ПРОГЕСТЕРОН ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ: ЗА ЧИ ПРОТИ?

Ідея застосування прогестерону під час вагітності викликає суперечки. Виникають закономірні питання: чи ефективна така терапія? Наскільки вона безпечна для матері і дитини? До якого терміну доцільно застосовувати препарати прогестерону? Чи це не призведе на ранніх термінах вагітності до збільшення частоти народження дітей із вродженими вадами розвитку, а на пізніх термінах вагітності – до кумулювання ефекту та запізнілих пологів або ж патології пологової діяльності? Чи можливо, що поліпшення функції плаценти (чого можна сподіватися при застосуванні прогестерону) призведе до народження дитини з великою вагою?

У цій статті подані сучасні уявлення про роль прогестерону під час вагітності, доказові дані щодо застосування препаратів прогестерону у клінічній практиці та деякі клінічні протоколи прогестеронової підтримки під час вагітності.

Вагітність та механізми дії прогестерону

Прогестерон – гормон із групи стероїдів (Рис. 1), який утворюється з холестерину та виділяється жовтим тілом у післяовуляційній фазі циклу, а за умови настання вагітності – також і у першому її триместрі. За механізмом зворотного зв’язку прогестерон зменшує частоту пульсаційного виділення гонадотропін–рилізинг–гормону та запобігає стимуляції росту нових фолікулів. Крім того, він припиняє естрогенозалежний ріст ендометрію та індукує його секреторні зміни. Водночас цей гормон спричинює закривання каналу шийки матки та згущення цервікального слизу, який стає непроникним для сперматозоїдів та бар’єром для інфекції. Починаючи з третього місяця вагітності, функцію секреції прогестерону перебирає на себе плацента, яка утворює його аж до пологів. Динаміка рівня прогестерону під час вагітності подана на рис. 2. При доношеній вагітності плацента утворює близько 250 мг прогестерону на добу.

Прогестерон відіграє важливу роль у підтримці вагітності й утримуванні матки в розслабленому стані. Як відомо, саме він індукує секреторні зміни в ендометрії, які мають вирішальне значення для успішної імплантації, та водночас суттєво модулює як загальну, так і місцеву імунну реакцію матері. Крім того, прогестерон забезпечує адекватний ріст судин у матці і плаценті.

У пізнішому терміні прогестерон утримує матку в неактивному стані через пригнічення у міометрії синтезу простагландинів та експресії генів, які відповідають за асоційовані з матковими скороченнями білки (іонні канали, рецептори простагландинів і окситоцину тощо). Все більше даних свідчать, що асоційована з передчасними пологами активність матки є результатом не появи маткових стимуляторів, а зниження інгібіторного впливу на міометрій. Відомо, що прогестерон запобігає апоптозу у плодових оболонках як при нормальному стані, так і при запаленні, а також запобігає їх передчасному розриву. Водночас він регулює ендогенне пригнічення фосфоліпази А2, яка є у високих концентраціях в амніотичній рідині, зменшує доступність арахідонової кислоти і синтез простагландинів. У плаценті прогестерон взаємодіє з медійованою кортизоном експресією плацентарних генів, зокрема, кортикотропін–рилізинг–гормоном, який є своєрідним «плацентарним годинником» для визначення початку пологів.

Хоча рівень прогестерону у матері в останні тижні перед пологами не зазнає суттєвих змін, початок пологів (як вчасних, так і передчасних) асоціюється з функціональним припиненням дії прогестерону на рівні матки.

Усе це обґрунтовує застосування прогестерону для запобігання передчасному закінченню вагітності як у ранніх, так і у пізніх термінах.

На завершення слід згадати прояви впливу прогестерону на організм матері. Природним ефектом цього гормону є його вплив на центр дихання, який стає чутливішим до дії вуглекислого газу, що змушує матір дихати частіше і глибше. Це поліпшує постачання дитини киснем та дозволяє ефективніше виводити вуглекислий газ. Як відомо, особливо виражений такий ефект на пізніх термінах вагітності, що дуже важливо для ще не народженого малюка, потреби якого у кисні з наближенням пологів суттєво збільшуються. Водночас прогестерон викликає пригнічення центральної нервової системи та спричинює сонливість.

Природний прогестерон пригнічує індуковану естрогенами мітотичну активність клітин епітелію, зокрема, молочної залози, та знижує ризик раку молочної залози (такої властивості не мають синтетичні прогестини), чим і пояснюється протекторний ефект вагітності щодо цього захворювання.

Зрештою, спорідненість будови молекули прогестерону з низкою нейромедіаторів відіграє вагому роль у психологічній перебудові жінки під час вагітності та створює можливість застосування природного прогестерону при післяпологовій депресії. У літературі трапляються також повідомлення про спроби застосування прогестерону при мігрені, розсіяному склерозі та травмах ЦНС.

Прогестерон при вагітності раннього терміну

В огляді Haas et al. (2009) автори намагалися з’ясувати ефективність лікування прогестероном з метою запобігання ранньому викидню. Для цього переглянули рандомізовані та квазі-рандомізовані дослідження, у яких порівнювали ефект прогестерону з плацебо або з відсутністю лікування. Загалом, автори відібрали 15 досліджень, у яких брали участь 2118 жінок. При мета-аналізі даних про усіх учасниць загалом, без урахування порядкового числа вагітності і кількості викиднів у минулому, не виявлено значущої різниці між групами, які отримували прогестерон, та групами, що не отримували його. Однак у групі жінок із трьома або більше викиднями в анамнезі, лікування прогестероном значуще знижувало ризик викидня (співвідношення шансів 0,38; 95% ДІ 0,20–0,70). Водночас автори не виявили значущої різниці між способом введення прогестерону (через рот, внутрішньом’язово чи допіхвово). Негативного впливу такого лікування на матір і на плід не виявили.

Слід зауважити, що це дослідження охоплювало, в основному, праці 80–90-х років минулого століття. Недоліками його були відсутність порівняння ефективності різних прогестагенів та їх доз, різна тривалість лікування, вибір моменту початку і припинення лікування тільки за клінічними критеріями (згасання симптомів викидня або до 12 тижнів вагітності), відсутність аналізу підгруп пацієнток за анамнезом (неплідність в минулому, гормональні розлади) та за віком, а також поділ за терміном вагітності на початку лікування.

Загалом, висновки експертів полягають у тому, що рутинне застосування прогестерону не є обґрунтованим, однак воно може бути доцільним у жінок зі звичними викиднями. Крім того, потрібні дальші дослідження ефективності такого лікування та безпечності препаратів прогестерону.

Запобігання передчасним пологам

Застосування прогестерону у другому і особливо третьому триместрах вагітності звичайно породжує у наших лікарів незрозуміння, однак, згідно з даними світової літератури, це один з найефективніших і найбільш економічно вигідних способів ведення вагітності із загрозою передчасних пологів.

У 1970–80 роках почали з’являтися дослідження, у яких вивчалися можливості лікування прогестероном пацієнток із ризиком передчасних пологів. Антенатальне введення прогестерону, незалежно від шляху введення та дози, знижувало ризик передчасних пологів та народження дитини з малою масою тіла. Зокрема, у дослідженні Maternal-Fetal Medicine Units Network Trial (Meis et al., 2003), жінкам із передчасними пологами в анамнезі вводили щотижня 250 мг 17-гідроксипрогестерону капронату, починаючи з 16–20 і до 36 тижнів вагітності. При цьому спостерігали значуще зниження ризику передчасних пологів до 37 тижнів. Крім того, у дітей знижувався ризик некротичного ентероколіту, внутрішньошлуночкових крововиливів, потреба в диханні киснем та загальна перинатальна захворюваність.

Подібно до цього, недавнє дослідження PREGNANT (Slager et al., 2012) засвідчило ефективність вагінального прогестерону у запобіганні передчасним пологам. Жінкам із короткою шийкою матки при вагінальному дослідженні (10–20 мм) у другому триместрі вводили щоденно вагінально гель з прогестероном, що зменшувало ризик передчасних пологів до 33 тижнів на 45%, а до 28 тижнів — на 50%. Водночас суттєво зменшувалася перинатальна захворюваність (на 43%), а ризик синдрому дихальних розладів зменшувався на 61%. Побічні ефекти при застосуванні такого лікування траплялися однаково часто у жінок групи лікування і групи плацебо.

Позитивний ефект при застосуванні вагінально мікронізованого прогестерону у жінок із короткою шийкою матки у другому триместрі засвідчують численні дослідження (Fonseca, 2007, Gonzalez, 2009, Romero, 2013, Conde-Agudelo, 2013 та ін.). Водночас доцільність застосування прогестерону в пацієнток з інших груп ризику не така однозначна.

Пацієнтки зі швом на шийці матки. У жінок із короткою шийкою матки у другому триместрі застосування мікронізованого прогестерону інтравагінально настільки ж ефективне, як і накладання шва на шийку матки та застосування песарію, однак додаткове застосування прогестерону у жінок, у яких вже накладено такий шов, не дає додаткових переваг (Romero 2013).

Немає даних про ефективність застосування прогестерону у жінок із ризиком передчасних пологів та позитивним плодовим фібронектином.

При передчасному розриві плодових оболонок лікування прогестероном не мало значущого впливу на початок пологів, однак для тих жінок, у яких був передчасний розрив плодових оболонок при попередніх пологах, застосування прогестерону при наступній вагітності може бути корисним.

Передчасні пологи, що почалися. У жінок, які отримували прогестерон (17-гідроксипрогестерон або вагінальний прогестерон 400 мг), після успішного токолізу зменшувався ризик передчасних пологів, а також була більша вага дитини при народженні, менше випадків респіраторного дистрес-синдрому, однак, не було різниці у загальній частоті передчасних пологів та переводу дитини у відділення інтенсивної терапії.

Багатоплодова вагітність. Немає доказів того, що застосування прогестерону при багатоплодовій вагітності продовжує її тривалість та поліпшує перинатальний вислід. Більше того, прогестерон не впливав на частоту передчасних пологів у групі жінок із багатоплодовою вагітністю та вкороченою шийкою матки.

У дослідженні STOPPIT (Norman et al., 2009), яке охоплювало 500 випадків багатоплодової вагітності, жінки отримували вагінальний гель (90 мг) або плацебо від 24 до 34 тижнів вагітності. Різниці між групами щодо інтранатальної загибелі плодів, інших ускладнень та передчасних пологів не було. Це вказує на те, що механізм передчасних пологів при багатоплодовій вагітності може бути цілком інший (наприклад, перерозтягнення матки), ніж при вагітності одним плодом.

Препарати

Зауважимо, що ідентична прогестерону речовина є у деяких рослинах, зокрема, волоському горіхові, різних видах батату тощо, що дає фармакологічній промисловості можливість виготовлення цього гормону.

Мікронізований прогестерон виготовляють із рослинної сировини, зокрема, мексиканського батату (Dioscorea mexicana), яка містить діосгенін – прогестероноподібну речовину, яку шляхом промислової обробки перетворюють в прогестерон. Промислові лікарські форми цього препарату виготовляють шляхом мікронізації (утворення найдрібніших кристалів розміром до нанометра), що суттєво поліпшує біодоступність. Самостійно перетворити діосгенін у прогестерон людський організм не може.

Природний прогестерон виготовляють у різних лікарських формах (порошках, вагінальних капсулах, гелях та ін’єкційній формі). Перевагами інтравагінального застосування є висока біодоступність препарату через відсутність ефекту першого проходження через печінку. Період напіввиведення вагінального прогестерону, у середньому, становить 13 годин, тому його доводиться приймати принаймні раз на добу. Рекомендована доза — 90–400 мг на добу, а за деякими публікаціями, 600–800 мг на добу. При застосуванні мікронізованого прогестерону через рот потрібна добова доза набагато вища (частина препарату розщеплюється при проходженні через печінку) і повинна становити 900–1600 мг. Олійний розчин прогестерону застосовують для внутрішньом’язових ін’єкцій у дозі 50–100 мг на добу.

17-гідроксипрогестерон – це природний прогестерон без андрогенного ефекту, який утворюється жовтим тілом і плацентою. Вводиться внутрішньом’язово. Оскільки період напіввиведення становить 7 днів, ін’єкції достатньо виконувати раз на тиждень, що особливо важливо для амбулаторної практики. Застосовують у дозі від 25 мг раз на день (щодня) до 1000 мг на тиждень. Хоча цей препарат активно метаболізується у плаценті, суттєва частка його потрапляє також до плода.

Побічні ефекти

Безпечність застосування природного прогестерону під час вагітності доведена у численних епідеміологічних і клінічних дослідженнях. Єдиним можливим ускладненням для плода є ризик гіпоспадії у хлопчиків, однак цей ризик, якщо він і реальний, стосується лише застосування препарату до 11 тижнів вагітності. Треба зауважити, що у цьому дослідженні вивчали ризик усіх прогестинів загалом, без поділу на мікронізований прогестерон та синтетичні прогестини; цілком можливо, що названа вада розвитку асоціюється саме з останніми.

Відомо також, що при системному введенні прогестерону можливі некорисні метаболічні ефекти, зокрема, діабетогенний. Застосування 17-гідроксипрогестерону капронату внутрішньом’язово підвищувало ризик гестаційного діабету утричі (Rebarber, 2007), однак, згідно рекомендацій Американського товариства акушерів-гінекологів, діабет не є протипоказанням для застосування прогестерону. Подібний ефект не спостерігався при інтравагінальному застосуванні прогестерону. Спостереження за дітьми протягом 4 років не засвідчило зростання частоти вроджених вад розвитку та неврологічних ускладнень (Northern, 2007).

Хоча загалом препарати природного прогестерону добре переносяться, ефекти від їх застосування можуть перевищувати ефект від природного зростання рівня прогестерону під час вагітності. При системному застосуванні таких ліків (у формі ін’єкцій або через рот) можливі нудота (особливо при пероральному введенні), сонливість, слабість, втома, біль голови, закрепи. При інтравагінальному введенні мікронізованого прогестерону системні прояви виражені мінімально, однак можна сподіватися місцевих ефектів (подразнення піхви тощо). При застосуванні прогестерону у формі ін’єкцій можливі ускладнення, які трапляються при введенні олійних розчинів: подразнення, свербіж, гематома, інфільтрація чи абсцес у місці ін’єкції; ризик їх суттєво знижується при ретельному дотриманні техніки виконання ін’єкції олійного розчину.

Інші препарати. Синтетичні прогестини (зокрема, медроксипрогестерон, про який згадується в огляді Haas (2009), при вагітності тепер не застосовують через їхні андрогенні та метаболічні ефекти. У літературі є низка повідомлень про успішне застосування при вагітності раннього терміну дідрогестерону – синтетичного прогестину, який за будовою молекули найбільше із усіх речовин цієї групи подібний до прогестерону, однак переконливих даних про його переваги щодо безпеки та ефективності порівняно з мікронізованим прогестероном, немає.

Клінічні протоколи

Запобігання викидню при вагітності раннього терміну

Оскільки чітких клінічних настанов щодо застосування препаратів прогестерону при вагітності раннього терміну загалом немає, таке лікування обирають довільно, залежно від переконань та клінічного досвіду лікаря, а також і бажання пацієнтки та її родини.

Цікавим є протокол прогестеронової підтримки, запропонований майже десять років тому Hilgers (2004). Цей протокол базується на ретельному спостереженні за динамікою рівня прогестерону під час вагітності та застосуванні його лише у тих випадках, коли рівень власного прогестерону вагітної знижується нижче порогових значень. Показаннями для такого моніторингу і лікування автор вважає наявність викидня (хоча б одного) у минулому, неплідність в анамнезі, а також якщо у жінки були передчасні пологи (до 37 тижнів), передчасне відходження вод, прееклампсія, відшарування плаценти, антенатальна загибель плода, а також наявність аномалії розвитку матки або шва на шийці матки. При цьому застосовують лише природний прогестерон (мікронізований вагінально або в ін’єкціях). Дозу прогестерону обирають індивідуально, відповідно до того, у якій зоні розташовані показники пацієнтки (див. рисунок 3). Зокрема, якщо рівень цього гормону відповідає першій зоні, лікування не потрібне, для другої зони застосовують мінімальні дози прогестерону або лише спостереження, а при показниках, які відповідають другій і першій зоні, дози препаратів суттєво збільшують. Загалом, доза прогестерону залежить як від абсолютного рівня прогестерону пацієнтки, так і від терміну вагітності. Моніторинг та лікування продовжують звичайно до терміну 36 тижнів. Як засвідчує досвід, такий підхід позитивно сприймається як лікарями, так і пацієнтками, оскільки дає відчуття певності і розуміння ситуації.

Слід зауважити, що прогестеронова підтримка не є єдиною складовою лікування жінок із названих груп. Ідея автора полягала у тому, що успішний вислід вагітності залежить від подій у циклі жінки «на старті» – від моменту росту фолікула. Оскільки якісний розвиток жовтого тіла залежить від якості фолікула, лікування таких пацієнток розпочинають буквально з першого дня циклу, у якому може настати вагітність. Для цього намагаються усунути чинники, які перешкоджають оптимальному розвитку фолікула (наприклад, помірну гіперпролактинемію), або ж якщо цього недостатньо, застосовують низькі дози препаратів, які стимулюють овуляцію, при цьому дозу таких препаратів підбирають індивідуально до досягнення так званого оптимального циклу, критерії якого дуже чіткі. Прогестеронову підтримку починають з ранньої лютеїнової фази, що дає змогу запобігти неадекватному зниженню прогестерону наприкінці другої фази (найчастішому варіанту субоптимальної функції яєчників). Дослідження засвідчують високу ефективність такої методики, яка зареєстрована у Бюро із реєстрації патентів і торгових марок США, як напро-технологія. Зокрема, згідно даних Tham et al. (2012), при такому підході успішні пологи живою дитиною настають у 66% пацієнток із двома і більше викиднями через нез’ясовану причину. Подібно до цього, Boyle et al. (2008) повідомляють про успішне народження дитини у 77,7% у групі подружніх пар із 6 та більше звичними викиднями, однак лише за умови ретельного виконання рекомендацій (у групі недисциплінованих пацієнток вагітність закінчувалася успішно лише у 16,7% випадків). Дуже важливо, що при аналізі стану здоров’я дітей, народжених учасницями названих досліджень, не виявлено збільшення частоти вроджених вад розвитку порівняно з їх частотою в популяції, що свідчить про безпечність прогестеронової підтримки у цьому аспекті.

Запобігання передчасним пологам

Загалом, проблема передчасних пологів привертає увагу медичної громадськості набагато більше, ніж проблема раннього викидня, оскільки крім трагедії для сім’ї, це ще й вагоме навантаження на суспільство – виходжування недоношеної дитини та потреба тривалої реабілітації. Оскільки ургентний токоліз зазвичай малоефективний, увагу зосереджують на лікуванні, яке можна було б призначати заздалегідь до появи цього ускладнення і яке дало б змогу запобігти передчасним пологам у жінок групи ризику. Протокол Американського товариства акушерів-гінекологів та Адміністрації з ліків і харчових продуктів від 3 лютого 2011 року рекомендує застосовувати прогестерон у групах пацієнток із одноплодовою вагітністю та передчасними пологами в анамнезі у терміні 20–37 тижнів, а також у жінок з відсутністю симптоматики передчасних пологів та короткою шийкою матки у другому триместрі (менше 15 мм). Однак рутинне дослідження довжини шийки матки не рекомендується. Таке лікування продовжують до 36 тижнів, оскільки раніше його припинення загрожує передчасними пологами, які можуть настати у найближчі дні після відміни препарату. Слід зауважити, що до групи ризику входять жінки з передчасними пологами двійнею, навіть якщо теперішня вагітність одноплодова. Однак експерти підкреслюють, що таке лікування не можна вважати панацеєю, оскільки воно дає змогу запобігти лише третині передчасних пологів (у масштабі країни це 2%). Це тому, що лише 22% передчасних пологів повторні, натомість групи ризику передчасних пологів серед жінок, у яких цього ускладнення раніше не було, названим протоколом не встановлені.

Підрахували, що застосування 17-гідроксипрогестерону в жінок з передчасними пологами в анамнезі дає змогу заощадити близько 1,98 млрд. доларів США. Однак для запобігання одним передчасним пологам до 37 тижнів доводиться лікувати 5–6 жінок, а щоб запобігти двом пологам до 32 тижнів – 12 жінок. В іншому аналізі (Werner et al., 2011) підрахували, що на кожних 100000 жінок, які отримали лікування, можна зекономити 12120000 доларів та запобігти 22 випадкам неонатальної смерті та довготривалих неврологічних ефектів. Це при тому, що вартість лікування однієї жінки складає від 200 до 440 доларів США.

У названому протоколі не рекомендують рутинне застосуванні 17-гідроксипрогестерону при багатоплодовій вагітності, з метою токолізу та у пацієнток із припиненою спробою передчасних пологів, у пацієнток зі швом на шийці матки, з наявністю фібронектину, у асимптомних пацієнток. Це пояснюється відсутністю доказових даних про збільшення шансів на успішну вагітність при застосуванні прогестерону у цих групах пацієнток та, відповідно, про економічну доцільність такого втручання.

На закінчення

Отже, у вирішенні питання про доцільність застосування прогестерону під час вагітності слід враховувати такі аргументи:

• препарати природного прогестерону безпечні й ефективні у запобіганні як ранньому викидню, так і передчасним пологам;
• суплементація прогестерону під час вагітності може перевищувати ефект від природного зростання рівня прогестерону, але загалом не супроводжується тяжкими ускладненнями;
• застосування мікронізованого прогестерону інтравагінально супроводжується мінімумом системних ефектів, лише може спричинити місцеві реакції;
• внутрішньом’язове застосування прогестерону підвищує ризик діабету вагітних, однак діабет у пацієнтки не є протипоказанням для їхнього застосування. Очевидно, що жінка, яка отримує назване лікування, потребує ретельного спостереження та вчасного виявлення і корекції розладів вуглеводного обміну, що водночас дасть змогу запобігти також і макросомії у дитини.
• короткий період напіввиведення прогестерону зумовлює відсутність зв’язку між його застосуванням та розладами скоротливої діяльності матки під час пологів;
• застосування прогестерону не супроводжується збільшенням частоти вроджених вад розвитку та неврологічних розладів у дітей.

Зрештою, варто пам’ятати, що прогестеронова підтримка під час вагітності не є панацеєю, проте таким лікуванням не варто нехтувати у тих випадках, коли воно може бути ефективним. За відсутності чітких клінічних протоколів доводиться спиратися на власні знання та інтуїцію, однак завжди важливо, щоб лікарське рішення йшло на користь пацієнтці та її дитині.

Перелік літератури знаходиться у редакції.

ПРЕДРАК. КАК ЖИТЬ БЕЗ СТРАХА

Огромную настороженность в последние десятилетия вызывает резко увеличивающийся рост неопластических (злокачественных) процессов в органах репродуктивной системы. И несмотря на то, что сегодня известно довольно много о причинах и этапах развития рака гормонозависимых органов, к сожалению, мы так и не научились пользоваться этими знаниями на этапах развития предопухолевых процессов.

Мы до сих пор верим в «мифы», что злокачественные новообразования – это «инопланетные явления», а существующие методы профилактики – здоровое питание, активный образ жизни без вредных привычек, чистая экологическая обстановка – невыполнимые условия в современном обществе.

Для лечения гормон-зависимых раков  обычно назначаются длительные курсы дорогостоящей антиэстрогенной терапии (не менее пяти лет беспрерывного приема) и пациент неуклонно выполняет эти рекомендации. Но когда мы заводим разговор о профилактике рака, то обычно это вызывает отрицательную реакцию, ограниченность материальных возможностей и множество отговорок. На самом деле, профилактика злокачественной неоплазии в репродуктивных органах – эффективное и достоверно «благодарное» дело, поскольку опухоли половых органов характеризуются гормон-зависимой регуляцией, определенной стадийностью (гиперплазия – дисплазия  – рак), протяженностью во времени,  а также хорошо изученными молекулярно-генетическими механизмами опухолевого роста. Такая профилактика называется вторичной онкопрофилактикой, а по сути – это лечение факультативного или облигатного предрака. Но для того, чтобы поверить в эффективность вторичной профилактики, следует вначале разобраться в основах канцерогенеза в репродуктивных органах.

Что же относится к сигнальным каскадам, обуславливающим патологическую клеточную пролиферацию?

Согласно популяционным исследованиям,  дисгормональные заболевания половых органов у женщин служат фоном для развития в них злокачественных новообразований, поскольку половые гормоны, особенно эстрогены, являются промоторами пролиферации. Причем основным молекулярным механизмом, опосредующим канцерогенез, выступает не сам эстрадиол, а дисбаланс соотношения основных его гидрокси-метаболитов (2-ОНЕ1/16a-ОНЕ1≤2). К настоящему моменту можно считать достоверным, что повышенное содержание 16a-ОНЕ1 – фактор выского риска развития рака молочной железы, рака эндометрия и других эстроген-зависимых опухолей. 16a-ОНЕ1 относится к метаболитам с «агрессивными» свойствами, обладает мутагенной активностью, в 8 раз сильнее самого эстрадиола, обладает более высоким сродством к эстрогеновым рецепторам (ER), образуя с ними прочные ковалентные связи, значительно увеличивая длительность экспрессии эстрогензависимых генов, отвечающих за активацию факторов роста.

В результате четкого понимания определяющей роли гиперэстрогении в развитии гипер- и неопластических заболеваний репродуктивных органов, гормональные методы лечения занимают главенствующее место. Но неоспоримым является факт, что гормоны не всегда эффективны даже в отношении доброкачественных гиперпластических процессов, а при наличии атипии клеток их возможности еще более ограничены. В действительности, гормон-индуцируемые сигналы – далеко не единственный фактор, опосредующий патологическую пролиферацию. Обязательно следует учитывать негормональные факторы промоции роста опухолевых клеток, которые объясняются молекулярно-генетической теорией канцерогенеза.

В основе злокачественной трансформации лежат структурно-функциональные изменения клеточных генов (протоонкогенов и генов-супрессоров), что влечет за собой нарушение функции белков, участвующих в контроле клеточной пролиферации, дифференцировки и гибели. Протоонкогены («потенциальные онкогены») — нормальные клеточные гены, участвующие в основных процессах жизнедеятельности клетки,  а также контролирующие частоту деления и стадию дифференцировки клетки. При избыточной экспрессии или изменении структуры (мутации) протоонкогены превращаются в онкогены, под воздействием которых клетка начинает неограниченно делиться и превращается в опухолевую.

В норме активность онкогенов регулируется работой генов-супрессоров («антионкогенов»). То есть, гены-супрессоры отвечают за противоопухолевую защиту, восстанавливают целостность поврежденных молекул ДНК (принимают участие в репарации двухцепочечных разрывов ДНК), тормозят деление пораженных клеток (блокируют избыточную экспрессию факторов роста), если зафиксировано слишком много повреждений ДНК, активируют апоптоз данной клетки, препятствуют метастазированию. Мутации в генах-супрессорах приводят к бесконтрольной активности онкогенов.

Что способствует превращению протоонкогенов в онкогены?

Под воздействием физических (радиация, тяжелые металлы), химических (ксенобиотики, содержащиеся в продуктах питания), природных (онкобелки вирусов, грибов, растений) и эндогеннных («агрессивные» формы эстрогенов, провоспалительные цитокины) канцерогенов происходят мутации в ДНК протоонкогенов и они превращаются в онкогены.

Какие изменения возможны в генах-супрессорах?

На сегодняшний день существует две теории регуляции жизнедеятельности «антионкогенов»: генетическая и эпигенетическая.

Одним из наиболее значимых результатов молекулярно-генетических исследований является открытие гена-супрессора Breast Cancer Associated genes (BRCA1/BRCA2), мутация которого детерминирует наследственную предрасположенность к развитию рака груди и яичников. Известно, что ER под воздействием канцерогенов обладают способностью к спонтанной активации даже при отсутствии эстрогенов. BRCA1 непосредственно взаимодействует с эстрогеновыми рецепторами и сдерживает их транскрипционную активность, сдерживая активацию ER как гормональными, так и негормональными сигналами. Мутантная форма белка BRCA1 не способна в полном объеме осуществлять свои супрессорные функции, активация ER в таком случае происходит даже при отсутствии эстрадиола.Кроме того, ген BRCA1 определяет дифференцировку ER-негативных стволовых клеток в ER-позитивные эпителиальные клетки.

Настороженность о возможной мутации генов BRCA1/ BRCA2 должна возникнуть, если среди ближайших родственников (мать, бабушка, сестра, дочь) есть 2 и более случаев рака репродуктивных органов, если злокачественный процесс диагностируют в возрасте до 45 лет, если регистрируется двустороннее поражение парного органа. Такой злокачественный процесс относят к наследственному (семейному) раку и он характеризуется более агрессивным течением.

Ключевым механизмом эпигенетической регуляции антионкогенов является гиперметилирование ДНК (ковалентное присоединение метильной группы по С5-положению цитозина в составе динуклеотида СрG), что подавляет экспрессию этих генов и переводит их в статус «молчащих». Процесс гиперметилирования генов катализируется ферментом ДНК-метилтрансферазой (DNMT). Доказано, что при возникновении и прогрессии злокачественных опухолей человека специфично повышается активность ДНК-метилтрансферазы. Ингибирование DNMT (особенно изоформы DNMT1) препятствует гиперметилированию вновь синтезированных ДНК-цепей, в результате чего происходит снижение общего уровня метилирования генома и ре-экспрессия «молчащих» генов.

Исходя из вышеперечисленных молекулярно-генетических механизмов канцерогенеза, отчетливо видно, что возможности гормональной терапии в плане подавления опухолевого роста резко ограничены, это подтверждается клинически высокой частотой рецидивов и высоким процентом развития злокачественной неоплазии на фоне гормональной терапии. Будущее вторичной онкопрофилактики и противоопухолевой терапии лежит в области одновременного использования лекарственных средств, блокирующих все сигнальные пути (гормонзависимые и гормон-независимые) роста опухолевых клеток. Этот класс препаратов получил название онкопротекторов.

Существуют ли достоверно эффективные онкопротекторы, подавляющие развитие рака репродуктивных органов?

Наиболее изученными веществами фармакологической коррекции некоторых генно-молекулярных дефектов, предрасполагающих к развитию неопластических процессов в репродуктивных органах, являются индол-3-карбинол (I3C) и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). Особенно успешным оказывается сочетанное их использование.

Совсем недавно в Украине зарегистрирован комбинированный онкопротектор Эпигалин, каждая капсула которого содержит 200 мг индол-3-карбинола и 45 мг эпигаллокатехин-3-галлата. Экспериментально и клинически обоснованная уникальность соединений, входящих в состав Эпигалина, обусловлена их способностью блокировать молекулярные гормон-зависимые и гормон-независимые механизмы, приводящие к патологической пролиферации, опухолевому неоангиогенезу и повышению инвазивной активности трансформированных клеток.

Каким образом Эпигалин блокирует эстроген-зависимую пролиферацию?

Индол-3-карбинол (I3C) и его основной метаболит 3,3-дииндолилметан (DIM) обладают доказанной способностью избирательно активировать изоформуцитохром Р-450 (СУР1А1), вследствие чего метаболизм эстрогенов направляется в сторону образования «хорошего» метаболита эстрогенов (2-ОНЕ), не обладающего пролиферативной и митогенной активностью. А следовательно, угнетается выработка «агрессивных» канцерогенных метаболитов эстрогенов, в частности 16a–ОНЕ1.

Кроме того, I3C и EGCG как селективные модуляторы арилкарбоновых рецепторов (SAhRMs), путем сложных «перекрестных AhR-ER-cross-talk-взаимодействий» блокируют передачу сигналов от эстрогеновых рецепторов к эстроген-зависимым генам, т. е. угнетают экспрессию эстрогеновых рецепторов.

Каким образом с помощью препарата Эпигалин можно повлиять на экспрессию опухоль-супрессорных генов BRCA1  и BRCA2?

Под действием I3C происходит выраженное усиление экспрессии второго немутантного аллеля гена BRCA1.

Прием препарата Эпигалин  будет способствовать увеличению экспрессии нормальной копии гена BRCA1, тем самым нивелируя онкогенный эффект мутантного BRCA1-аллеля. Следовательно, в присутствии I3C опухоль-супрессорные функции белка BRCA1 восстанавливаются,активизируются процессы ДНК-репарации, а также стимуляция дифференцировки стволовых клеток. 

Эпигалин может рассматриваться в качестве профилактического средства наследственных форм рака молочной железы, особенно в семьях, в родословных которых наличествует повышенная частота встречаемости онкопатологии, обусловленная  генетической конституцией семьи.

Каковы основные механизмы эпигенетической регуляции активности опухоль-супрессорных генов с помощью препарата Эпигалин?

На различных линиях опухолевых клеток человека показано, что эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) (5–50 мкМ) эффективно подавлял активность ДНК-метилтрансферазы (дозо-зависимый эффект), в результате чего происходили деметилирование CpG-динуклеотидов и реактивация метилированных «молчащих» (транскрипционно неактивных) генов, вовлеченных в процессы канцерогенеза.

Таким образом, эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), входящий в состав препарата Эпигалин, является конкурентным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы, реактивирует «молчащие» гиперметилированные опухоль-супрессорные гены, препятствуя опухолевой прогрессии.

Кроме того, есть данные научных исследований, что I3C и EGCG блокируют пролиферативные сигналы, индуцированные непосредственно факторами роста опухоли и провоспалительными цитокинами. EGCG препятствует неоангиогенезу в опухолевой ткани как эффективный ингибитор сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF).

Можно ли сочетать прием противоопухолевого препарата Эпигалин с гормональной терапией?

Мы уже писали, что успешная фармакологическая коррекция заболеваний, обуславливающих гипер- и неопластические процессы, возможна только при одновременном блокировании всех сигнальных каскадов, опосредующих клеточную пролиферацию. В данном контексте комбинированный прием синтетических гормональных препаратов (прогестины, КОК, аГРнГ), растительных «антиэстрогенов» с прогестерон-модулирующей активностью (Тазалок^ТМ), синтетических антиэстрогенов (тамоксифен, ралоксифен) в сочетании с противоопухолевыми средствами с доказанной эффективностью (Эпигалин) – это ключевой фактор успеха в борьбе с онкологией репродуктивных органов.

МИКРОБНЫЕ РЕСПУБЛИКИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТИРАНИЯ

Современные представления о биопленочной антибиотикорезистентности

Благодаря достижениям микробиологии, в XIX веке у человечества возникла надежда раз и навсегда победить бактериальные инфекции. Открытие антибиотиков и успехи вакцинопрофилактики превратили эту надежду в твердую уверенность в том, что многие инфекционные заболевания скоро будут ликвидированы навсегда. И действительно, в середине ХХ века, когда пара инъекций пенициллина вылечивала разлитую пневмонию, а несколько инъекций стрептомицина — тяжелые формы туберкулеза, в это трудно было не поверить. Скорая победа над инфекциями грезилась медицинскому сообществу такой же неотвратимой, как торжество коммунизма во всем мире.

И все же природа устроена не так просто, как нам хотелось бы...

Микробные сообщества, как сложные системы, подчиняются принципу Ле Шателье-Брауна (Le Chatelier-Braun principle), обобщенная формулировка которого гласит: «Если систему дестабилизировать извне, то система ответит такими процессами, которые ослабят влияние произведенного воздействия». Иными словами, микробы найдут способ выжить. Благодаря этому свойству сложных систем на арену борьбы с медицинскими достижениями вышла антибиотикорезистентность — явление, которое постепенно становится могильщиком триумфального «золотого века» противоинфекционной терапии. У химиотерапии начинаются суровые трудовые будни.

В настоящем обзоре мы сосредоточимся на новых, еще не известных широкому медицинскому сообществу механизмах формирования устойчивости микробов к препаратам. Такие виды антибиотикорезистентности формируются внутри особых форм микробных сообществ — биопленок*.

По правилам республики

Поведение единичных микробных клеток подчиняется двум стратегическим принципам. 1. Микробы концентрируются в местах с оптимальными для них условиями (отсутствие повреждающих факторов, наличие питательных веществ, подходящая температура и атмосфера). 2. Микробы стремятся к самовоспроизводству или размножению.

Однако, как только количество микроорганизмов увеличивается и их концентрация достигает некой критической плотности, у сообщества появляются качественно новые черты. Обостряется конкуренция, в результате функциональной дифференцировки возникает специализация — отдельные клетки могут изменять свое поведение в интересах других микробов, обитающих по соседству.

Таким образом, «повадки» патогенных микроорганизмов, находящихся внутри локализованных скоплений, принципиально отличаются от поведения аналогичных единичных микробов. Внутри возникающей системы могут наблюдаться взаимно противоречивые явления: в территориально ограниченном пространстве прекрасно «уживаются» конкуренция и альтруизм, специализация со снижением фертильности и стремлением размножаться. Это логично, потому что оптимальное энергетическое состояние динамической системы может формироваться только в условиях существования взаимно противоположных процессов, уравновешивающих друг друга. Динамический хаос, наблюдаемый в подобных системах, — необходимое условие для возникновения упорядоченных структур. И новая структура возникает! Микробы организуются в единую архитектурную композицию, которая получила название «биопленка».

Микробная биопленка — надклеточная система, состоящая из микробных клеток и ассоциированного с ними внеклеточного полимерного матрикса, которая локализуется на какой-либо поверхности. Жизнь в микробных сообществах настолько сложна, что применительно к ним стали использовать термины «социальная жизнь микробов», «бактериальные города», «микробные республики», «микробный социум» и т. д. Внутри микробных коллективов происходит много удивительных процессов самоорганизации, важнейший из которых — «общение» клеток между собой при помощи особых сигнальных молекул. Эта система межклеточной коммуникации получила название «кворум сенсинг» (quorum sensing). В результате клетки обретают согласованное поведение, в управлении которым участвуют все члены микробного сообщества. Мы наблюдаем поистине демократическое «общество». И тем печальнее для нас тот факт, что такие «демократические республики» часто занимают территории внутри человеческого организма, нанося существенный ущерб здоровью. Ответная реакция современного человека включает не только атаку биопленок силами иммунной системы, но и противобиопленочную агрессию с применением «средств массового поражения» — антибактериальных средств. Отдельно следует отметить и то, что способностью к формированию биопленок обладают не только бактерии, но и грибы. Например, на долю Candida albicans приходится не менее 10% септицемий — весьма опасного состояния, причина которого также, скорее всего, кроется в чрезвычайно высокой резистентности биопленки к противогрибковым препаратам.

Человек хочет полностью уничтожить патогенное начало. Но «республика» имеет выработанный в ходе эволюции набор инструментов, позволяющий защититься от внешней «тирании».

Три аспекта устойчивости

Наиболее важной для практической медицины характеристикой биопленок признана их уникальная устойчивость к антимикробной терапии. Основатели учения о биопленках доктор Уильям Костертон (William Costerton) и доктор Родни Донлан (Rodney Donlan) считают, что биопленочные микробы могут выживать в условиях обработки антибиотиками, концентрации которых превышают терапевтические в десятки и сотни раз. Иными словами, в  рганизме пациента концентрации антибиотиков, которые способны уничтожить некоторые биопленочные микробы, недостижимы!

Как же формируется биопленочная антибиотикорезистентность?

Для обособленных (небиопленочных, или планктонных) микробных клеток классическими признаны пять типов устойчивости к антибиотикам: модификация мишени, инактивация антибиотика, активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс), нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки, формирование метаболического шунта. Накопленная научная информация позволяет утверждать, что у биопленочных клеток присутствуют почти все типы «планктонной» резистентности. Однако в биопленках существуют еще и особые, присущие только им формы устойчивости, которые могут быть связаны по крайней мере с тремя типами механизмов.

Во-первых, мультирезистентность, вероятно, обусловлена существованием в биопленках особых персистирующих форм бактерий, или персистеров. Персистер — это фенотипический вариант клеток с обычным для данного штамма генотипом, но с сильно заторможенным метаболизмом. Состояние метаболической инертности клеток с выключением многих биохимических процессов образно называют «бактериальным анабиозом». Персистеры существуют не только в биопленках. Во всех культурах, где преобладают замедленные типы деления клеток (а биопленка относится к таким культурам), относительное количество персистеров больше, чем среди быстро делящихся бактерий. В биопленках концентрация персистеров высока. Главная особенность персистирующих клеток — их удивительная способность к выживанию при воздействии антибактериальных агентов. Механизм такой устойчивости можно объяснить с позиций общей метаболической инертности клеточных структур. Известно, что антибиотики эффективнее действуют на быстро растущие и размножающиеся клетки. Механизм действия антибактериальных препаратов связан с угнетением жизненно важных для бактерий биохимических процессов. Клетки-персистеры не могут быть заблокированы этой группой лекарств, так как в них все метаболические пути перекрыты и без участия антибиотиков.

Во-вторых, антибиотикорезистентность может быть следствием фильтрующей способности внеклеточного матрикса. Матрикс не только связывает клетки в единую структуру, но и заполняет межклеточные пространства, образуя трехмерную фильтрующую систему. Это позволило назвать биопленку «молекулярным фильтром» и считать фильтрацию одной из важнейших функций биопленки. Опубликованы работы, в которых наблюдали замедленную диффузию антибиотиков внутрь биопленок, например, затруднение пенетрации ципрофлоксацина внутрь биопленки, сформированной P. aeruginosa.

Элементы матрикса выступают не только в роли пассивного фильтра. Глицерол-фосфорилированные в-глюканы, составляющие матрикс P. aeruginosa, не просто замедляют диффузию аминогликозидов (канамицина) сквозь биопленку, но и активно связывают антибиотик. Слизь, которая продуцируется некоторыми патогенами, заполняя межклеточное пространство в биопленках, также может обладать антибиотикосвязывающим действием. Слизистые полисахариды из биопленок Staphylococcus epidermidis снижали антибактериальный эффект ванкомицина и тейкопланина. Аналогичное подавление активности гликопептидов (ванкомицина, тейкопланина) и в-лактамов (амоксициллина, цефотаксима) было получено в опытах со слизью разных штаммов эпидермального и золотистого стафилококков, а слизь P. aeruginosa ингибировала активность тобрамицина.

Третий механизм множественной лекарственной устойчивости, вероятно, связан с тем, что внутри биопленки могут присутствовать популяции бактерий с разными защитными свойствами, дополняющими друг друга. Например, P. aeruginosa способны экзоцитировать везикулы, содержащие высокую концентрацию в-лактамазы, тем самым обеспечивая защиту своих лактамазодефицитных «сородичей» от специфических антибиотиков на расстоянии. Наиболее сложные сочетания антибиотикорезистентности наблюдают в полимикробных биопленках. Сейчас доказан факт межвидовой передачи генов антибиотикорезистентности, которая успешнее реализуется в условиях тесного контакта бактерий внутри биопленки. Вероятно, такая генетическая кооперация и «взаимовыручка» внутри биопленки позволяют микробному сообществу более рационально использовать свои ресурсы и гибко реагировать на повреждающие факторы, достигая при этом главной стратегической цели — выживания вида.

Анализируя проблему биопленочной антибиотикорезистентности, необходимо помнить, что биопленка — это живая, изменяющаяся и развивающаяся система, поэтому и резистентность нужно рассматривать как динамическое понятие. Действительно, опубликованы работы, которые подтверждают, что возникновение и выраженность резистентности биопленочных бактерий зависят от многих параметров. К факторам, которые могут усиливать антибиотикорезистентность биопленочных бактерий, можно отнести недостаток кислорода (для P. aeruginosa), ограничение питательных веществ (для Klebsiella pneumoniae), микроокружение (для S. aureus) и, конечно же, сигналы межклеточной кооперации «кворум сенсинг».

Что делать, когда известно, кто виноват?

Итак, теоретические механизмы биопленочной устойчивости понятны. Но для практикующего врача один из важнейших вопросов заключается в том, как уничтожить биопленку. Все изложенное выше не означает, что все биопленки устойчивы ко всем антибиотикам! Антибиотикорезистентность — понятие, которое подразумевает конкретный антибиотик и конкретный микроорганизм. Важнейшим условием успешного противостояния микробным ассоциациям, как и в случае небиопленочных инфекций, считают правильный выбор эффективного противомикробного средства.

Медицинской науке известны примеры удачного выбора антибиотиков для ликвидации той или иной биопленки. Хороший пример такого препарата — фентиконазола нитрат. Для него характерна высокая эффективность в отношении кандидозных биопленок. Такую результативность исследователи продемонстрировали в опытах с клиническими изолятами C. albicans. Были исследованы 35 биопленкообразующих штаммов C. albicans, и все образованные ими биопленки были уничтожены терапевтическими дозами фентиконазола.

Стоит подчеркнуть, что система «биопленка—антибиотик» чрезвычайно сложна и многофакторна. Конечно, эффект от воздействия антибиотика на биопленку зависит не только от типа антибиотика и видовой принадлежности бактерий, но и от их штаммовых особенностей, а также от возраста биопленки и ее локализации, то есть от параметров, которые могут определять химический состав и архитектуру матрикса. Из этого следует, что важная задача микробиологии состоит в том, чтобы предоставить клиницистам простой и надежный способ, позволяющий быстро выбрать антибиотик для ликвидации патологической биопленки. Успехи в исследовании биопленок дают надежду, что эта задача будет решена в ближайшие годы.

Опубликовано с разрешения журнала Status Praesens, Москва.

МИР ПРИНАДЛЕЖИТ ЭНТУЗИАСТАМ

В профессии акушера-гинеколога умелое сочетание рутинных методов и современных практик  —  один из залогов успеха. Во всяком случае, смелый шаг Юрия Витальевича Германа, заместителя главного врача по акушерству и гинекологии Херсонской областной клинической больницы, – этому подтверждение. Он один из немногих в Украине, кто применил в своей практике метод ведения родов в тазовом предлежании, предложенный немецким профессором Франком Лювеном (Frank Louwen). Юрий Витальевич рассказал нашему корреспонденту о том, как быть смелым, не бояться идти на риск и достигать результатов. 

Необходимость исключает выбор, но лучший выбор – тот, который вызван необходимостью. Константин Кушнер

Марина Левко: Юрий Витальевич, насколько актуален выбор метода родоразрешения при тазовом предлежании?

Юрий Герман: Несмотря на то, что арсенал современных методов диагностики тазового предлежания, оценки состояния матери и плода достаточно велик и позволяет прогнозировать исход родов, вопрос выбора метода родоразрешения по-прежнему остается актуальным. Достаточно сказать, что перинатальная смертность при тазовом предлежании плода вне зависимости от метода родоразрешения колеблется от 5 до 14,3 промилле. Основными причинами гибели детей являются родовой травматизм, церебральные поражения, тяжелая асфиксия при задержке рождения головки, выпадение и сдавление петель пуповины. Это заставляет специалистов искать свои решения, применять новые акушерские практики для того, чтобы женщины с тазовым предлежанием могли рожать не только естественно, но и безопасно.

М. Л.: И такой метод предложил немецкий профессор Франк Лювен?

Ю. Г.: Совершенно верно! Только такой смелый ищущий человек, как профессор Лювен, мог в условиях клиники, где больше 40 лет ни у одной женщины с тазовым предлежанием не принимались роды через естественные родовые пути и традиционным методом родоразрешения при тазовом предлежании было кесарево сечение, предложить этот метод. Вопреки сложившейся традиции, Франк Лювен попробовал использовать давно известный, можно сказать, древний метод родов в тазовом предлежании – на корточках. Это естественная поза для родов практически всех женщин из Африки. Большинство из них до последнего момента не знают, в каком предлежании родится ребенок. При этом результаты нормальные, так как нет вмешательств извне – нет тракций, нет вмешательства акушеров. И дети рождаются живыми. Франк Лювен, зная об этом опыте, решил опробовать его у себя в клинике во Франкфурте. Но для того, чтобы научно доказать превосходство этого метода, он делал компьютерную томографию, МРТ, измерял акушерскую коньюгату и показал, что если женщина находится на корточках, то конъюгата увеличивается. При этом компрессия пуповины значительно меньше, ее видно при рождении, так как женщина повернута к врачу спиной. Можно проверить рукой пульсацию и легко оценить состояние плода.

М. Л.: Франк Лювен еще раз подтвердил постулат, что новое – это хорошо забытое старое, но как оценить этот метод с точки зрения физиологии родов?

Ю. Г.: Предложенная позиция в родах не только удобна для женщины, но и наиболее безопасна и эффективна с научной точки зрения. Когда женщина рожает на спине, то, выполняя пособия по Цовьянову, мы придерживаем плод и искусственно направляем его по дуге – если этого не делать, то плод прогнется и травмируется. При ведении родов на корточках ничего этого делать не надо, плод сам естественным путем описывает дугу родового канала. В этом заключается самое главное преимущество этой позы.

М. Л.: А как произошло Ваше знакомство с этим методом?

Ю. Г.: В прошлом году в Днепропетровске в рамках проекта «Новая жизнь» проходил тренинг для акушеров-гинекологов, на котором Франк Лювен рассказал о новой практике ведения родов в тазовом предлежании. Когда профессор показал свои фильмы, где были запечатлены роды на корточках при тазовом предлежании, это вызвало шок у аудитории. И это несмотря на то, что в нашей стране Протокол разрешает вести роды у таких женщин через естественные родовые пути, хоть и на спине. Но мы все знаем, что это вообще не самая подходящая позиция для родов – плод страдает намного больше, когда женщина находится на спине. А вот если роженица на корточках – плод страдает меньше. Профессор рассказал, что если бы в его клинике, а это клиника третьего уровня, доктор допустил тракцию при тазовом предлежании, подтянул плод, то на следующий день он бы там уже не работал.

М. Л.: У нас обычно это происходит по-другому?

Ю. Г.: Довольно часто, принимая роды в тазовом предлежани и используя пособия по Цовьянову, наши акушеры допускают тракции или прикладывают излишние усилия при их выполнении. Это небезопасно и может привести к травме ребенка. Замечательный ученый Наполеон Аркадьевич Цовьянов (кстати, в 2012 году отмечали его 130-летие) изобрел эти пособия. Наши врачи гордились этой школой, считали пособия по Цовьянову достижением в акушерстве. И до недавнего времени этот метод был единственным широко известным и принятым у нас. Поэтому многие врачи, в том числе и я, на тренинге вели активную дискуссию с доктором Лювеном. В своей практике, до знакомства с его методом, я пользовался пособиями по Цовьянову. Я всегда считал и считаю, что при условии правильного отбора женщины должны рожать через естественные родовые пути. И в ситуации с тазовым предлежанием был абсолютно уверен, что лучше метода, чем пособие по Цовьянову, нет. Поэтому новую информацию я сразу воспринял «в штыки». Но интерес у меня зародился.

М. Л.: И Вы решили попробовать внедрить это у себя?

Ю. Г.: Да, мне выпала такая возможность. Наш роддом является медицинским учреждением третьего уровня, поэтому у меня была возможность выбрать женщину с хорошим телосложением и небольшим плодом. Я подумал, что если когда-то в Украине родился первый ребенок при использовании пособий по Цовьянову, то почему не может родиться первый ребенок по методу, предложенному Франком Лювеном? И почему не у нас, где есть необходимые условия и специалисты? Конечно, я был готов к тому, что в любой момент может понадобиться перевернуть женщину на спину и закончить роды так, как это мы делали всегда. То есть у меня был путь для отступления.

М. Л.: А какими критериями отбора беременных Вы руководствуетесь?

Ю. Г.: Мы работаем по Протоколу, где все эти критерии четко указаны. А именно: если плод меньше 3,7 кг и у женщины нормальный таз, то мы ведем роды через естественные родовые пути, при условии, что нет разгибания головки и ножного предлежания. Это единственные критерии. Сам же профессор Лювен, согласно протоколу его клиники в Германии, опирается на несколько другие цифры. Во-первых, весовая граница выше – 3,8 кг, во-вторых – неполное ножное предлежание (одна ножка предлежит, а вторая прижимает ручки) не является противопоказанием для ведения родов через естественные родовые пути. И еще одно отличие нашего Протокола и Протокола, используемого Франком Лювеном – это то, что при тазовом предлежании при двойне мы всех безоговорочно оперируем, а немецкие коллеги в случае, когда и второй плод идет в тазовом предлежании, – нет. И это очень логично, потому что мы ведь всегда боимся коллизии, а в этом случаи ее просто не может быть. С моей точки зрения, такой подход очень рационален, и я обязательно внесу предложение о включении в новый Протокол по тазовому предлежанию наработки профессора Лювена.

М. Л.: Скажите пожалуйста, а как быть врачу, который ведет роды в тазовом предлежании и в ходе родов диагностирует клинически узкий таз?

Ю. Г.: Такая ситуация возможна при любом весе и размерах плода, а также и любом предлежании, и увидим мы ее только в родах, к сожалению. Поэтому мы должны быть всегда готовы изменить врачебную тактику – например, переместиться в операционную.

М. Л.: А как Вы относитесь к таким элементам врачебной тактики, как родовозбуждение, родостимуляция, эпидуральная аналгезия, эпизиотомия?

Ю. Г.: Валерий Васильевич Абрамченко, знаменитый акушер-гинеколог, который входил в 20 лучших акушеров-гинекологов мира, называл индукцию родов «самым драматичным моментом акушерства». Она всегда влияет на очень многие показатели, в том числе и на акушерский травматизм. К сожалению, в нашей стране нет однозначного понимания вопроса индукции родов. При наличии единого протокола, существует множество вариантов его трактовки – каждый делает, как может и как хочет. Поэтому если женщина начинает самостоятельную родовую деятельность – это несомненно, самая идеальная ситуация в акушерстве. Но если ситуация такова, что необходима индукция, ее нужно делать. Индуцированные роды не являются противопоказанием для метода, который использует Франк Лювен. Важным моментом является сохранение плодного пузыря до полного открытия, потому что мы знаем, что при неполном открытии и возможном выпадении пуповины роды более травматичны. При неполном открытии может возникнуть ситуация, когда ягодицы родились, а рождение головки затруднено. Поэтому важно сохранить целым плодный пузырь и классически вести роды. А что касается эпидуральной анестезии, то существует масса доказательств ее безопасности – она не удлиняет второй период родов и не влияет на состояние ребенка. Единственное требование – правильная анестезиологическая тактика. Анестезия должна быть дозированной. Определен препарат и его индивидуальная доза, при воздействии которой двигательная активность сохраняется, а болевая чувствительность снижена. А если в ходе родов возникает ситуация, когда мы принимаем решение об операции, то просто продлеваем наркоз. Эпизиотомию мы не используем – в этом нет необходимости, так как в положении на корточках разрывы промежности очень редки.

М. Л.: Юрий Витальевич, как восприняли коллеги Ваше намерение внедрить этот метод в роддоме?

Ю. Г.: Как в любом коллективе – по-разному. У нас в роддоме очень много специалистов с высшей категорией с колоссальным опытом ведения родов, и они вправе иметь другое мнение. Ведь если у них всю жизнь получалось так, то почему нужно делать иначе – все рушить и делать так, как сказал Франк Лювен? В первую очередь, это должен был сделать я, попробовать сам. Ведь фильмы фильмами, а на практике все может обернуться иначе. Может нам не показали неудачные случаи? Мы же не знаем общей статистики клиники, в которой работает профессор Лювен. Но мы знаем, что он успешно провел по своей методике 400 родов в тазовом предлежании, и что по его методу работают клиники в Канаде и Израиле. А это, согласитесь, не самые «глупые» страны в области медицины и акушерства, в частности. Поэтому я, все же рискнул, и однажды в 5 часов утра начались мои первые роды по-новому. Я и еще трое моих коллег очень волновались. Скажу честно, было страшно, несмотря на положительную статистику нашего немецкого коллеги, на опыт других стран. Ведь это были уже не научные дискуссии, а реальная женщина и ее ребенок. Все, слава богу, прошло хорошо! Единственное, что Франк Лювен сразу после рождения ребенка кладет его женщине на руки, а мы сначала отделили пуповину, а потом передали маме. Но сами понимаете, сказалось волнение. Ребенок родился сам, без наших рук, сразу закричал, мама и ребенок чувствовали себя хорошо, а это самое главное. В принципе, при этом методе существует только три пособия, и они очень легки в исполнении. Среди них нет ни одного влекущего, с применением силы. Нужно только терпение.

М. Л.: Это значит, что метод легок для освоения молодым врачом?

Ю. Г.: Его легко усвоить тому, кто смотрит одинаково на пособия по Цовьянову и на этот метод. Этот метод проще. Опытному врачу тяжелее отказаться от своей привычной тактики в пользу чего-то для него неизвестного. Но это не значит, что можно вот так услышать и начинать. Ведь методика работает в руках мастера. А то ведь может получиться как в анекдоте: «Карузо, Карузо – что в нем хорошего? – А ты что, его слышал? – Нет, сосед напел»... Нужен учитель. Профессор Франк Лювен во время тренинга демонстрировал на фантоме, как проводятся все эти приемы. То же самое я воспроизводил на фантоме, тренировался и только после полной уверенности в своих действиях перенес их на женщину. Этой методике нужно обучиться, она должна быть в арсенале любого врача.

М. Л.: А как неонатологи отнеслись к вашей модернизации?

Ю. Г.: Вы знаете, неонатологи радуются красивым здоровым детям – это для них главное. Конечно, они сначала были в ужасе, но сами роды и сами дети, рожденные в результате именно такой тактики, переубедили их.

М. Л.: Юрий Витальевич, как Вы думаете, почему у вас этот метод прижился, а у других нет?

Ю. Г.: Вы знаете, обидно не это, а немного другое. Когда за свои деньги проекты собирают акушеров, чтобы не просто рассказать, как у других хорошо, а научить, как сделать хорошо у себя, а после тренинга человек не только не меняет ничего вокруг, он и сам не меняется… Какой тогда смысл этих сборов? Человек фактически пять дней отсутствует на рабочем месте и потом ничего не привозит и ничего не желает попробовать?

М. Л.: А почему так получается?

Ю. Г.:  Во-первых, потому что у многих людей отсутствует желание что-либо менять – так спокойнее, а во-вторых, и это, пожалуй, большая проблема нашей системы, очень тяжело что-то внедрить, если ты не обладаешь властью. Приезжаешь, рассказываешь с сияющими глазами своему руководству о новых практиках, подходах, а те говорят: «Да ерунда все это! Мы делали по-старому и будем делать». А в нашем роддоме все очень удачно сложилось – я и носитель информации, и начмед, и главный областной специалист. Кроме того, материальная и техническая база нашего роддома позволяет проводить такие роды. Нужна была только юридическая поддержка. Поэтому в свой локальный протокол, созданный на основе национального, мы внесли дополнение: «Роды в тазовом предлежании можно проводить по методу, предложенному немецким профессором Франком Лювеном». Вот и все. Сейчас женщине с тазовым предлежанием разрешили делать выбор: роды через естественные родовые пути или кесарево сечение. Право выбора – это хорошо, только практически всегда этот выбор зависит от врача, от того, как он поведет беседу. А врач может предложить «простой» выход – зачем мучаться, мы вас прооперируем, и вы ничего и не почувствуете. К сожалению, такие случаи тоже нередки.

М. Л.: В Вашем случае уже можно говорить об успешных показателях?

Ю. Г.: За год в нашем роддоме проведено около 165 родов в тазовом предлежании. Половину из всех случаев мы оперировали, половину проводили через естественные родовые пути. На сегодняшний день мы можем говорить о 25 успешных случаях родов, с использованием практики Франка Лювена. Пока это не такой большой опыт, чтобы делать выводы, но что касается меня, с тех первых родов, которые я принял по новому, я ни разу не вернулся к старому методу. Успешно проработав 29 лет по методу Цовьянова, я оставил его, принял новый (хотя исторически более древний) и не жалею! Но самое главное, что об этом не жалеют мои роженицы.

Дорогие читатели, наверняка, многие из вас уже слышали об этом методе. Теперь для того, чтобы обучиться этой методике, не нужно ехать во Франкфурт или ждать, когда в Украину снова приедет профессор Франк Лювен. Вы просто можете обратиться к Юрию Витальевичу Герману.

Тел.: (0552) 49-30-84.

E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам необхідно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

СОВРЕМЕННАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ПЛАЦЕНТАРНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Плацентарная дисфункция – это клинический синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в плаценте, возникающий в результате сложной реакции плаценты и плода в ответ на различные патологические состояния материнского организма и проявляющийся нарушениями состояния плода и его развития.

Синдром является одним из наиболее частых осложнений беременности, приводя к нарушениям развития и роста плода, а также к расстройствам постнатальной адаптации.

Большинство авторов указывают на высокую частоту плацентарной недостаточности при беременности группы высокого риска перинатальной патологии, которая в 10 раз выше таковой при физиологической беременности [1, 2]. В группе высокого перинатального риска перинатальная заболеваемость и смертность отмечается в 75–80% случаев [1].

Частота плацентарной дисфункции составляет 17–75% при воспалительных заболеваниях мочевыделительной системы, 32% – при анемии, 45% – при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, 24% – при эндокринной патологии, 75% – при привычном невынашивании, 55% – при преэклампсии, 60% – при бактериальной и вирусной инфекциях.

Перинатальная смертность при плацентарной дисфункции среди доношенных новорожденных составляет 10,3%, среди недоношенных – 49%.

Одним из наиболее значимых патогенетических факторов, приводящих к развитию ФПН, является недостаточность инвазии цитотрофобласта. Если к окончанию I триместра беременности не полностью реализуется первая волна инвазии, это приводит к тому, что уже с ранних сроков беременности имеет место сниженный объем притекающей материнской крови к плаценте.

При недостаточности второй волны инвазии цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий, сосуды сохраняют эндотелий, среднюю оболочку и эластические мембраны.

Узкий просвет спиральных артерий, их резистентность и чувствительность к сосудодвигательным раздражителям препятствуют нормальному кровотоку, что не обеспечивает адекватного прироста маточно-плацентарного кровообращения и, в конечном итоге, приводит к уменьшению кровоснабжения плаценты и ишемии ворсин.

Современные методы лабораторной диагностики дают возможность прогнозирования и раннего доклинического выявления плацентарной дисфункции.

В развитии и поддержании беременности важнейшая роль принадлежит фетоплацентарному комплексу (ФПК), который синтезирует целый ряд местных и гуморальных регуляторов, в том числе и гормональной природы.

Лабораторные исследования направлены на оценку гормональной функции плаценты на основании определения в околоплодных водах, сыворотке крови и моче беременной уровня гормонов фетоплацентарного комплекса: уровня общей и плацентарной щелочных фосфатаз, окситоциназы, уровня плацентарного лактогена, хорионического гонадотропина, эстрадиола, прогестерона, проводится исследование экскреции эстриола с мочой.

Определение уровней плацентарного лактогена и ХГЧ проводится для диагностики состояния синцитиотрофобласта плаценты; уровень эстрогенов – для комплексной оценки функционирования ФПК; прогестерона – для диагностики состояния системы «мать–плацента».

Классификация нарушения гормональной функции ФПК

1. Начальная ПН – снижение уровней только плацентарных гормонов (ХГЧ, ПЛ, ПГ).
2. Хроническая ПН – развитие СЗРП, снижение уровней плацентарных (ХГЧ, ПЛ, ПГ) и фетальных (эстрогены) гормонов на 30–50% ниже нормы.
3. Тяжелая ПН – снижение всех показателей на 80–90% ниже нормы, повышение АФП.
4. Дисфункция ФПК – повышение плацентарных (ХГЧ, ПЛ, ПГ), снижение фетальных (эстрогены) гормонов.

ПН и уровень прогестерона (ПГ) в крови

Прогестерон – стероидный гормон, продуцируемый клетками желтого тела яичника и плацентой. Во время беременности наблюдается постепенное повышение уровня прогестерона между 9 и 32 неделями. При беременности показаниями для определения уровня прогестерона является оценка функционирования плаценты, угроза прерывания беременности, токсикоз.

Повышенный уровень ПГ свидетельствует о дисфункции фетоплацентарного комплекса (замедленное созревание плаценты, при котором происходит увеличение ее массы, по данным УЗИ).

Снижение уровня ПГ является проявлением нарушения созревания плаценты, плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода (концентрация прогестерона в крови беременной на уровне или несколько меньше нижнего значения недельной нормы на протяжении всей беременности).

Значение ХГЧ в диагностике ПН

Хорионический гонадотропин человека – (ХГЧ) – белковый гормон плаценты с молекулярной массой 37900. По химической природе он близок к лютеотропному гормону гипофиза и состоит из двух полипептидных цепей – a- и b-субъединиц. Альфа-субъединица одинакова для ХГЧ и гипоталамических гликопротеинов (ЛГ, ФСГ, ТТГ), а бета-субъединица  специфична для каждого из них. У ХГЧ она имеет молекулярную массу 23000 и обладает специфической гормональной и иммунологической активностью.

ХГЧ транспортируется преимущественно в кровь матери, где его уровень в 10–20 раз выше, чем в крови плода. Период полураспада – 27 часов, следовательно при его определении получают истинную характеристику состояния секреции.

В первые 4–6 недель беременности содержание ХГЧ в биологических жидкостях организма увеличивается в два раза каждые два дня, достигая максимума (50–100 МЕ/мл) на 9–12 неделе.

Во II триместре содержание ХГЧ стабилизируется на невысоком (около 20 МЕ/мл) уровне, а затем несколько возрастает. Гиперсекреция ХГЧ возникает как вариант нормы при многоплодной, а также при пролонгированной беременности.

При определении понижения содержания в крови или экскреции ХГЧ у беременной на 20–30% от недельной нормы необходимо повторить анализ. Если содержание ХГЧ окажется таким же или в пределах нормы при отсутствии иных признаков плацентарной недостаточности, то можно расценивать данный случай как вариант нормы. Нарастающее снижение содержания ХГЧ на 50% и более указывает на формирование плацентарной недостаточности и требует дополнительного определения других гормонов ФПК.

Пролактин

Пролактин (Пл) – белок с молекулярной массой около 23 кД. Секретируется передней долей гипофиза. В ходе беременности вырабатывается плацентой, а также гипофизом матери и плода, поэтому в крови матери циркулирует одновременно Пл и плацентарного, и гипофизарного происхождения. При физиологически протекающей беременности наблюдается повышение уровня Пл (в 10–20 раз), что сохраняется и в послеродовый период – при лактации. Гормон имеет важное значение и для регуляции гомеостаза ФПК (регулирует продукцию легочного сурфактанта и фетоплацентарную осморегуляцию). Содержание Пл в сыворотке крови матери прогрессивно нарастает в ходе беременности (в 6 недель — 500–650 мМЕ/л, в 10 недель — 800–1000 мМЕ/л, в 15 недель — 1800–2100 мМЕ/л, после 36 недель — 7200–7500 мМЕ/л).

Иная тенденция имеет место в околоплодных водах, где в I триместре концентрация Пл в 10 раз выше, чем в конце III триместра.

I триместр и первичная ПН: снижение уровня Пл происходит накануне гибели эмбриона; за 1–3 дня до самопроизвольного выкидыша.

II триместр и вторичная ПН: снижение Пл на 50% отмечается в сыворотке крови; при дисстресе плода происходит снижение уровня в три раза.

Критический уровень концентрации Пл – менее 4 нмоль/л.

Диагностическое значение сопоставления Пл в крови и в околоплодных водах.

В норме соотношение концентрации Пл в крови и в околоплодных водах составляет от 9:1 до 14:1. При компенсированной и субкомпенсированной ПН соотношение уровней Пл снижается до 6:1, при декомпенсированной ПН – ниже 6:1.

Эстриол

Эстриол (Е3) – стероидный гормон с молекулярной массой около 250. Поскольку Е3 образуется в плаценте, его уровень непосредственно характеризует функциональное состояние плаценты и плода. В количественном отношении Е3 начинает доминировать над другими эстрогенами после 12–15-й недели беременности.

Снижение уровня Е3 является доклиническим ранним проявлением нарушения функционирования фетоплацентарного комплекса, соответственно – состояния плода и плаценты, так как при страданиях плода, обусловленных ПН, снижается продукция этого гормона печенью плода. Целесообразно проводить еженедельный контроль Е3. Снижение концентрации эстрогенов в плазме крови более чем на 35% указывает на острую недостаточность функционирования ФПК и является сигналом наличия угрозы для плода.

Критическое значение экскреции Е3 – ниже 41,7 мкмоль/сутки.

Признаком ПН является также снижение уровня Е3 в околоплодных водах. Пик прироста содержания гормона в околоплодных водах приходится на III триместр. Интересно, что при резус-конфликтной беременности даже при тяжелой гипоксии и гибели плода не наблюдается снижения содержания в крови и экскреции Е3.

Прослеживается прямая зависимость между снижением уровня Е3 в крови беременной и степенью тяжести состояния ребенка при рождении. Снижение содержание эстрогенов в крови беременной может наблюдаться при:

• хронической гипоксии плода, что объясняется недостаточной секрецией их предшественников в надпочечниках плода, а также нарушением процессов синтеза Е3 в ткани плаценты;
• первичном поражении плацентарной ткани вследствие инфарктов и иных сосудистых нарушений;
• нарушении элиминирующей функции печени и почек беременной.

При снижении концентрации Е3 на 30–50% от среднего значения недельной нормы гипоксия плода наблюдается в 50% случаев, гипотрофия — в 37%, перинатальная смертность составляет 12,5%. При снижении уровня Е3 более чем на 50% гипотрофия плода наблюдается уже у 78% новорожденных, тяжелые нарушения развития — у 44%, перинатальная смертность составляет 22,2%. Следовательно, снижение уровня Е3 в крови беременных более чем на 50% является показателем угрожающего состояния плода.

Прогностическое значение данные гормональных исследований имеют после 30 недель беременности. Чем ниже уровень Е3 после этого срока, тем более выражены гипоксические сдвиги в организме плода. Особенно важно, что снижение секреции и экскреции Е3 происходит до появления клинических признаков гипоксии плода и, следовательно, является прогностическим критерием ее формирования. Экскреция гормона в последний месяц беременности менее 30 мкмоль/сутки с высокой вероятностью прогнозирует рождение живых, но гипотрофичных новорожденных, а снижение этого показателя до 2–3 мкмоль/сутки и ниже свидетельствует о гибели плода.

Особенно прогностически неблагоприятно резкое прогрессирующее падение уровня эстрогенов – в этом случае гибель плода происходит в течение нескольких дней. При медленном длительном снижении уровня эстрогенов плод остается живым в течение 2–7 недель, однако в нем прогрессируют явления гипоксии и гипотрофии.

Выделяют типы гормональной регуляции ФПК:

1. нормальный тип;
2. состояние напряжения;
3. состояние неустойчивости;
4. состояние истощения.

Определяются типы гормональной регуляции концентрацией в крови гормонов Пл, Е3 и Кр.

При нормальном типе функционирования ФПК отклонение уровня Пл от среднего значения, характерного для нормы при данном сроке беременности, составляет до 20%; Е3 и Кр – до 50%.

При состоянии напряжения отмечается повышение уровня Пл по сравнению с нормой более чем на 20%, Е3 и Кр – более чем на 50%.

Состояние неустойчивости гормональной функции ФПК характеризуется повышением уровня в крови одного или двух гормонов и снижением остальных.

При истощении ФПК концентрация Пл снижается более чем на 20%, Е3 и Кр – более чем на 50%.

Напряжение, неустойчивость и истощение гормональной функции ФПК являются ранними доклиническими признаками ПН. В связи с этим гормонодиагностика функционального состояния ФПК должна быть в обязательном порядке рекомендована всем беременным, включенным в группу повышенного риска.

Таким образом, в I триместре рационально назначать анализ крови матери на содержание ХГЧ и Пг, во II и III триместрах – Пл, Е3, Пг, Кр, АФП.

Тактика

При снижении показателей концентрации на 50% от нормы даже одного из гормонов является показанием к проведению терапевтических мероприятий. Если при повторном исследовании определяется низкий уровень одного или одновременно двух-трех показателей на 50% – необходимо провести досрочное, программированное в срок родоразрешение.

Снижение уровней концентрации гормонов ФПК на 70–80% при одновременном повышении АФП свидетельствует о антенатальной гибели плода. Прогнозирование и ранняя
диагностика тяжелых форм ПН может осуществляться с применением мониторинга содержания в крови плацентарных белков материнской оболочки плаценты, что позволит оптимизировать акушерскую тактику и улучшить перинатальные исходы.

Литература

1. Акушерский риск. Максимум информации– минимум опасности для матери и младенца / В. Е.Радзинский, С. А. Князев, И. Н. Костин. – М.: Эксмо, 2009.
2. Дворянский С. А. Фетоплацентарная недостаточность (клиника, диагностика, лечение, исход) / С. А. Дворянский, Э.М.Иутинский. – Киров, 2009. – 105 с.
3. Зяблицев С. В., Яковлева Э. Б., Арбузова С.Б., Сорокатая Э. В., Николенко М. И. Гормонодиагностика патологии беременности. 1995г.
4. Канн Н.Е., Орджоникидзе Н.В. Современные представления о внутриутробной инфекции // Акуш. и гинек.– 2004.– №6. – С. 3-5.
5. Коколина В. Ф. Фетоплацентарная недостаточность (патогенез, диагностика, терапия, профилактика): руководство для врачей. / В.Ф.Коколина, А. В. Картелишев, О. А. Васильева – М.: ИД Медпрактика, 2006. – 224 с.
6. Небыльцова О.В. и соавт. Лабораторный справочник СИНЭВО. 2011 г.
7. Сидорова И. С. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности. / И.С.Сидорова, И.О. Макаров. – М.: МИА, 2005. – 296 с.
8. Стрижаков А. Н., Липатов И.С., Тезиков Ю. В. Комплексная оценка степени тяжести хронической плацентарной недостаточности. // Акушерство и гинекология. – 2012. - №3. – С. 20-25.
9. Филиппов О.С. Плацентарная недостаточность. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 160 с.
10. Baptiste–Roberts K, Salafia CM, Nicholson WK, Duggan A, Wang NY, Brancati FL. Maternal risk factors for abnormal placental growth: the national collaborative perinatal project. BMC Pregnancy Childbirth. 2008; 23;8:44.
11. Baschat AA, Galan HL, Ross MG, Gabbe SG. Intrauterine growth restriction. In: Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL. Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies. 5th ed. New York, NY: Churchill Livingstone; 2007:chap.29.
12. Costa SL, Proctor L, Dodd JM, Toal M, Okun N, Johnson JA, Windrim R, Kingdom JC. Screening for placental insufficiency in high–risk pregnancies: is earlier better? Placenta. 2008; 29(12):1034–40.
13. Hui L, Challis D. Diagnosis and management of fetal growth restriction: the role of fetal therapy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008; 22(1):139–58.
14. Neerhof M.G., Thaete L.G. The fetal response to chronic placental insufficiency. // Semin. Perinatol. – 2008.– Vol. 32.– P.201-205.
15. Placental Insufficiency. Overview. Mount Sinai Hospital Joseph and Wolf Lebovic Health Complex.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ В АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ

 «Здоровье женщины –это здоровье нации в целом»

Интерес к метаболическому синдрому в последние годы резко возрос со стороны различных специалистов, в том числе, и акушеров-гинекологов. Актуальность метаболического синдрома в современной медицине вызвана, прежде всего, его большим медико-социальным значением. Это обусловлено высокой распространенностью метаболического синдрома в общей популяции (до 14–24%).

Ведение беременности, родов и послеродового периода у женщин с метаболическим синдромом до настоящего времени продолжает оставаться одним из актуальных вопросов акушерства. Это связано, в первую очередь, с тем, что указанная патология является причиной развития таких осложнений беременности как преэклампсия различной степени тяжести, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, аномалии сократительной деятельности, послеродовые кровотечения. Данные осложнения значительно увеличивают материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность.

Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) считают метаболический синдром (синдром Х, метаболические нарушения в организме, предшествующие ожирению) «глобальной эпидемией» современности. Эксперты предполагают, что к 2025 году число страдающих этим синдромом во всем мире составит 300 млн. человек, определяя данный синдром как новую пандемию ХХI века.

Метаболический синдром (МС) – это комплекс взаимосвязанных и взаимообусловленных гемодинамических и метаболических расстройств, развивающихся в условиях инсулинорезистентности (ИР) и гиперинсулинемии (ГИ).

Метаболический синдром является типичным проявлением «болезни цивилизации», в течение нескольких веков он изучался различными авторами и получил разные названия: синдром «благополучного состояния» (H. Mehnert, 1964); синдром Х (G. Reaven, 1989); смертельный квартет (N. Kaplan, 1989); синдром инсулинорезистентности (R. DeFronzo, 1991); смертельный секстет (G. Enzi, 1994); метаболическая петля (Е. Г. Волкова, 1998); метаболический синдром X (Ю. В. Зимин, 1998).

Этиология и патогенез метаболического синдрома

Этиология и патогенез МС изучены довольно хорошо. Однако единого мнения относительно главного патогенетического фактора МС, обусловливающего все остальные проявления, до сих пор нет. Большинство исследователей считают, что ведущая роль в патогенезе метаболического синдрома принадлежит инсулинорезистентности и вызванной ею компенсаторной гиперинсулинемией, которая: снижает чувствительность инсулиновых рецепторов, вследствие чего глюкоза и жиры, поступающие с пищей, депонируются жировой тканью; подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию висцерального ожирения; истощает секреторный аппарат бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе, а впоследствии и к сахарному диабету типа 2. При висцеральном ожирении адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты непосредственно в воротную вену печени, что в сочетании с повышением уровня глюкозы в крови приводит к увеличению синтеза в печени триглицеридов, ЛПОНП, ЛПНП. Снижается также содержание ЛПВП.

При физиологически протекающей беременности происходит постепенное увеличение резистентности к инсулину, что выражается в снижении действия инсулина на 50% в конце III триместра. Чтобы компенсировать это состояние, усиливается функция b-клеток в три раза по сравнению с реакцией b-клеток на то же количество глюкозы до беременности. Наличие физиологической ИР и сохранность компенсаторных механизмов обеспечивает нормальное развитие беременности. У женщин с наследственной неполноценностью инсулярного аппарата или при существовании каких-либо сбоев механизмов компенсации увеличение степени ИР будет способствовать переходу физиологической ИР в патологическую, приводя как к развитию осложнений беременности, так и к различным метаболическим нарушениям.

Одним из главных признаков метаболического синдрома (МС) является ожирение. В настоящее время ожирение рассматривается в качестве одной из основных причин нарушений функции репродуктивной системы у женщин.

Частота распространенности ожирения среди беременных составляет 15–38%. Среди беременных с ожирением большинство – в возрасте 21–25 лет (30–32% случаев) и 26–30 лет (26–28% случаев). Однако, число беременных с ожирением в старших возрастных группах также достаточно велико и может достигать 37–40%. Первородящие женщины составляют 34,1–36% случаев, повторнородящие — 52–64% случаев.

Метаболический синдром, как правило, развивается постепенно и длительное время не имеет явной клинической симптоматики. Очень важно диагностировать МС на ранних этапах его формирования.

Основные симптомы и проявления МС:

• абдоминально-висцеральное ожирение;
• ИР и гиперинсулинемия;
• дислипидемия (липидная триада);
• артериальная гипертензия;
• нарушение толерантности к глюкозе/сахарный диабет  2-го типа;
• ранний атеросклероз/ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• нарушения гемостаза;
• гиперурикемия и подагра;
• микроальбуминурия;
• гиперандрогения.

Диагностика МС

1. Семейный анамнез (наличие наследственной склонности к ожирению, сахарному диабету, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, подагре).

2. Социальный анамнез (нарушение здорового образа жизни; алиментарные привычки в виде склонности к перееданию, нарушение режима приема пищи с перемещением основного суточного рациона на позднее вечернее время; профессия и должность; стрессовые ситуации).

3. Акушерский и гинекологический анамнез (масса тела при рождении — прежде всего, дефицит массы тела при рождении с дальнейшим опережающим приростом массы тела и ранним развитием ожирения, а также избыточная масса тела при рождении; нарушения менструального цикла — преимущественно олигоопсоменорея, на фоне которой возможно развитие маточных кровотечений; раннее или своевременное менархе, преждевременное адренархе; первичное или вторичное бесплодие, невынашивание беременности, гестационный сахарный диабет, гестационная артериальная гипертензия).

4. Выявление симптомов избытка выработки тестостерона у женщин (гирсутизм, вульгарные угри, андрогенное лобно-височное облысение, себорея).

5. Выявление клинических признаков инсулинорезистентности (нарушения дыхания во время сна — храп и обструктивное сонное апноэ; нигроидный акантоз — папиллярно-пигментная дистрофия кожи в виде локализованных участков бурой гиперпигментации в области кожных складок, чаще шеи и подмышечных впадин; булимия; тромботические осложнения).

6. Антропометрические данные (рост, вес тела, значение индекса массы тела, отношение «талия–бедро»). Для выявления отложения жира в абдоминальной области следует определять:

• отношение размера талии (ОТ) к размеру бедра (ОБ). Окружность талии измеряют в сантиметрах на уровне середины расстояния между гребнем подвздошной кости и реберной дугой по средней подмышечной линии; окружность бедер — на уровне больших вертелов бедренных костей; абдоминальное ожирение констатируют при величине ОТ/ОБ, равном или большем, чем 0,9 для мужчин, и больше чем 0,85 для женщин;
• окружность талии (в см). В Рекомендациях европейских экспертов (1998 г.) рекомендуется считать показателем абдоминального ожирения окружность талии, превышающую 80 см для женщин. Окружность талии для мужчин свыше 102 см и для женщин свыше 88 см рекомендуется считать прямым указанием на необходимость снижения массы тела с применением всех возможных средств, включая медикаментозные.
• Выявление артериальной гипертензии — измерение и суточное мониторирование уровня артериального давления (АД). АД измеряют в положении сидя через 5–10 мин после последней физической нагрузки. Если систолическое АД (САД) превышает 140 мм рт. ст. и диастолическое давление АД (ДАД) выше 90 мм рт. ст., следует повторить определение давления с пятиминутным интервалом. Если двукратное определение АД выявило даже пограничную артериальную гипертензию (уровень САД равен 140–160 мм рт. ст. и уровень ДАД равен 90–95 мм рт. ст.), следует поставить вопрос о диагностике других компонентов метаболического синдрома.

 7. Определение липидного спектра сыворотки крови для выявления атерогенной дислипидемии. Следует определять концентрацию в сыворотке крови общего холестерина, триглицеридов, холестерина, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП с расчетом коэффициента атерогенности.

8. Определение уровня глюкозы в плазме крови натощак.

9. Определение уровня инсулина в плазме крови натощак.

10. Проведение исследования на толерантность к глюкозе с одновременным исследованием уровня инсулина в плазме крови. О наличии инсулинорезистентности может свидетельствовать выявление сахарного диабета второго типа или нарушений толерантности к глюкозе.

Ведение беременных с ожирением на догоспитальном этапе

Всем женщинам детородного возраста следует рекомендовать стабилизировать их вес до беременности. Внимательно к этому вопросу следует относится на этапе планирования семьи, доктор должен проинформировать женщину детородного возраста с ИМТ ≥30 о рисках, связанных с ожирением во время беременности и родов. Данным пациенткам необходима помощь в снижении веса до наступления беременности.

По сравнению с женщинами с нормальным весом до беременности, женщины с ожирением подвергаются повышенному риску выкидыша, гестационного диабета, преэклампсии, венозной тромбоэмболии, индуцированных родов, кесарева сечения, послеродовой инфекции, и они имеют меньше шансов инициировать или поддерживать грудное вскармливание (Табл. 2).

Дети, матери которых страдали ожирением, подвергаются повышенному риску мертворождения, врожденных аномалий, недоношенности, макросомии и неонатальной смертности.

При рождении детей у женщин с ожирением, у которых снизился вес, было показано, что риск развития гестационного сахарного диабета (ГСД) значительно снизился. При когортном исследовании, включившем 4102 женщины, не страдающих диабетом, но имеющих ожирение, было выяснено, что снижение веса не менее чем на 4,5 кг до их первой беременности снижает риск развития ГСД до 40%.

Хотя было высказано предположение, что некоторые потери веса в течение первого триместра беременности могут увеличить риск развития дефектов нервной трубки плода, потеря веса до беременности не влияет на этот риск.

По рекомендациям NICE guidance, женщинам с ИМТ ≥30, желающим стать матерью, необходимо рекомендовать прием 5 мг фолиевой кислоты ежедневно, начиная, по крайней мере, за один месяц до зачатия и продолжать прием препарата в течение первого триместра беременности. В общей популяции женщин дефицит фолиевой кислоты связан с эмбриональными врожденными пороками развития. Прием фолиевой кислоты до зачатия снижает риск развития врожденных пороков нервной трубки.

Медицинские работники должны особенно тщательно консультировать женщин с ИМТ ≥30 и объяснять необходимость приема 10 мкг витамина D в виде пищевой добавки ежедневно во время беременности и кормления грудью. До беременности ИМТ обратно пропорционально связан с концентрацией сывороточного витамина D. Беременные женщины и женщины с ожирением (ИМТ ≥30) подвергаются повышенному риску дефицита витамина D по сравнению с женщинами, у которых ИМТ <25. Уровни содержания витамина D в сыворотке крови у детей, рожденных женщинами с ожирением, также оказались ниже, чем у детей, рожденных от здоровых женщин. Основной синтез витамина D осуществляется при инсоляции кожи. Тем не менее, в Великобритании инсоляция солнечным светом соответствующих длин волн, особенно в зимний период, ограничена. Недавнее исследование в Великобритании показало, что примерно четверть британских женщин в возрасте 19–24 года и каждая шестая в возрасте 25–34 года подвергаются риску дефицита витамина D. Воздействие солнечного света на кожу женщины не всегда может быть достаточным для достижения оптимального уровня витамина D, необходимого для беременности. Поэтому рекомендован пероральный прием витамина D 10 мкг ежедневно для всех беременных и кормящих женщин.

Основные подходы в лечению МС

Терапевтические мероприятия при лечении пациенток с МС должны быть направлены на основные звенья патогенеза данного синдрома.

Учитывая, что в основе патогенеза метаболического синдрома лежит инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, методы его терапии должны быть направлены на повышение чувствительности тканей к инсулину. С одной стороны, известно, что при нормализации режима, физических тренировках, снижении массы тела происходит увеличение чувствительности тканей к инсулину, снижение или нормализация артериального давления и улучшение липидных показателей крови. С другой стороны, необходимо учитывать, что помимо ИР и ГИ, данный синдром включает ожирение, нарушение углеводного обмена, дислипидемию, АГ, нарушения в системе гемостаза. При этом данный симптомокомплекс может протекать с преобладанием нарушения того или иного вида обмена, что в конечном счете определяет приоритетные направления его терапии в том или ином случае.

 Немедикаментозные методы и мероприятия, направленные на снижение массы тела:

• диета низкой энергетической ценности;
• повышение физической активности.

 Медикаментозные методы лечения основных проявлений МС:

• сахароснижающие препараты;
• гипотензивная терапия;
• гиполипидемическая терапия;
• цитопротекторная терапия;
• контроль свертываемости и фибринолитической активности крови;
• коррекция витамино-минерального дисбаланса.

Приоритет в лечении МС принадлежит немедикаментозным мероприятиям, которые направлены на формирование так называемого «здорового образа жизни». Это снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем, повышение физической активности.

Как уже говорилось выше, метаболический синдром является фактором риска развития серьезных осложнений беременности, родов и послеродового периода, поэтому следует уделить пристальное внимание его профилактике и лечению.