 30 до 39 років. Починаючи від середини 90-х, щороку зростала на 1,3% частота раку людей віком від 40 до 49 років та на 0,5% щороку для людей віком від 50 до 54 років.

Частота раку прямої кишки підвищувалася довше та швидше, ніж частота раку обвідної. З 1974 до 2013 року частота ректального раку зростала щороку на 3,2% у людей віком 20–29 років. Від 80-х частота підвищувалася щороку на 3,2% для людей віком 30–39 років. Починаючи з 90-х, частота підвищувалася щороку на 2,3% у людей віком 40–54 років.

Для пацієнтів віком понад 55 років частота раку обвідної кишки від середини 80-х понижувалася. Частота ректального раку зменшувалася для цієї вікової групи, принаймні, останніми 40 роками.

Висновки: вікова залежність ризику колоректального раку… підкреслює необхідність підвищення обізнаності серед лікарів і широкої громадськості, а також пошук етіологічних причин цієї тенденції. Крім того, як майже одна третина ректальних ракових хворих є молодшими 55-річного віку, слід розпочинати скринінг такого раку до 50 років.

Дослідження підтримувалося the American Cancer Society та the National Institutes of Health/National Cancer Institute.

Від упорядника розділу й тлумача Олексія Соловйова:

Оприлюднена у попередньому числі «З турботою про Жінку» стаття нашої колежанки Наталі Товстолиткіної «Тернистим шляхом» про власний випадок з практики щодо колоректального раку (описанням котрого пані Товстолиткіна виборола щорічну так звану жіночу різдвяну премію за 2016 рік від пані професорки Ірини Судоми), підтверджує той факт, що не лише американські вчені й лікарі непокояться цією проблемою. І хоча спосіб життя, порядок та якість харчування, фізична активність пересічних громадян американського та нашого суспільств багато в чому відрізняються, ймовірно, існує ціла низка подібних чинників впливу на частоту злоякісних захворювань. Так чи інакше, ми звертаємо увагу наших читачів-лікарів на можливе «омолодження» колоректального раку і серед наших пацієнток, просимо не нехтувати поясненнями щодо лабораторних просівних та ендоскопічних вибіркових досліджень з метою пошуку ознак пограничних чи злоякісних змін ділянок товстої кишки.

Виконуючи ж рутинні ультразвукові дослідження внутрішніх статевих органів своїх пацієнток, не залишайте поза увагою якісь незвичні, невідомі, сумнівні утвори поза межами матки та яєчників – додаткові обстеження з погляду онконастороженості не зашкодять, але можуть стати декому вкрай корисними.

 

Детальніше
Всі публікації

 

1    Институт урологии НАМН Украины, 04053, 

ул. В. Винниченко, 9-а, г. Киев, Украина.

2 Институт урологии, отделение урологии, 04053,
ул. В. Винниченко, 9-а, г. Киев, Украина

*Sabadash and Shulyak Clinical Phytoscience (2017) 3:9.

DOI 10.1186/s40816-017-0046-7. Издательство «Шпрингер», журналы с открытым доступом (Springer Open).

© Авторы, 2017 г. Открытый доступ. Статья распространяется на условиях международной лицензии «Атрибуция» (Attribution) организации «Криэйтив Комэнс» (Creative Commons) в версии 4.0. (creativecommons.org/licenses/by/4.0/), согласно которой разрешается ее неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любых средствах информации при условии указания авторства и источника, ссылки на лицензию Creative Commons и информирования об изменениях, если таковые были внесены.

Конфликт интересов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Одобрение Комитета по вопросам этики и согласие на участие. Исследование было одобрено Комитетом по вопросам этики Института урологии НАМН. Пациентки подписали форму информированного согласия.

Общие сведения

Цистит – инфекционный и воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря, локализованный в основном в слизистой оболочке. Обычно он сопровождается инфекцией нижних мочевыводящих путей (ИНМП) [1]. Цистит – это неприятное заболевание, но он никогда не приводит к летальному исходу или необратимым изменениям в мочевом пузыре [2]. Типичными признаками цистита являются обременительные частые позывы к мочеиспусканию. У пациенток могут отмечаться также боль в нижней части живота, гематурия и неотложные позывы к мочеиспусканию. Кроме того, моча может быть мутной и иметь неприятный запах.

Escherichia coli – основной патоген, вызывающий цистит в 85% случаев внебольничных ИНМП и в 50% случаев внутрибольничных ИНМП. При инфекциях мочевого пузыря обычно применяют антибиотикотерапию [1, 3]. Если симптомы легкие, антибактериальное средство может быть назначено после получения результатов бактериологического посева мочи.

У мужчин с нормальным строением мочевыводящих путей ИНМП возникают редко [4]. Что же касается женщин, у одной трети женщин младше 24 лет в течение жизни отмечался хотя бы один эпизод ИНМП, требующий применения антибиотикотерапии. Примерно половина женщин в течение жизни хотя бы раз страдали циститом, из них более чем у половины отмечались один-два рецидива. В большинстве случаев рецидивные эпизоды возникают в результате полового контакта, а также могут быть связаны с применением спермицидов, но в некоторых случаях исходные причины неизвестны. Рецидивные эпизоды можно предотвратить путем профилактического применения антибиотиков, хотя при этом существует риск развития резистентности [5, 6].

Лекарственные препараты растительного происхождения можно применять для предотвращения развития антибиотикорезистентности, в частности, при долговременной профилактике эпизодов рецидивирующего цистита. Одним из препаратов растительного происхождения для профилактики рецидивных эпизодов ИМП является Канефрон® Н («Бионорика СЕ» [Bionorica, SE], Германия). Это фиксированная комбинация лекарственных растительных компонентов (травы золототысячника, корня любистка лекарственного и листьев розмарина), действующих против инфекции и воспаления в мочевыводящих путях.

Препарат in vitro оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие на различные уропатогены, ингибирует адгезию бактерий к уротелию, улучшает уродинамику и подавляет воспалительные реакции [7, 8]. Улучшения в уродинамике связаны с легким диурезом [9] и снятием спазмов [10].

Канефрон® Н продемонстрировал высокую эффективность при профилактике хронических/рецидивирующих инфекций и воспалительных патологий мочевыводящих путей [10]). Авторы представляют первое рандомизированное долговременное исследование применения Канефрона® Н для профилактики рецидивных эпизодов цистита у женщин детородного возраста.

Методы

Целью исследования было изучить действие препарата растительного происхождения Канефрон® Н на клиническое течение острого рецидивирующего цистита, вызванного E. Coli, у женщин детородного возраста.

В ходе открытого рандомизированного контролируемого исследования стандартная терапия фторхинолонами (офлоксацин), применяемая в контрольной группе, сравнивалась с применением стандартной терапии в  сочетании с Канефроном® Н.

В исследовании участвовали 90 женщин в возрасте от 18 до 45 лет. У всех пациенток был диагностирован острый рецидивирующий цистит, вызванный E. coli (частота эпизодов составляла один-два раза каждые 6 месяцев или 3 раза в год). Пациентки проходили обследование и лечение в Государственном учреждении «Институт урологии НАМН Украины».

Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинской декларации и было одобрено местным Комитетом по вопросам этики.

При включении в исследование применялись следующие методы обследования:

  • биохимический анализ крови и общий анализ мочи;
  • стандартный бакпосев мочи и тест на восприимчивость к антибактериальным препаратам;
  • ультразвуковое исследование мочевого пузыря и почек;
  • определение показателя тяжести симптомов ИНМП (см. табл. 1).

Пациентки не включались в исследование, если у них наблюдались:

  • нарушение развития мочеполовой системы;
  • внутриклеточные патогены, передающиеся половым путем, и патогены, не принадлежащие к E. coli;
  • индивидуальная непереносимость компонентов Канефрона® Н;
  • камни, нарушающие уродинамику, коралловидный уролитиаз;
  • сахарный диабет 1 или 2 типа;
  • гематурия, хроническое заболевание почек и другие патологии мочевыделительной системы, способствующие повышению риска рецидива;
  • общий показатель тяжести ИНМП по 3 основным симптомам £3 или ³9 баллов (см. табл. 1);
  • связь цистита с половой активностью (посткоитальный цистит).

Пациенток случайным образом распределили в исследуемую группу (n=45) или в контрольную группу (n=45).

Пациентки обеих групп в течение 7 дней получали антибактериальную терапию (офлоксацин 200 мг/2 раза в сутки) по результатам посева мочи. Кроме того, им были даны общие рекомендации по профилактике цистита (употреблять достаточное количество жидкости, недопускать переохлаждения и т. д.).

В дополнение к стандартной терапии пациентки в исследуемой группе применяли Канефрон® Н (2 таблетки три раза в день в течение 3 месяцев).

После первичного обследования все пациентки проходили контрольное обследование на 7-й день, а затем через 3, 6 и 12 месяцев; при возникновении рецидивного эпизода обследование проводилось безотлагательно. В каждый контрольный момент времени регистрировались следующие симптомы цистита: боль в мочевом пузыре, жжение и острая боль при мочеиспускании, неотложные позывы к мочеиспусканию и учащенное мочеиспускание маленькими порциями.

Пиурия контролировалась в течение 12 месяцев. При каждом обследовании проводился подсчет бактерий E. coli в культуре, рецидивы цистита регистрировались в течение периода последующего наблюдения, составлявшего 12 месяцев.

Критериями рецидивных эпизодов острого цистита были повторяющиеся симптомы ИНМП и положительный результат бакпосева мочи.

Чтобы не допустить искажения результатов из-за ошибок в технике забора мочи, образцы мочи для бакпосева при остром цистите отбирались с помощью катетера Нелатон Fr6. Через 3, 6 и 12 месяцев отбиралась средняя порция мочи без применения катетера.

Все результаты выражались в абсолютном значении и, при необходимости, в процентном отношении. Статистические сравнения проводились с применением t-критерия Стьюдента с двусторонним 95% доверительным интервалом (95% ДИ), p £0,05.

Результаты

Частота основных симптомов цистита (боль в мочевом пузыре, жжение и острая боль при мочеиспускании; неотложные позывы к мочеиспусканию; учащенное мочеиспускание маленькими порциями) в целом не отличалась в исследуемой и в контрольной группах (табл. 2), что подтверждает сопоставимость групп. Через 7 дней лечения в обеих группах улучшились все четыре симптома, хотя наблюдалась тенденция к более значительному улучшению в исследуемой группе, чем в контрольной. Единственная статистически значимая разница между двумя группами отмечалась в отношении неотложных позывов к мочеиспусканию.

Пиурия (6 и более лейкоцитов в поле видимости микроскопа) изначально наблюдалась у всех пациенток в обеих группах. В период последующего наблюдения пиурия чаще отмечалась в контрольной группе, чем в исследуемой (см. рис. 1). Эта разница была статистически значимой через 3 месяца (31,1% по сравнению с 6,7%, p £0,05), через 6 месяцев (31,1 % по сравнению с 6,6%, p £0,05) и через 12 месяцев (31,1% по сравнению с 4,4%, p £0,05). Каждые 3 месяца разница между группами оставалась неизменной.

Результаты посева на Escherichia coli анализировались отдельно при наличии бактериурии (титр E. Coli ³103 КОЕ/мл) и при отсутствии бактериурии.

Изначально бактериурия наблюдалась у всех пациенток в обеих группах (100%). В период последующего наблюдения количество пациенток с бактериурией было стабильно более низким в исследуемой группе, чем в контрольной. Эта разница была статистически значимой через 3 месяца и через 12 месяцев (табл. 3).

Частота рецидивных эпизодов острого неосложненного цистита была стабильно более низкой в исследуемой группе, чем в контрольной (см. рис. 2). Эта разница была статистически значимой через 6 месяцев (8,9 % по сравнению с 17,8%) и через 12 месяцев (15,5% по сравнению с 35,5%).

В течение 12 месяцев средний показатель тяжести симптомов ИНМП при рецидивных эпизодах цистита составлял 6 баллов в контрольной группе и 3 балла в исследуемой группе.

Комментарий

Данное рандомизированное контролируемое исследование было проведено с участием женщин детородного возраста, страдающих рецидивирующим циститом с острыми эпизодами. Пациентки в исследуемой группе получали такую же терапию, как пациентки в контрольной группе, но дополнительно принимали препарат растительного происхождения Канефрон® Н (2 таблетки три раза в день в течение 3 месяцев).

В течение первых 7 дней лечения симптомы цистита улучшились в обеих группах. Наблюдалась тенденция к лучшим результатам в исследуемой группе, чем в контрольной, но разница была статистически значимой только относительно неотложных позывов к мочеиспусканию (4,44% по сравнению с 11,1%).

Через 3, 6 и 12 месяцев после завершения антибиотикотерапии пиурия была значительно менее выраженной в исследуемой группе (рис. 1). В этот период более низким был также показатель наличия бактериурии (табл. 3).

Наконец, в исследуемой группе отмечалась более низкая частота рецидивных эпизодов острого цистита через 6 и 12 месяцев (рис. 2).

В течение 12 месяцев средний показатель тяжести симптомов ИНМП при рецидивных эпизодах цистита составлял 6 баллов в контрольной группе и 3 балла в исследуемой группе. Это может свидетельствовать о том, что тяжесть рецидивов в исследуемой группе была менее выраженной, чем в контрольной.

Эти эффекты могут быть связаны с фармакологической активностью Канефрона® Н, в том числе с его диуретическим, спазмолитическим, противовоспалительным, антибактериальным и нефропротективным действием [10]. Учитывая вариабельность хемотипов лекарственных растений и методов производства препаратов растительного происхождения, важно отметить, что Канефрон® Н представляет собой фиксированную комбинацию стандартных лекарственных растительных компонентов (травы золототысячника, корня любистка и листьев розмарина), где особое внимание уделяется вопросу стандартизации и воспроизводимости ингредиентов.

Сложнее объяснить разницу показателей между группами через 6 и 12 месяцев после лечения, когда пациентки больше не принимали Канефрон® Н.

Можно предположить, что физиологический эффект, оказываемый Канефроном® Н (напр., уменьшение воспаления) длится дольше, чем немедленное действие компонентов препарата растительного происхождения.

В любом случае, снижение частоты рецидивных эпизодов цистита можно объяснить стойкими положительными изменениями в мочевыводящих путях и, возможно, изменением характера связи между микро- и макроорганизмами. Этот вопрос подлежит изучению в дальнейших фармакокинетических исследованиях.

К ограничениям данного исследования относятся отсутствие маскировки данных для пациенток и врача в ходе всего исследования, отсутствие характеризации отдельных компонентов препарата растительного происхождения и отсутствие более глубоких исследований урологической функции.

Заключение

Применение препарата растительного происхождения Канефрон® Н женщинам детородного возраста, страдающим острым рецидивирующим циститом, может снизить частоту рецидивных эпизодов, а также бактериурии и пиурии. Для обобщения результатов необходимы дополнительные исследования, в том числе долговременные исследования и исследования с участием женщин более старшего возраста.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что Канефрон® Н представляет собой инновационное эффективное средство для лечения рецидивирующего цистита. Благодаря сложному составу Канефрона® Н риск развития резистентности бактерий может быть более низким, чем при применении антибиотикотерапии для лечения того же заболевания. Эту возможность также следует изучить.

Полный список использованной авторами литературы находится в редакции.

Адреса для корреспонденции: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам необхідно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.; Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам необхідно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

 

Детальніше