Всі публікації

Когда наука достигает какой-либо вершины, с нее открывается обширная перспектива дальнейшего пути к новым вершинам, открываются новые дороги, по которым наука пойдет дальше.

С. И. Вавилов

Чтобы понять то, каким образом стволовые клетки способны оказать лечебное воздействие на обмен глюкозы при сахарном диабете 2 типа, нужно, прежде всего, представлять механизмы развития этого типа диабета, который иногда называют «инсулиннезависимым».

Основными звеньями его патогенеза на сегодняшний день считаются инсулинорезистентность, нарушение секреции инсулина, повышение продукции глюкозы печенью, а также наследственная предрасположенность и ожирение.

Роль наследственности в развитии диабета 2 типа абсолютно доказана и не вызывает сомнения. Ожирение связано с особенностями висцеральных адипоцитов (жировых клеток), которые характеризуются сниженной чувствительностью к антилиполитическому действию инсулина и повышенной чувствительностью к липолитическому действию катехоламинов.

Как следствие, в жировой ткани активизируется процесс липолиза (распада жиров), что в свою очередь, приводит к поступлению большого количества свободных жирных кислот в печень, где они блокируют связывание инсулина с гепатоцитами.

Это вызывает системную гиперинсулинемию (повышение уровня инсулина в крови). Кроме того, невосприимчивость гепатоцитов к инсулину отменяет ингибирующий эффект этого гормона на печеночный глюконеогенез и гликогенолиз (продукцию глюкозы из жиров и гликогена).

В результате существенно возрастает продукция глюкозы печенью.

Инсулинорезистентность – это состояние, характеризующееся недостаточным биологическим ответом клеток на инсулин при его достаточной концентрации в крови. По сегодняшним представлениям, резистентность (устойчивость, отсутствие ответа) к инсулину связана с нарушением действия инсулина на пострецепторном уровне, из-за значительного снижения мембранной концентрации специфических транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-4, ГЛЮТ-2, ГЛЮТ-1).

Нарушение же секреции инсулина при сахарном диабете 2 типа происходит позднее, через несколько лет после манифестации заболевания, что объясняется повышением концентрации свободных жирных кислот (феномен липотоксичности), гипергликемией (феномен глюкозотоксичности, HbA1c) и низкими компенсаторными возможностями бета-клеток из-за генетического дефекта глюкокиназы и/или транспортера глюкозы ГЛЮТ-2.

Из всего вышесказанного для нас важнейшим является то, что СД 2 типа по своей сути – комплексная энзимопатия и протеинопатия. Это значит, что в основе его патогенеза лежат генетические дефекты синтеза нескольких важнейших ферментов и белков-переносчиков глюкозы, необходимых для нормальной регуляции углеводного обмена.

Следовательно, если у врача есть возможность привнести в организм больного пациента нормальную генетическую информацию, кодирующую синтез этих ферментов и транспортеров глюкозы, то сахарный диабет 2 типа становится вполне излечимым заболеванием. Такую возможность дают прогениторные органоспецифические клетки. Доказано, что для восстановления продукции нормальных ферментов, регулирующих углеводный обмен в печени, достаточно приживления всего 5% донорских гепатоцитов (Hansel M. C., Gramignoli R., Skvorak K. J., Dorko K., Marongiu F., Blake W., Davila J., Strom S. C. (2014) “The History and Use of Human Hepatocytes for the Study and Treatment of Liver Metabolic Diseases” Curr Protoc Toxicol 62: 14.12.1–14.12.23).

Опыт (в том числе и клинических испытаний) показывает, что сахарный диабет 2 типа поддается лечению стволовыми клетками намного лучше, чем диабет 1 типа. Мы не можем утверждать, что стволовые клетки способны увеличить продукцию необходимых ферментов и специфических белков во всех тканях больного диабетом 2 типа, однако результаты лечения такую возможность скорее подтверждают, нежели опровергают – до 65% пациентов после лечения стволовыми клетками живут без диабета уже более 10 лет. Однако нужно заметить, что такой результат наблюдается только у тех пациентов, у которых еще не нарушена продукция инсулина (уровень С-пептида находится в пределах нормальных величин). После присоединения к патогенезу заболевания абсолютной инсулиновой недостаточности вылечить больного сахарным диабетом 2 типа становится значительно сложнее.

Как показывают CGM-исследования, наибольшие проблемы с колебанием уровня глюкозы у таких пациентов возникают в обеденные часы, после приема пищи, однако в ночное время концентрация глюкозы крови остается достаточно стабильной для того, чтобы отменить вечерний прием инсулинов длительного действия. В целом, дозу инсулина у таких пациентов удается снизить в 2–3 раза на фоне хорошего контроля за уровнем HbA1c…

Вполне закономерно, что после достижения надлежащего контроля за уровнем глюкозы и гликолизированного гемоглобина, даже у тех пациентов, которые не избавились от диабета из-за присоединения абсолютной недостаточности продукции инсулина, такие грозные осложнения, как атеросклероз, жировая инфильтрация печени, артериальная гипертензия, диабетическая нефропатия и диабетическая стопа, не развиваются.

Но и пациентам с такими осложнениями не стоит отчаиваться. Органоспецифические прогениторные/стволовые клетки с успехом применяются и для лечения осложнений сахарного диабета. Конечно, это потребует значительно большего времени и усилий, как со стороны врача, так и пациента, но результат того стоит…

В заключение отмечу, что лечение сахарного диабета 2 типа эффективно только в том случае, если используются аллогенные (донорские) стволовые клетки с нормальным геномом. Аутологические (собственные) стволовые клетки априори не могут быть эффективными, так как их генетические коды, отвечающие за синтез ферментов углеводного обмена и белков-транспортеров глюкозы, дефектны точно так же, как и во всех клетках больного сахарным диабетом 2 типа.

 

 

Детальніше
Всі публікації

Одной из самых распространенных причин нарушений в репродуктивной сфере (нарушения менструальной функции и овуляции, бесплодия и невынашивания беременности) является гиперандрогения. По данным разных авторов, данная эндокринопатия наблюдается у 10–20% женщин. Это состояние, клинически проявляющееся сходной клинической картиной различной степени выраженности, патогенетически значительно варьирует в зависимости от этиологической причины: от избыточной продукции андрогенов яичниками или надпочечниками, повышенной конверсии на периферии, снижения продукции глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) до повышенной тканевой чувствительности. Именно поэтому, при сходной клинической симптоматике, потребуется различная тактика ведения женщины, направленная на конкретную патогенетическую причину. В данном случае, лабораторная диагностика позволяет разобраться в этиологических причинах патологии.

Первым этапом обследования женщин с нарушениями в репродуктивной сфере является оценка андрогенного статуса – выявление биохимической гиперандрогении (ГА) и оценка степени повышения уровня андрогенов.

В 2016 году в Украине вышло Национальное руководство по ведению пациенток с гиперандрогенией, где отмечено, что наиболее информативными показателями в диагностике биохимической ГА являются определение уровня тестостерона свободного и индекса свободного тестостерона (ИСТ).

Определение уровня тестостерона свободного (Т св), как гормонально активной фракции общего тестостерона (Т общ), было бы оптимальным тестом выявления ГА. В целом ряде исследований доказано, что уровень Т св достоверно выше коррелирует с клиникой ГА, чем уровни Т общ. Это связано с тем, что не всегда ГА сопровождается повышением синтеза Т общ. Определение уровня Т св позволит выявить женщин с биохимической ГА на фоне нормальных уровней Т общ.

Однако, сегодня во всех мировых рекомендациях отмечается, что для точного определения Т св необходимо использовать следующие лабораторные методы:

  • тандемную масс-спектрометрию: современный метод наиболее точного определения. Дорогой метод, что ограничивает его использование в повседневной практической работе;
  • равновесный диализ – трудоемкий и дорогой метод определения Т св, который дает хорошую корреляцию с уровнями данного гормона, определенными масс-спектрометрией.

Таким образом, для точного определения Т св необходимы чувствительные методы, которые сегодня в мире и Украине не нашли широкого внедрения.

Данный факт определяет целесообразность выявления биохимической гиперандрогении по результатам расчетного показателя – индекса свободного тестостерона (ИСТ). Эта рекомендация есть во всех руководствах по вопросам диагностики заболеваний, сопровождающихся ГА, различных мировых сообществ.

Какие основания данной рекомендации?

Известно, что Т общ. состоит из:

  • фракции Т, связанной с ГСПГ. Это гормонально неактивная фракция и она в среднем у женщин составляет около 60%. В данном случае ГСПГ обеспечивает своего рода депо андрогенов;
  • фракции Т, связанной с альбумином. Эта фракция в среднем составляет 38–39% и относится к биодоступной (гормонально активной) фракции тестостерона;
  • фракции Т св. Это гормонально активная фракция, которая у женщины составляет всего 1–2% (рис. 1).

Таким образом, ключевым в определении уровня биодоступного тестостерона играет ГСПГ и сегодня именно он находится в центре внимания многих исследований, посвященных не только вопросам гиперандрогении, но и инсулинорезистентности и метаболического синдрома, оценке рисков сердечно-сосудистых заболеваний и др.

ГСПГ представляет собой плазменный гликопротеин (90 000 Да), синтез которого происходит в печени. Целый ряд факторов регулируют уровень синтеза данного глобулина. В первую очередь, это уровни гормонов.

Повышают синтез ГСПГ:

  • эстрогены, тиреоидные гормоны.

Повышение уровня синтеза ГСПГ приводит к увеличению фракции тестостерона, связанного с данным глобулином и гормонально неактивного. В результате, уровни биодоступного тестостерона снижаются, что может в редких случаях приводить к возможному компенсаторному повышению уровня синтеза Т общ для обеспечения достаточного для организма уровня активного тестостерона. Данная ситуация может наблюдаться при приеме эстроген-содержащих препаратов (тамоксифена или ралоксифена), тиреотоксикозе, заболеваниях печени (особенно при портальной гипертензии на фоне первичного цирроза).

Интерпретация повышенных уровней Т общ требует обязательного учета возможного наличия факторов, повышающих синтез ГСПГ (медикаментозный анамнез, оценка функции щитовидной железы, печени). На повышение синтеза ГСПГ для лечения ГА направлено действие эстрогенного компонента препаратов первой линии лечения данного состояния – комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

Снижают синтез ГСПГ:

  • андрогены, пролактин, инсулин, гормон роста, прогестерон.

Если рассмотреть данный перечень гормонов с точки зрения состояний, которые сопровождаются клиникой ГА, то мы увидим перечень, который необходимо исключить при постановке диагноза синдрома поликистозных яичников (СПКЯ): гиперпролактинемия, инсулинорезистентность, акромегалия, гипотиреоз и целый ряд других заболеваний, сопровождающихся ГА (ВДКН, объемные образования в яичниках и надпочечниках).

Снижение синтеза ГСПГ – один из патогенетических механизмов развития клиники ГА при данных заболеваниях и залог эффективности назначения КОК, которые способствуют повышению синтеза данного глобулина. Необходимо учитывать, что не всегда будет увеличиваться синтез Т общ, достаточно, что снижен уровень ГСПГ, а, следовательно, гормонально неактивной фракции тестостерона. В результате повышен уровень биодоступного тестостерона, приводящий к развитию клиники ГА.

Особенности влияния уровня ГСПГ на андрогенный статус учтены в алгоритме постановки диагноза биохимической ГА и полностью описаны в документе Европейского общества эндокринологов по диагностике и лечению СПКЯ, 2014 г.

На схеме (рис. 2) видно, что диагноз биохимической ГА будет установлен не только в случаях определения повышенных уровней Т общ (при условии, что исключены все возможные факторы, повышающие синтез ГСПГ, описанные выше), но и на фоне нормальных уровней Т общ: низкие уровни ГСПГ и повышенные уровни биодоступной фракции данного гормона.

В ряде исследований последних лет показано, что ГСПГ показал высокую чувствительность как маркер не только гиперандрогении, но и инсулинорезистентности.

Это дает основания для широкого внедрения ИСТ в повседневные алгоритмы обследования женщин с клиникой ГА для:

  1. Постановки диагноза биохимической ГА;
  2. Выявления ИР;
  3. Прогнозирования развития метаболического синдрома и гестационного диабета.

Доказательная база использования ИСТ в алгоритме диагностики биохимической ГА

Мировые руководства:

  • Azziz R et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertility and Sterility 2009;
  • Legro R S et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. Published online October 24, 2013;
  • СonwayGetal. «The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology», Eur J Endocrinol. 2014.

Украина:

  • Национальный консенсус по тактике ведения женщин с гиперандрогенией, 2016 г.

Клинические ситуации и алгоритм интерпретации ИСТ

Индекс Свободного Тестостерона – это показатель, который рассчитывается по следующей формуле:

Тестостерон общий/ГСПГ Х 100%.

Наиболее оптимальным вариантом диагностики биохимической ГА является определение ИСТ на первом этапе обследования всех женщин с подозрением на наличие ГА. Это позволит врачу оценить уровни синтеза Т общ, ГСПГ и индекс, отражающий уровни Т св.

В бланке результата врач сможет оценить каждый показатель по отдельности и в комплексе и не только поставить диагноз ГА, но и прогнозировать развитие метаболического синдрома и гестационного диабета во время беременности в случаях выявления сниженного уровня ГСПГ. Кроме того, данный индекс будет обоснованным диагностическим шагом в случаях, когда уже проведено лабораторное определение уровней Т общ и Т св, но их уровни находятся в пределах референтных значений.

При интерпретации результатов необходимо учитывать не только повышен или нет уровень Т общ, но и снижен или нет уровень ГСПГ и повышен ли индекс (рис. 3).

 

 

Детальніше
Всі публікації

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) – це поширена ендокринопатія, яку виявляють у 9–18% жінок репродуктивного віку [1–3]. Загалом, цей діагноз вимагає наявності принаймні двох із трьох симптомів: полікістозних яєчників при ультрасонографічному дослідженні, біохімічного/клінічний гіперандрогенізму та олігоаменореї з одночасним виключенням інших етіологій таких розладів.

Незважаючи на високу поширеність, СПКЯ часто залишається недіагностованим, а отже багато жінок, які страждають на цю ендокринопатію, залишаються без остаточного діагнозу.

СПКЯ впливає на здоров’я, самопочуття та тривалість життя жінки [5, 6]. Це найчастіша причина ановуляторної неплідності [7]. Крім того, жінки із  СПКЯ мають схильність до діабету ІІ типу, серцево-судинних хвороб і психологічних розладів, зокрема, тривожності та депресії.

СПКЯ типово супроводжується надлишковою масою тіла, тому потребує зміни стилю життя (здорова дієта та фізичні вправи); також звичайно застосовують лікування оральними контрацептивами.

Яка якість діагностики СПКЯ у світі?

Нещодавнє австралійське дослідження Gibson-Helm і колег (2014) засвідчило, що діагноз СПКЯ звичайно має досить запізнілий характер, потребує залучення багатьох медичних працівників і залишає жінок без належної інформації. Для кожної п’ятої жінки час на встановлення діагнозу зайняв більше ніж 2 роки, а 39% потребували для цього спілкування з трьома і більше фахівцями. Переважна більшість (60%) учасниць дослідження повідомляла про те, що не отримали адекватної інформації щодо свого захворювання, 20% вважали цю інформацію недостатньою і лише 20% вважали що медичні працівники поінформували їх в достатній мірі. Із тих жінок, які отримали хоч якусь інформацію, 62% були незадоволені таким інформуванням, лише 79% були поінформовані про важливість зміни стилю життя, 89% – про можливість медикаментозної терапії і 83% – про віддалені наслідки СПКЯ.

Запізніла діагностика і недостатня поінформованість пацієнток із СПКЯ може мати довготривалі негативні наслідки, зумовлені запізнілим встановленням діагнозу, зокрема, погіршенням якості життя через тривожність та депресію. Відомо, що становлення діагнозу впливає на самоорганізацію пацієнтки та її здатність вдосконалити стиль життя. Добре поінформовані жінки активно шукають джерела інформації, беруть участь у регулярних скринінгах щодо метаболічних розладів та групах підтримки. Незважаючи на ці потенційні можливості, якісних досліджень, які вивчали б ефективність діагностики СПКЯ, поки що мало.

У недавній публікації Melanie Gibson-Helm і колег (2016) вивчали, наскільки ефективною є діагностика СПКЯ у США, Канаді та країнах Європи. Метою дослідження було вивчення потреб пацієнток із СПКЯ та розуміння того, як можна поліпшити діагностику названого захворювання та опіку над такими пацієнтками.

Такий міжнародний підхід продовжує ідею попереднього дослідження, виконаного в Австралії, і показує, як потреби жінок можуть відрізнятись в різних регіонах.

Методи і учасниці дослідження

У цьому дослідженні брали участь група жінок, які погодилися заповнити онлайн-питальник у 2015–2016 роках Питання були розміщені на сайтах двох найбільших всесвітніх організацій, які займаються СПКЯ – PCOS Challenge (США) і Verity (Велика Британія). Електронні стежки на ці питальники були доступні відвідувачам сайтів, а також розсилалися жінкам через електронну пошту та соціальні медіа. Критеріями включення були вік 18 років або більше і попередній діагноз СПКЯ, встановлений лікарем.

Питальники

Оригінальні питання були розроблені багатопрофільною групою експертів та апробовані раніше на групі жінок із СПКЯ. Питання включали демографічні дані, досвід діагностики СПКЯ, інформацію, яку отримали пацієнтки після встановлення діагнозу, їхні побоювання, зумовлені СПКЯ, і потребу підтримки. Жодне питання не було обов’язковим. Відповіді були зібрані за допомогою спеціальної програми (Survey Methods, Inc. Allen, Texas, USA) та передані авторам для аналізу.

Статистичний аналіз

Статистичний аналіз виконали за допомогою програмного забезпечення Stata software version 12.1 (Stata Corp, College Station, Texas, USA). Категорійні дані представлені як розрахунки і пропорції. Показник Р, менший 0,05, вважали статистично значущим. Зв’язок між різноманітними некатегорійними даними вивчали методом логістичної регресії.

Результати

Загалом отримали 1550 відповідей на питальники. Із них виключили 165 через невідповідний вік, відсутність встановлення діагнозу СПКЯ лікарем та незавершеність відповідей. Із жінок, питальники яких увійшли в аналіз, 1385 народилися у 48 різних країнах і жили в подальшому в 35 країнах. Приблизно половина учасниць були віком 26–35 років (табл. 1).

Приблизно половина пацієнток консультувалися у 3 і більше лікарів перед встановленням діагнозу СПКЯ, а для однієї третини респонденток це зайняло більше ніж два роки. Тільки 35,2 відсотка жінок були задоволені встановленням діагнозу і тільки 15,6 були задоволені інформацією, яку вони отримали про хворобу, під час виконання діагностики (табл. 2).

Досвід встановлення діагнозу

Виявили статистично значущу асоціацію між регіоном проживання жінки та деякими особливостями встановлення діагнозу. У жінок, які проживали в Європі, діагноз частіше був встановлений більш ніж 5 років тому, порівняно з жінками країн Північної Америки. При цьому європейкам довелося відвідати меншу кількість фахівців для встановлення діагнозу. Однак не було статистично значущих відмінностей між місцем проживання та задоволенням від встановлення діагнозу, часу від початку звертання до діагностики СПКЯ та інформації, отриманої під час встановлення діагнозу.

Загалом, потреба візитів до трьох і більше фахівців для встанвлення діагнозу мала негативну асоціацію із задоволенням діагнозом. Із незадоволенням жінки асоціювався час на встановлення діагнозу більше 6 місяців. З другого боку, задоволення інформацією, яку жінка отримала на момент діагностики, позитивно асоціювалося із встановленням діагнозу СПКЯ.

Менше ніж чверть жінок вважали, що на момент встановлення діагнозу їм надали адекватну інформацію стосовно стилю життя і можливостей медикаментозного лікування. Цікаво, що більшою мірою це стосувалося європейок, ніж жінок з Північної Америки.

Більше половини жінок, в більшій мірі європейки, вважали, що не отримали жодної інформації про віддалені наслідки СПКЯ. Також вони не отримали належної емоційної підтримки та можливостей подальшого консультування (табл. 2). Найменше були задоволені емоційною підтримкою жінки із країн Північної Америки.

Основні проблеми пацієнток із СПКЯ

Жінок просили вибрати чотири основні клінічні характеристики СПКЯ, які були для них найважливіші. Із цих характеристик жінки найчастіше вказували на труднощі у спробах схуднути, нерегулярні менструальні цикли, неплідність та надмірний ріст волосся (рис. 1).

Порівняно з жінками віком від 26 до 35 років, у групі 18–25-річних серед таких симптомів частіше зазначали нерегулярні цикли, кісти яєчників, але рідше інсулінорезистентність (табл. 3). У жінок віком 36–45 років частіше були зазначені надмірне оволосіння, збільшення ваги, інсулінорезистентність, підвищений ризик метаболічних ускладнень як основні відхилення, ніж у жінок 26–35 років. Також вони рідше вказували на репродуктивні розлади. У жінок віком понад 45 років серед вказаних симптомів частіше зстрічалися інсулінорезистентність та підвищений ризик метаболічних ускладнень, рідше – репродуктивні і дерматологічні проблеми.

Порівняно з жінками з Північної Америки, жінки з Європи частіше вказували на тривожність і депресію, клінічний гіперандрогенізм і рідше – на труднощі із втратою ваги та гормональний дисбаланс/гіперандрогенію.

Потреба підтримки

На питання «Яка підтримка жінкам з СПКЯ найважливіша?» 90,3% вибрали опцію «Забезпеченняи загальнодоступними освітніми матеріалами», 70,1% – «Підтримка і присутність на форумах пацієнтів», 59,9% – «Підтримувати користувачів веб-сайтів» і 59,9% «Висилати регулярно на електронну пошту інформацію про СПКЯ». Жінки з Європи були менш схильні до вибору загальноосвітніх матеріалів, представлення на форумах або на веб-сайтах користувачів, ніж жінки Північної Америки. Також жінки віком 18–25 років рідше вибирали веб-сайти користувачів, ніж жінки 26–35 років. Серед 14,1%, як вибрали інші програми, було ліпше інформування медичних працівників стосовно СПКЯ.

Підсумки

У цьому великому міжнародному дослідженню із діагностики СПКЯ жінки повідомили, що процес встановлення діагнозу СПКЯ потребував від кількох місяців до кількох років і консультацій з багатьма медиками. У всіх регіонах світу лише незначна частка жінок була задоволена встановленням їм діагнозу та наданою інформацією в процесі його встановлення.

Основними проблемами жінок із СПКЯ були: труднощі із зменшенням ваги, нерегулярні цикли, неплідність та надмірне оволосіння. При цьому важливість для пацієнток цих проявів дещо відрізнялася в різних регіонах і вікових групах.

Встановлення діагнозу СПКЯ найчастіше залучило 3 або більше медичних фахівців і зайняло щонайменше один рік для більшості жінок у кожному регіоні. У різних регіонах лише невелика частка жінок були задоволенні досвідом встановлення діагнозу, що підтверджує попередні австралійські дані. Результати авторів збігаються з якісним дослідженням з Великій Британії та Австралії, де більшість жінок повідомляли про розчарування через труднощі у встановленні діагнозу СПКЯ (Avery 2007, Boyle 2012). Незалежно від довшого часу, необхідного для встановлення діагнозу і великої кількості медиків, які мали негативну асоціацію із встановленням діагнозу, адекватна інформація про хворобу позитивно асоціювалася з сприйняттям діагнозу СПКЯ.

Труднощі діагностики СПКЯ зумовлені багатьма чинниками. Для цього захворювання немає єдиного діагностичного тесту, натомість існують різні діагностичні критерії, які все ще вдосконалюються, відсутня точність діагностичних критеріїв і точність діагностики інших етіологій, потрібних для встановлення діагнозу. Різниця у проявах СПКЯ може базуватися на етнічному походженні, факторах генетики та довкілля. СПКЯ складно діагностувати в підлітковому віці, тому що прояви СПКЯ подібні до нормального статевого розвитку.

Звичайно дівчата і жінки із СПКЯ шукають пояснення своїх симптомів у різних спеціалістів, наприклад, в дерматолога у зв’язку із вугрями та оволосінням, у гінеколога через нерегулярність менструацій, у психолога – через депресію. За відсутності скоординованої допомоги таким жінкам встановити діагноз СПКЯ дійсно складно.

Своєчасний діагноз та раннє втручання щодо лікування акне, оволосіння, менструальної дисфункції та психологічних розладів дають змогу уникнути суттєвого дистресу та поліпшити якість життя. Своєчасний діагноз допоможе жінкам у виборі способу життя, щоб запобігти збільшенню ваги і ожирінню, пов’язаними з метаболічними ускладненнями.

Рекомендовано запобігати підвищенню ваги при СПКЯ, оскільки це більш реально на індивідуальному рівні, ніж втрата ваги. На системному рівні, програми із запобігання збільшенню ваги, ймовірно, вимагають менше ресурсів, ніж програма із втрати ваги. На жаль, це поки що недостатньо усвідомлюють. Наприклад, у США на проблеми, пов’язані з розумінням СПКЯ, виділено лише 2% від загальної суми коштів на медицину (Azziz, 2005).

Висновки

Потреби сучасних пацієнтів полягають у інформуванні про основні прояви СПКЯ, які загострять увагу на особливостях свого стану і прискорять візит до лікаря – спеціаліста. В загальному жінки шукають інформацію і підтримку в Інтернет-ресурсах.

Взяті разом, висновки цього дослідження вказують на потребу порозуміння жінок, які мають симптоми цієї хвороби, та медичних працівників. Їхня співпраця і довір’я – необхідна умова для досягнення успіху в лікуванні. Це стосується різних частин світу і потребує вироблення спільної тактики щодо діагностики та лікування.

Детальніше
Всі публікації

Науково-практична конференція з міжнародною участю, 11–12 травня, Вінниця

11–12 травня 2017 року у Вінницькому національному медичному університеті ім. М. І. Пирогова була проведена науково-практична конференція із міжнародною участю «Сучасні аспекти збереження та відновлення здоров’я жінки». Захід було присвячено сучасним аспектам організації перинатальної та гінекологічної допомоги.

За підтримки МОЗ України, конференцію організували та провели ГО «Асоціація акушерів-гінекологів України», ВНМУ ім. М. І. Пирогова, ГО «Українська асоціація медичних освітніх симуляційних технологій»; ДУ «ІПАГ НАМН України» та Асоціація Педіатрів України.

У роботі конференції взяли участь понад 420 фахівців охорони здоров'я з різних областей України, Білорусі, Молдови, Польщі та Ізраїлю.

Головною метою конференції було підвищення народжуваності, поліпшення здоров'я жінок, турбота про репродуктивне здоров'я сім'ї, а також зменшення материнської смертності.

Зустріч дозволила фахівцям з різних регіонів країни обмінятися досвідом, обговорити актуальні проблеми, знайти шляхи впровадження новітніх технологій в акушерстві та гінекології.

У рамках конференції на десяти спеціалізованих секціях обговорювалися такі питання як:

  • застосування новітніх технологій охорони репродуктивного здоров'я сім'ї;
  • допомога при невідкладних станах в акушерстві;
  • новітні перинатальні технології;
  • оптимальна терапія під час вагітності та у неонатальному періоді, попередження поліпрагмазії;
  • вплив захворювань матері на плід;
  • інтегроване ведення хвороб дитячого віку та багато іншого.

Крім того, в рамках конференції відбулася презентація ГО «Українська асоціація медичних освітніх симуляційних технологій», представлена її президентом, д. мед. н., проф. О. В. Булавенко.

На базі першого в Україні університетського симуляційного центру був проведений майстер-клас «Профілактика передчасних пологів, консервативне лікування генітального пролапсу. Використання песаріїв в акушерсько-гінекологічній практиці».

Також відбулася традиційна спеціалізована виставкова експозиція. Гості могли познайомитися з презентаціями вітчизняних і зарубіжних виробників фармацевтичних препаратів, а також діагностичного та медичного обладнання, засобів гігієни, товарів для вагітних, жінок, що годують грудьми та новонароджених.

 

 

Детальніше
Всі публікації

Тарас Верещак,

портал «Моя наука» my.science.ua

Ідея написання цієї статті з’явилась після того, як в Україну з доповіддю приїздив Джордж Б. Міхаліска – відомий вчений, який займається розробкою і дослідженням штучної плаценти і екстракорпоральних методів оксигенації.

Штучна плацента (ШП) – це словосполучення, яке радше викликає ассоціації з фантастичним романом Олдоса Хакслі «Який чудесний новий світ», або фільмами братів Вачовскі «Матриця», де людей вирощували повністю в штучних умовах. Плацента – складний, еволюційно молодий орган більшості ссавців, які власне за ознакою її наявності й називаються плацентарними (на відміну від сумчастих та однопрохідних). Плацента дозволяє ефективно підтримувати життєдіяльність і розвиток плода досить довгий час. Як би це фантастично не здавалося, але пристрій (комбінація методів), що імітує діяльність цього органу – цілком реальний. Його розробка почалася досить давно – з середини XX століття.

Недоношеність лишається однією з основних причин смертності новонароджених. Сучасні підходи до підтримки плода дозволили зменшити смертність і посунути «кордон виживання» (коли існує 50% шанс виживання) до гестаційного віку 24 тижнів. Але за ним у віці 23 і 22 тижнів рівень смертності різко зростає – 85% і приблизно 95%, відповідно. Такий стан речей лишається незмінним протягом останніх 12–15 років. Тому саме штучна плацента може розширити можливості лікування недоношених дітей і вийти за сучасні рамки.

У віці 22–24 тижнів після зачаття організм дитини просто не готовий до самостійного функціонування, а особливо – дихальна система, яка ще перебуває на каналікулярній стадії розвитку (перехід від каналікулярної до саккулярної фази проходить в середньому на 24 тижні) і не придатна до ефективного газообміну. За таких умов стандартні методи інтенсивної терапії і механічної вентиляції малоефективні, і часто завдають значних ушкоджень. Респіраторний дистрес-синдром і бронхоальвеолярна дисплазія – основні причини смертності у такому віці.

Тому дослідники штучної плаценти пропонують зовсім інший підхід – розглядати новонародженого 22–24 тижнів, не як дитину, а як плід. Раз так, то варто спробувати створити штучні внутрішньоутробні умови для передчасно народженого. Для цього потрібно підтримувати конфігурацію фетального кровообігу, газообмін без участі легень, живлення і особливі умови зовнішнього середовища. Власне, штучна плацента і розробляється у відповідності до цих потреб. Принципово вона побудована так: функцію легень виконує зовнішій мембранний оксигенатор, в який кров потрапляє після виведення через пупкову артерію/каротидну артерію або югулярну вену, фетальний кровообіг підтримується вливанням оксигенованої крові у пупкову вену, легені заповнені амніотичною рідиною і підтримується спеціальний температурний і світловий режим.

Дослідження штучної плаценти почалися з дослідів лабораторії Джона Каллагана (Dr. John Callaghan) у клініці канадського Університету Альберти у 1960-х роках. Кардіохірург Каллаган був відомий тим, що розробив методики та вперше в Канаді провів операції на відкритому серці. Для цього він застосував серцево-легеневий насос для заміни циркуляції крові у малому колі кровообігу. Той же самий насос його група застосувала для роботи штучної плаценти.

Тоді мова йшла про пластикову посудину, в якій у рідині, що за складом солей та вуглеводів нагадувала амніотичну, знаходилося ягня, що імітувало недоношену дитину. Надалі система була посилена апаратом циркуляції за принципом «штучної нирки». Дослідники з групи Каллагана могли підтримувати життєдіяльність новонародженого ягняти до 165 хв.

З того часу різними колективами науковців велися дослідження методів забору крові і застосування нових апаратів оксигенації впродовж приблизно 15 років, аж до початку 1980-х, коли дослідження штучної плаценти втратили актуальність і були майже припинені, через значний прогрес у лікуванні недоношених немовлят з використанням нових методів штучної вентиляції легень і неонатальної інтенсивної терапії, застосування глюкокортикоїдів і сурфактанту.

Але в 1987 році розпочався новий етап вивчення і розробки ШП, група Кувабари (Kuwabara) змогла підтримувати життєдіяльність козлят протягом 165 годин за допомогою ШП, а в 1993 р. Унно (Unno) і співавтори заявили, що досягли результату в 3 тижні.

На сучасному етапі дослідження ведуться на вівцях, гестаційний вік яких легко скоригувати до людського. Газообмін здійснюється за допомогою зовнішнього мембранного оксигенатора в різних його модифікаціях і з різними мембанними системами.

Відведення крові проводиться за двома методиками, або з пупкової/каротидної артерії (Артеріо-Венозна, АВ), або з югулярної вени (Вено-Венозна, ВВ) і після оксигенації вводиться через пупкову вену, що дозволяє зберегти фетальний кровообіг (відкриту артеріальну протоку, венозну протоку і овальне вікно).

 Як АВ, так і ВВ підхід мають низку переваг і недоліків, які виявляються при різних схемах проведення досліджень. У науковій літературі є дані на користь чи противагу кожного з методів, наукова дискусія триває і остаточної відповіді, що краще, ще немає:

  • при використанні АВ-підходу збільшується післянавантаження на серце, тому що велике коло кровообігу продовжується зовнішнім контуром, і серцю потрібно долати більший опір стінок власних і штучних судин, що часто призводило до серцевої недостатності, гіпотензії і гіпоперфузії органів тварини. Хоча останні дослідження показують, що з використанням сучасних оксигенаторів з майже нульовим опором, цих ускладнень не спостерігається.
  • технічна складність, адже катетеризація пупкової артерії у ягняти дуже складна, а також спричиняє її спазмування, яке важко контролювати. А в людського немовляти катетеризувати пупкову артерії ще складніше.
  • при ВВ-методі можна використовувати додатковий насос для забору крові, що також має недоліки – відбувається насос-індукований гемоліз і збільшення переднавантаження на серце, відсутність авторегуляції кровотоку, що також призводить до серцевої недостатності. Можна також катетеризувати праве передсердя для пасивного току крові, але при цьому важко контролювати гемодинамічні показники.

Всередині штучної плаценти тварина знаходиться в амніотичній рідині або з заповненими амніотичною рідиною дихальними шляхами в інкубаторі. Це допомагає підтримувати «внутрішньоутробне дихання». За першого варіанту існує високий ризик сепсису через інфікування рідини, тому він потребує використання закритих, стерильних циркулюючих систем.

Недоліками штучної плаценти, універсальними для всіх модифікацій, є:

  • контакт крові із синтетичними поверхнями катетерів, мембрани оксигенатора спричиняє розвиток системного запалення, викликає тромбоцитопенію, продукцію активних форм кисню, запускає масивну коагуляцію, що призводить до ДВЗ-синдрому;
  • довготривале використання ШП потребує використання гепарину, високі дози якого призводять до появи кровотеч, з цим пов’язують високу частоту внутрішньочерепних кровотеч при використанні екстракорпоральної оксигенації. Хоча цей зв’зок не повністтю доведений;
  • травматичність процедури катетеризації і високий ризик порушення цілісності контакту;
  • важкість оцінки довготривалих і пізніх неврологічних порушень;
  • у ягнят спостерігається раннє дозрівання гермінативного матрикса, що унеможливлює дослідження внутрішньочерепних кровотеч, характерних для екстремально недоношених дітей.

Вирішенню проблеми з гепаринізацією і біосумісністю може сприяти розробка біосумісних матеріалів і речовин, які не викликають тромбоутворення. Також пропонується використання матеріалів, що виділяють оксид азоту, якими можна покривати контактуючі поверхні та які нівелюватимуть ці недоліки, гальмуючи активацію системи зсідання крові.

У нашумілому дослідженні в Дитячій лікарні Філадельфії (Children’s Hospital of Philadelphia), яке було опубліковане в квітні 2017 року в журналі Nature Communications, дослідники використовували АВ-метод з оксигенатором із нульовим опором та закритою системою циркуляції амніотичної рідини. В експерименті з 8 тваринами гестаційного віку, еквівалентного 23–24 тижням людського, вони змогли підтримувати нормальну гемодинаміку, фетальну конфігурацію кровообігу, газовий і електролітний склад крові, рівень лактату, перфузію мозку у ягнят протягом 4 тижнів з подальшим переведенням на штучну вентиляцію.

Дозрівання легень, стан мозку, що перевірялися функціонально і морфологічно (ступінь розвитку бронхоальвеолярних комплексів, ступінь мієлінізації нервових волокон, стан білої речовини мозку) не показали суттєвих відмінностей після 4 тижнів у порівнянні з ягнятами такого ж віку, народженими пізніше. Стан мозку також перевірявся на випадок ішемічних уражень за допомогою МРТ, яке не виявило у сірій та білій речовині жодних відхилень від норми. В інших органах та системах не було знайдено суттєвих змін порівняно з контролем. Втім суттєвим обмеженням цього дослідження є те, що, як і в попередніх наукових статтях, неможливо оцінити ризик внутрішньочерепної кровотечі і пізні неврологічні наслідки. Все ж ця робота показала результати, що переважають будь-які інші, проведені до цього, і додає оптимізму в процесі подальшого вивчення та розвитку штучної плаценти і штучних внутрішньоутробних умов.

Хоча всі дослідження на сьогодні знаходяться на доклінічній стадії, за прогнозами деяких авторів (зокрема вищезгаданого Джорджа Міхаліска), клінічні дослідження можуть початися в наступні 5 років за умови стандартизації та доопрацювання методів оцінки ступеня дозрівання різних органів і систем і розробки клінічних методів відбору пацієнтів. Технологія штучної плаценти може в майбутньому покращити результати лікування екстремально недоношених дітей віком 22–25 тижнів. Також вона може бути використана після невдалої штучної вентиляції легень, реанімації, плацентарної недостатності. За допомогою штучної плаценти можливо буде проводити хірургічні втручання вроджених дефектів серця, легень, діафрагми перед переведенням на апарат штучного дихання. Окрім вирішення суто медичних проблем з високою соціальною важливістю, штучна плацента є також чисто науковим інструментом, наближеною до реальної вагітності моделлю для дослідження розвитку плода, ролі плаценти і матері у цьому важливому процесі.

 

Перелік літератури знаходиться у редакції.

Детальніше
Всі публікації

 

Незважаючи на поширеність практичного застосування прогестерону у жінок з проблемною вагітністю, доцільність такого лікування з метою запобігання ранньому викидню залишається суперечливою.

У недавньому дослідженні PROMISE автори не виявили позитивного ефекту профілактичного застосування вагінального прогестерону у жінок зі звичними викиднями. У дослідженні брали участь 1568 жінок з трьома і більше викиднями через невідому причину. Прогестерон застосовували не раніше, як з моменту позитивного тесту на вагітність.

Натомість відомо, що результат вагітності суттєво залежить від якості жовтого тіла та готовності ендометрію до імплантації, а отже корекція недостатності жовтого тіла в цей період може мати вирішальне значення, однак даних про ефект від застосування прогестерону, починаючи від фази жовтого тіла, поки що мало.

В нещодавній публікації Mary Stephenson та колег (2017) автори вивчали, як впливає ранній – від початку другої фази – початок терапії мікронізованим прогестероном на вислід вагітності у жінок зі звичними викиднями.

Як виявилося, успішні вагітності у жінок зі звичними викиднями, які приймали прогестерон від постовуляторного періоду, траплялися у 10 разів частіше, ніж у контрольній групі.

Звичні викидні, тобто два і більше викиднів у терміні до 10 тижнів вагітності, є складною проблемою в сучасному акушерстві, яка, на жаль, не має поки що достатньо обґрунтованих терапевтичних опцій. Згідно даних Американської асоціації репродуктивної медицини (ASRM), ця проблема стосується 15–25% усіх вагітностей.

Зі звичним викиднем асоціюється багато чинників, зокрема, генетичних, ендокринних, анатомічних, імунологічних тощо, однак насправді у 50% випадків проблема залишається невизначеною. Тактика ведення жінок зі звичними викиднями характеризується всебічним обстеженням та ретельним спостереженням та підтримкою при наступних вагітностях.

Роль у проблемі звичного викидня чинників, які стосуються ендометрію, завойовує все більший інтерес. Дослідження Burton et al. (2007) засвідчило, що залози ендометрію відіграють вагому роль у розвитку ранньої вагітності. Ці залози функціонують принаймні до 10 тижнів вагітності. Як відомо, глікопротеїд MUC-1 і глікопротеїд А, які утворюються залозами ендометрію, поглинаються фагоцитами плаценти та виконують важливу роль в ранньому розвитку ембріона. Крім того, численні дослідження засвідчили про низькі концентрації MUC-1 в ендометрії жінок зі звичними викиднями, що вказує на низьку активність залоз ендометрію (Hey 1995, Xu 2012).

Прогестерон сприяє секреторній трансформації ендометрію, що дуже важливо для підтримки ранньої вагітності. Часто прогестерон застосовують у жінок зі звичними викиднями емпірично у терміні до 10 тижнів. У кількох дослідженнях вивчали клінічну ефективність вагінального, внутрішньом’язового та перорального застосування прогестерону в поліпшенні перспектив вагітності у жінок з кров’янистими виділеннями в І триместрі та звичними викиднями в анамнезі (Haas 2013, Hussain 2012, Coomarasamy 2011). У відомому кохрейнівському огляді Haas 2013 автори прийшли до висновку, що застосування прогестерону збільшує частку успішних вагітностей у жінок з трьома і більше викиднями в анамнезі. Однак такі дослідження базувалися на гетерогенних когортах, у них застосовували різні способи введення прогестерону, і крім того, застосовували лікування лише з того моменту, коли у жінки вже почалася кровотеча.

У 2015 році Coomarasamy et al. виконали рандомізоване дослідження із застосування вагінального прогестерону у жінок зі звичними викиднями (3 і більше викиднів у І триместрі). Жінки отримували 400 мг мікронізованого прогестерону двічі на день або плацебо. Лікування починали від позитивного тесту на вагітність, але не пізніше 6 тижнів вагітності. Частка успішних пологів у групі лікування становила при цьому 66% порівняно з 63% у групі плацебо. Автори закономірно прийшли до висновку, що застосування прогестерону в І триместрі не поліпшує вислід вагітності у жінок зі звичними викиднями. Однак хоча це дослідження було рандомізованим, його недоліками був пізній початок лікування та високі дози препарату.

Відомо, що підвищення рівня лютеїнізуючого гормону (ЛГ) у період, близький до овуляції, сприяє лютеїнізації зернистих клітин та збільшення утворення прогестерону. Розвиток і дозрівання залоз ендометрію оптимально оцінювати шляхом дослідження молекулярних маркерів. Оскільки маркер розвитку ендометрію n-циклін Е (nCyclin E) у жінок зі звичними викиднями до 10 тижнів звичайно патологічно підвищений, автори зробити припущення, що застосування мікронізованого прогестерону вагінально, починаючи на 3 дні пізніше піку ЛГ, може бути ефективним у поліпшенні висліду вагітності у таких пацієнток.

Матеріали і методи

Пацієнтки

У дослідження увійшли пацієнтки, які брали участь у Чикагській програмі зі звичного викидня. Дані для дослідження отримали з бази даних зі звичного викидня Чикагського університету, яку вів один з авторів. У цю базу даних увійшли усі жінки, які звернулися від липня 2002 до квітня 2012 року з анамнезом звичного викидня, чи інакше двох або більше викиднів через невідому причину (виключали випадки з хромосомними аномаліями) у терміні до 10 тижнів, та яким виконали біопсію ендометрію через 9–11 днів після піку ЛГ і які мали принаймні одну наступну вагітність, яка настала без застосування ліків для поліпшення плідності.

Жінок, у яких виявляли гістологічні відхилення в біоптаті ендометрію (затримку дозрівання, десинхронізацію розвитку залоз, лейкоцитарну інфільтрацію), виключили з дослідження. Лабораторне дослідження пацієнток включало визначення рівнів ТТГ, пролактину, цитогенетичний аналіз обох батьків та дослідження на наявність антифосфоліпідних антитіл (вовчакового антикоагулянту, антикардіоліпінових і IgG, IgM до бета-2-глікопротеїду). Виконували також гістероскопію для оцінки стану порожнини матки.

Критерії відхилень експресії n-цикліну Е

Біопсію ендометрію виконували на 9–11 день після піку ЛГ, який визначала жінка за допомогою домашніх тестів. Ендометрій досліджували гістологічно після фарбування гематоксиліном і еозином, а також виконували гістохімічне дослідження для визначення експресії n-цикліну Е. Таке дослідження виконали у 100 пацієнток.

Результат вважали патологічним, якщо експресія n-цикліну Е перевищувала 20%, при цьому пороговому значенні було максимальне відношення шансів настання вагітності між групами з рівнями експресії вище та нижче порогового. Для визначення оптимального порогового значення використали дані про 118 жінок, які проходили дослідження з приводу неплідності у Єльському університеті.

При цьому частота настання вагітності становила 42% у жінок з рівнем n-цикліну Е £20% та 8% у жінок з рівнем n-цикліну Е >20% (відношення шансів 0,12; 95% ДІ 0,02–0,99, p=0,027).

Стратегія лікування

Пацієнткам призначали наявний на ринку США мікронізований прогестерон (Ендометрин або Прометріум) у дозі 100–200 мг через кожні 12 годин, починаючи від 3 днів після піку ЛГ (початок фази жовтого тіла) і протягом 10 тижнів вагітності. Таке лікування отримували жінки з підвищеною експресією n-цикліну Е (>20%). Деякі жінки з нормальною експресією n-цикліну Е наполягали на призначенні їм вагінального мікронізованого прогестерону, який приймали в таких же дозах.

Жінки з нормальною експресією n-цикліну Е, які не приймали вагінального прогестерону, становили контрольну групу.

Жінкам із підвищеною експресією n-цикліну Е пропонували повторну біопсію ендометрію в першому циклі лікування прогестероном (максимум 200 мг через кожні 12 годин). Морфолог, який оцінював біоптати, не знав, приймає пацієнтка прогестерон чи ні. Водночас враховували й інші чинники, які могли вплинути на оцінку результату.

Наступну вагітність діагностували на основі підвищення рівня b-ХГЛ ³5 мМО/мл у крові, взятій через 1–2 дні після затримки менструації, далі цей аналіз повторювали через тиждень. У 6 тижнів вагітності виконували вагінальну ультрасонографію. Усім жінкам пропонували ретельне спостереження протягом І триместру вагітності, зокрема, трансвагінальну ультрасонографію і візит до лікаря через кожні 1–2 тижні із можливістю невідкладної допомоги протягом 24 годин на добу. Наприкінці І триместру пацієнток скеровували під нагляд місцевих закладів – до акушера-гінеколога або фахівця із материнсько-плодової медицини. Про результат вагітності довідувалися із записів в цих закладах або пологових будинках.

Визначення

Втрата вагітності до 10 тижнів включала викидень (з ідентифікацією ембріона та вимірюванням його куприко-тім’яного розміру), закінчену самовільно вагітність невідомої локалізації та втрату біохімічної вагітності. Згідно рекомендацій Європейського товариства репродукції людини та Групи ембріології ранньої вагітності, біохімічну вагітність визначали як зниження рівня ХГЛ сечі без ультрасонографічного підтвердження вагітності (Kolte, 2015). Гестаційний вік визначали за датою останньої менструації за винятком тих випадків, коли він відрізнявся від гестаційного віку згідно куприко-тім’яного розміру, визначеному в першому триместрі, більш ніж на 3 дні (ACOG Committee Opinion 611б 2014).

Кінцеві точки

Успішною вважали вагітність, яка закінчилася вчасними або передчасними пологами чи тривала в терміні понад 10 тижнів. Вторинним вислідом, який визначали, була поширеність патологічної експресії n-цикліну Е у жінок зі звичними викиднями.

Аналіз даних

Дані дослідження збирали проспективно. Порівнювали демографічні характеристики жінок з нормальною та зміненою експресією n-цикліну Е в залозах ендометрію. Неперервні змінні порівнювали за допомогою t-критерію (стьюдента). Категорійні змінні аналізували за допомогою критерію c2 або точного критерію Фішера. Статистично значущими вважали різницю при двобічному P<0,05.

За допомогою багатофакторної моделі методом оцiночних рiвнянь (Generalized Estimating Equations, GEE) вивчали вплив різноманітних чинників на висліди вагітності.

Зворотний відбір результатів виконали за віком, індексом маси тіла, расою та іншими чинниками, зокрема, навністю транслокацій у батьків, гіпотиреозу, внутрішньоматкових аномалій (зростів, перегородок), антифосфоліпідного синдрому. Жоден із цих чинників не мав статистично значущого значення.

Результати

Критеріям включення в дослідження відповідали 116 жінок. В усій когорті було загалом 499 попередніх вагітностей, із яких 425 (85%) закінчилися викиднями в терміні до 10 тижнів. Між групою жінок, які отримували прогестерон, і контрольною групою не було значущих відмінностей у віці, етнічному походженні, індексі маси тіла та інших чинниках (табл. 1).

У 51% жінок (59/116) була патологічно підвищена експресія n-цикліну Е в біоптаті ендометрію, натомість у 49% (57/116) вона була нормальна. Значущих відмінностей у віці, етнічному походженні, індексі маси тіла та інших чинниках між групами жінок з нормальною та підвищеною експресією n-цикліну Е не було.

Усім жінками з підвищеною експресією n-цикліну Е призначили вагінальний мікронізований прогестерон у дозі 100–200 мг через кожні 12 годин, починаючи від 3-го дня після піку ЛГ. У 25 жінок з підвищеним при першій біопсії рівнем n-цикліну Е на фоні такого лікування виконали повторну біопсію, при цьому у 84% (21) випадків рівень n-цикліну Е знизився, а у 16% [4] залишався на попередньому рівні. Трьом із цих чотирьох жінок призначили більшу дозу вагітнального прогестерону (200 мг через кожні 12 годин), ще дві жінки скоригували собі дозу до цього рівня.

Результати вагітностей

У 59 жінок з підвищеними рівнями n-цикліну Е при початковій біопсії було 255 вагітностей в минулому і далі 83 вагітності при лікуванні мікронізованим вагінальним прогестероном по 100 мг через кожні 12 годин (n=56) або 200 мг через кожні 12 годин (n=27) (табл. 2). Частка успішних вагітностей при цьому значуще збільшилася від 6% (16/255) до 69% (57/83) при лікуванні вагінальним прогестероном та перебуванні у програмі спостереженя. У 25 жінок, які мали повторну біопсію на фоні лікування прогестероном, вислід вагітності поліпшувався поступово водночас зі зниженням експресії n-цикліну Е (табл. 3).

Частка успішних вагітностей у жінок зі звичними викиднями без лікування прогестероном, становила 6%, натомість при застосуванні прогестерону та перебуванні у програмі спостереженя вона збільшилася до 69%, чи більш ніж у 10 разів.

У 57 жінок з нормальною експресією n-цикліну Е при першій біопсії в минулому були 244 вагітності і далі 80 вагітностей (табл. 3). Частка успішних вагітностей на фоні лікування значуще збільшилася від 11% (27/244) до 60% (48/80) (P<.001).

Частина жінок з нормальною експресією n-цикліну Е при першій біопсії (n=28) попросила емпіричного призначення вагінального прогестерону. При цьому було 43 вагітності на фоні лікування 100 мг препарату через кожні 12 годин (n=39) або 200 мг через кожні 12 годин (n=4). Між цими підгрупами не було статистично значущої різниці, зумовленої лікуванням, а частка успішних вагітностей становила відповідно 67% (29/43) та 51% (19/37, Р=0,14).

Загалом протягом дослідження було 163 вагітності у 116 жінок: 126 – на фоні лікування мікронізованим прогестероном (при емпіричному призначенні або через підвищену експресію n-цикліну Е) та 37 вагітностей – без застосування прогестерону. Був один випадок викидня в терміні 15 тижнів у жінки, яка отримувала прогестерон, та один випадок викидня в терміні 12 тижнів у жінки, яка не отримувала прогестерон. Також були 38 випадків викидня у терміні до 10 тижнів у жінок, які отримували прогестерон: 14 – на рівні біохімічної вагітності, 2 – анембріонії, 4 – після візуалізації жовткового мішка і 18 – після візуалізації ембріона. У жінок, які не отримували прогестерон, було 14 викиднів у терміні до 10 тижнів: 5 – на рівні біохімічної вагітності, 1 – анембріонія, 1 – при візуалізації жовткового мішка і 7 – при візуалізації ембріона.

Середній гестаційний вік на момент викидня у жінок, які отримували прогестерон, становив 5,3 тижня порівняно з 5,8 тижня у жінок, які не отримували прогестерон. Середній вік матері був однаковий в обох групах: 35,4 року та 36,4 року.

У 23 випадках викиднів виконали хромосомне дослідження. Співвідношення жіноча-чоловіча стать у втраченого потомства становило 1,09.

У жінок, які отримували прогестерон, частка викиднів з аневплоїдіями становила 47,1% (8/17) порівняно з 33,3% (2/6) у жінок, які не отримували прогестерон, відмінність була статистично незначуща (P=0.66).

Успішних вагітностей було більше у жінок, які отримували прогестерон: 68% (86/126) порівняно з 51% (19/37; P=0.05) зі співвідношенням шансів 2,1 (95% ДI, 1.0–4.4).

При зворотному відборі за віком, індексом маси тіла, расою та іншими чинниками результат не змінювався. Для того, щоб отримати одну додаткову успішну вагітність, треба було призначити прогестерон від початку лютеїнової фази 6 жінкам.

Дискусія

У цьому обсерваційному когортному дослідженні виявили позитивний ефект від застосування вагінального прогестерону від початку фази жовтого тіла у жінок зі звичними викиднями.

Автори припускають, що таке лікування сприяє ліпшому розвитку залоз ендометрію та суттєво поліпшує мікросередовище для раннього розвитку зародка. Хоча молекулярний маркер n-циклін Е має поки що експериментальне значення, а його експресію у жінок з неускладненим виношуванням вагітності у цьому дослідженні не вивчали, результат засвідчують у 84% випадках нормалізацію експресії n-цикліну Е під впливом прогестерону.

Крім того, автори виявили поступове поліпшення результатів вагітностей водночас із нормалізацією експресії n-цикліну Е, тому повторна біопсія ендометрію на фоні приймання прогестерону у першому циклі була доцільною, оскільки давала можливість скоригувати дозу прогестерону у тих жінок, в яких експресія n-цикліну Е залишалася все ж підвищеною, незважаючи на розпочате лікування. Отже, імуногістохімічне дослідження молекулярних маркерів, зокрема n-цикліну Е, надійніше характеризує ендометріальний фактор при звичних викиднях, ніж саме лише патогістологічне дослідження. Для впровадження цього дослідження у практику потрібні проте додаткові дослідження.

Автори виявили, що у жінок зі звичними викиднями в анамнезі та підвищеною експресією n-цикліну Е частка успішних вагітностей при застосуванні прогестерону з початку фази жовтого тіла була вищою. Цікаво, що в жінок зі звичними викиднями та нормальною експресією n-цикліну Е частка успішних вагітностей при застосуванні прогестерону також буда вищою порівняно з такими ж пацієнтками, які не застосовували прогестерон. Автори вважають, що це міг бути ефект плацебо.

З іншого боку, n-циклін Е є лише одним із маркерів розвитку ендометрію, отже, лікування прогестероном могло позитивно впливати на експресію інших маркерів, які в цьому дослідженні не вивчали.

Як відомо, ретельне спостереження і підтримка є вирішальними в успішності вагітності, яка настає у жінки після звичних викиднів. Це пояснює той факт, що в жінок, які не отримували прогестерон, частка успішних вагітностей також була значуще вищою, ніж в минулому.

Позитивний ефект вагінального прогестерону в цьому дослідженні суперечить результатам нещодавнього рандомізованого дослідження PROMISE (Coomarasamy et al. 2015). Це дослідження охоплювало досить гетерогенну когорту пацієнток.

Крім того, у ньому не досліджували стан ендометрію в другу фазу циклу. Початок терапії прогестероном був дуже різний – від моменту позитивного тесту і до 6 терміну тижнів.

У коментарі до цієї публікації Joseph Stanford, Phil Boyle та Paul Carpentier (2016) аргументують відсутність позитивного ефекту від застосування прогестерону, перш за все, надто пізнім початком лікування. Як відомо, коротка фаза жовтого тіла або інші типи недостатності другої фази асоціюються з нижчою частотою настання клінічної вагітності та вищим ризиком викидня.

Отже, корекція другої фази, якщо її розпочати ще до імплантації, може суттєво поліпшити шанси на успішну вагітність.

Автори висловлюють сподівання, що вдасться виконати рандомізоване дослідження із плацебо-контролем, щоб остаточно з’ясувати, чи існує корисний ефект на вислід вагітності від лікування прогестероном з початку другої фази циклу у жінок зі звичними викиднями.

Однак, оскільки мікронізований прогестерон є безпечним і водночас не дуже дорогим лікуванням, автори вже тепер рекомендують на емпіричній засаді застосовувати його у жінок зі звичними викиднями від періоду після овуляції у тих циклах, в яких вони роблять спроби завагітніти.

Крім того, автори висловлюють побажання дальшого дослідження клінічної цінності молекулярних маркерів ендометрію, що дасть змогу визначити, у яких жінок позитивний ефект такої терапії буде найбільш виражений.

У записник клініцисту

  • Лікування вагінальним мікронізованим прогестероном від початку другої фази циклу у жінок, які перебували під ретельним спостереженням змогу у 10 разів підвищити частку успішних вагітностей у жінок зі звичними викиднями – від 6 до 69%.
  • Початок суплементації прогестерону у ранню лютеїнову фазу дає змогу позитивно вплинути на стан ендометрію на момент імплантації, і в цьому полягає, принаймні частково, механізм поліпшення шансі на успішну вагітність у жінок зі звичними викиднями.
  • Молекулярні маркери ендометрію, зокрема, n-циклін Е, можуть стати корисними індикаторами для відбору пацієнток зі звичними викиднями для такої ранньої терапії прогестероном, однак для впровадження їх у практику потрібні дальші дослідження.
  • Оскільки мікронізований прогестерон є безпечним і водночас не дуже дорогим лікуванням, доцільно на емпіричній засаді застосовувати його у жінок зі звичними викиднями від початку другої фази в тих циклах, в яких роблять спроби завагітніти.

     При цьому важливо, щоб лікування було розпочате не раніше, ніж відбудеться овуляція (наприклад, згідно визначення піку ЛГ за допомогою домашніх тестів).

Перелік літератури знаходиться в редакції.

Детальніше