СОВРЕМЕННАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ПЛАЦЕНТАРНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Плацентарная дисфункция – это клинический синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в плаценте, возникающий в результате сложной реакции плаценты и плода в ответ на различные патологические состояния материнского организма и проявляющийся нарушениями состояния плода и его развития.

Синдром является одним из наиболее частых осложнений беременности, приводя к нарушениям развития и роста плода, а также к расстройствам постнатальной адаптации.

Большинство авторов указывают на высокую частоту плацентарной недостаточности при беременности группы высокого риска перинатальной патологии, которая в 10 раз выше таковой при физиологической беременности [1, 2]. В группе высокого перинатального риска перинатальная заболеваемость и смертность отмечается в 75–80% случаев [1].

Частота плацентарной дисфункции составляет 17–75% при воспалительных заболеваниях мочевыделительной системы, 32% – при анемии, 45% – при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, 24% – при эндокринной патологии, 75% – при привычном невынашивании, 55% – при преэклампсии, 60% – при бактериальной и вирусной инфекциях.

Перинатальная смертность при плацентарной дисфункции среди доношенных новорожденных составляет 10,3%, среди недоношенных – 49%.

Одним из наиболее значимых патогенетических факторов, приводящих к развитию ФПН, является недостаточность инвазии цитотрофобласта. Если к окончанию I триместра беременности не полностью реализуется первая волна инвазии, это приводит к тому, что уже с ранних сроков беременности имеет место сниженный объем притекающей материнской крови к плаценте.

При недостаточности второй волны инвазии цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий, сосуды сохраняют эндотелий, среднюю оболочку и эластические мембраны.

Узкий просвет спиральных артерий, их резистентность и чувствительность к сосудодвигательным раздражителям препятствуют нормальному кровотоку, что не обеспечивает адекватного прироста маточно-плацентарного кровообращения и, в конечном итоге, приводит к уменьшению кровоснабжения плаценты и ишемии ворсин.

Современные методы лабораторной диагностики дают возможность прогнозирования и раннего доклинического выявления плацентарной дисфункции.

В развитии и поддержании беременности важнейшая роль принадлежит фетоплацентарному комплексу (ФПК), который синтезирует целый ряд местных и гуморальных регуляторов, в том числе и гормональной природы.

Лабораторные исследования направлены на оценку гормональной функции плаценты на основании определения в околоплодных водах, сыворотке крови и моче беременной уровня гормонов фетоплацентарного комплекса: уровня общей и плацентарной щелочных фосфатаз, окситоциназы, уровня плацентарного лактогена, хорионического гонадотропина, эстрадиола, прогестерона, проводится исследование экскреции эстриола с мочой.

Определение уровней плацентарного лактогена и ХГЧ проводится для диагностики состояния синцитиотрофобласта плаценты; уровень эстрогенов – для комплексной оценки функционирования ФПК; прогестерона – для диагностики состояния системы «мать–плацента».

Классификация нарушения гормональной функции ФПК

1. Начальная ПН – снижение уровней только плацентарных гормонов (ХГЧ, ПЛ, ПГ).
2. Хроническая ПН – развитие СЗРП, снижение уровней плацентарных (ХГЧ, ПЛ, ПГ) и фетальных (эстрогены) гормонов на 30–50% ниже нормы.
3. Тяжелая ПН – снижение всех показателей на 80–90% ниже нормы, повышение АФП.
4. Дисфункция ФПК – повышение плацентарных (ХГЧ, ПЛ, ПГ), снижение фетальных (эстрогены) гормонов.

ПН и уровень прогестерона (ПГ) в крови

Прогестерон – стероидный гормон, продуцируемый клетками желтого тела яичника и плацентой. Во время беременности наблюдается постепенное повышение уровня прогестерона между 9 и 32 неделями. При беременности показаниями для определения уровня прогестерона является оценка функционирования плаценты, угроза прерывания беременности, токсикоз.

Повышенный уровень ПГ свидетельствует о дисфункции фетоплацентарного комплекса (замедленное созревание плаценты, при котором происходит увеличение ее массы, по данным УЗИ).

Снижение уровня ПГ является проявлением нарушения созревания плаценты, плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода (концентрация прогестерона в крови беременной на уровне или несколько меньше нижнего значения недельной нормы на протяжении всей беременности).

Значение ХГЧ в диагностике ПН

Хорионический гонадотропин человека – (ХГЧ) – белковый гормон плаценты с молекулярной массой 37900. По химической природе он близок к лютеотропному гормону гипофиза и состоит из двух полипептидных цепей – a- и b-субъединиц. Альфа-субъединица одинакова для ХГЧ и гипоталамических гликопротеинов (ЛГ, ФСГ, ТТГ), а бета-субъединица  специфична для каждого из них. У ХГЧ она имеет молекулярную массу 23000 и обладает специфической гормональной и иммунологической активностью.

ХГЧ транспортируется преимущественно в кровь матери, где его уровень в 10–20 раз выше, чем в крови плода. Период полураспада – 27 часов, следовательно при его определении получают истинную характеристику состояния секреции.

В первые 4–6 недель беременности содержание ХГЧ в биологических жидкостях организма увеличивается в два раза каждые два дня, достигая максимума (50–100 МЕ/мл) на 9–12 неделе.

Во II триместре содержание ХГЧ стабилизируется на невысоком (около 20 МЕ/мл) уровне, а затем несколько возрастает. Гиперсекреция ХГЧ возникает как вариант нормы при многоплодной, а также при пролонгированной беременности.

При определении понижения содержания в крови или экскреции ХГЧ у беременной на 20–30% от недельной нормы необходимо повторить анализ. Если содержание ХГЧ окажется таким же или в пределах нормы при отсутствии иных признаков плацентарной недостаточности, то можно расценивать данный случай как вариант нормы. Нарастающее снижение содержания ХГЧ на 50% и более указывает на формирование плацентарной недостаточности и требует дополнительного определения других гормонов ФПК.

Пролактин

Пролактин (Пл) – белок с молекулярной массой около 23 кД. Секретируется передней долей гипофиза. В ходе беременности вырабатывается плацентой, а также гипофизом матери и плода, поэтому в крови матери циркулирует одновременно Пл и плацентарного, и гипофизарного происхождения. При физиологически протекающей беременности наблюдается повышение уровня Пл (в 10–20 раз), что сохраняется и в послеродовый период – при лактации. Гормон имеет важное значение и для регуляции гомеостаза ФПК (регулирует продукцию легочного сурфактанта и фетоплацентарную осморегуляцию). Содержание Пл в сыворотке крови матери прогрессивно нарастает в ходе беременности (в 6 недель — 500–650 мМЕ/л, в 10 недель — 800–1000 мМЕ/л, в 15 недель — 1800–2100 мМЕ/л, после 36 недель — 7200–7500 мМЕ/л).

Иная тенденция имеет место в околоплодных водах, где в I триместре концентрация Пл в 10 раз выше, чем в конце III триместра.

I триместр и первичная ПН: снижение уровня Пл происходит накануне гибели эмбриона; за 1–3 дня до самопроизвольного выкидыша.

II триместр и вторичная ПН: снижение Пл на 50% отмечается в сыворотке крови; при дисстресе плода происходит снижение уровня в три раза.

Критический уровень концентрации Пл – менее 4 нмоль/л.

Диагностическое значение сопоставления Пл в крови и в околоплодных водах.

В норме соотношение концентрации Пл в крови и в околоплодных водах составляет от 9:1 до 14:1. При компенсированной и субкомпенсированной ПН соотношение уровней Пл снижается до 6:1, при декомпенсированной ПН – ниже 6:1.

Эстриол

Эстриол (Е3) – стероидный гормон с молекулярной массой около 250. Поскольку Е3 образуется в плаценте, его уровень непосредственно характеризует функциональное состояние плаценты и плода. В количественном отношении Е3 начинает доминировать над другими эстрогенами после 12–15-й недели беременности.

Снижение уровня Е3 является доклиническим ранним проявлением нарушения функционирования фетоплацентарного комплекса, соответственно – состояния плода и плаценты, так как при страданиях плода, обусловленных ПН, снижается продукция этого гормона печенью плода. Целесообразно проводить еженедельный контроль Е3. Снижение концентрации эстрогенов в плазме крови более чем на 35% указывает на острую недостаточность функционирования ФПК и является сигналом наличия угрозы для плода.

Критическое значение экскреции Е3 – ниже 41,7 мкмоль/сутки.

Признаком ПН является также снижение уровня Е3 в околоплодных водах. Пик прироста содержания гормона в околоплодных водах приходится на III триместр. Интересно, что при резус-конфликтной беременности даже при тяжелой гипоксии и гибели плода не наблюдается снижения содержания в крови и экскреции Е3.

Прослеживается прямая зависимость между снижением уровня Е3 в крови беременной и степенью тяжести состояния ребенка при рождении. Снижение содержание эстрогенов в крови беременной может наблюдаться при:

• хронической гипоксии плода, что объясняется недостаточной секрецией их предшественников в надпочечниках плода, а также нарушением процессов синтеза Е3 в ткани плаценты;
• первичном поражении плацентарной ткани вследствие инфарктов и иных сосудистых нарушений;
• нарушении элиминирующей функции печени и почек беременной.

При снижении концентрации Е3 на 30–50% от среднего значения недельной нормы гипоксия плода наблюдается в 50% случаев, гипотрофия — в 37%, перинатальная смертность составляет 12,5%. При снижении уровня Е3 более чем на 50% гипотрофия плода наблюдается уже у 78% новорожденных, тяжелые нарушения развития — у 44%, перинатальная смертность составляет 22,2%. Следовательно, снижение уровня Е3 в крови беременных более чем на 50% является показателем угрожающего состояния плода.

Прогностическое значение данные гормональных исследований имеют после 30 недель беременности. Чем ниже уровень Е3 после этого срока, тем более выражены гипоксические сдвиги в организме плода. Особенно важно, что снижение секреции и экскреции Е3 происходит до появления клинических признаков гипоксии плода и, следовательно, является прогностическим критерием ее формирования. Экскреция гормона в последний месяц беременности менее 30 мкмоль/сутки с высокой вероятностью прогнозирует рождение живых, но гипотрофичных новорожденных, а снижение этого показателя до 2–3 мкмоль/сутки и ниже свидетельствует о гибели плода.

Особенно прогностически неблагоприятно резкое прогрессирующее падение уровня эстрогенов – в этом случае гибель плода происходит в течение нескольких дней. При медленном длительном снижении уровня эстрогенов плод остается живым в течение 2–7 недель, однако в нем прогрессируют явления гипоксии и гипотрофии.

Выделяют типы гормональной регуляции ФПК:

1. нормальный тип;
2. состояние напряжения;
3. состояние неустойчивости;
4. состояние истощения.

Определяются типы гормональной регуляции концентрацией в крови гормонов Пл, Е3 и Кр.

При нормальном типе функционирования ФПК отклонение уровня Пл от среднего значения, характерного для нормы при данном сроке беременности, составляет до 20%; Е3 и Кр – до 50%.

При состоянии напряжения отмечается повышение уровня Пл по сравнению с нормой более чем на 20%, Е3 и Кр – более чем на 50%.

Состояние неустойчивости гормональной функции ФПК характеризуется повышением уровня в крови одного или двух гормонов и снижением остальных.

При истощении ФПК концентрация Пл снижается более чем на 20%, Е3 и Кр – более чем на 50%.

Напряжение, неустойчивость и истощение гормональной функции ФПК являются ранними доклиническими признаками ПН. В связи с этим гормонодиагностика функционального состояния ФПК должна быть в обязательном порядке рекомендована всем беременным, включенным в группу повышенного риска.

Таким образом, в I триместре рационально назначать анализ крови матери на содержание ХГЧ и Пг, во II и III триместрах – Пл, Е3, Пг, Кр, АФП.

Тактика

При снижении показателей концентрации на 50% от нормы даже одного из гормонов является показанием к проведению терапевтических мероприятий. Если при повторном исследовании определяется низкий уровень одного или одновременно двух-трех показателей на 50% – необходимо провести досрочное, программированное в срок родоразрешение.

Снижение уровней концентрации гормонов ФПК на 70–80% при одновременном повышении АФП свидетельствует о антенатальной гибели плода. Прогнозирование и ранняя
диагностика тяжелых форм ПН может осуществляться с применением мониторинга содержания в крови плацентарных белков материнской оболочки плаценты, что позволит оптимизировать акушерскую тактику и улучшить перинатальные исходы.

Литература

1. Акушерский риск. Максимум информации– минимум опасности для матери и младенца / В. Е.Радзинский, С. А. Князев, И. Н. Костин. – М.: Эксмо, 2009.
2. Дворянский С. А. Фетоплацентарная недостаточность (клиника, диагностика, лечение, исход) / С. А. Дворянский, Э.М.Иутинский. – Киров, 2009. – 105 с.
3. Зяблицев С. В., Яковлева Э. Б., Арбузова С.Б., Сорокатая Э. В., Николенко М. И. Гормонодиагностика патологии беременности. 1995г.
4. Канн Н.Е., Орджоникидзе Н.В. Современные представления о внутриутробной инфекции // Акуш. и гинек.– 2004.– №6. – С. 3-5.
5. Коколина В. Ф. Фетоплацентарная недостаточность (патогенез, диагностика, терапия, профилактика): руководство для врачей. / В.Ф.Коколина, А. В. Картелишев, О. А. Васильева – М.: ИД Медпрактика, 2006. – 224 с.
6. Небыльцова О.В. и соавт. Лабораторный справочник СИНЭВО. 2011 г.
7. Сидорова И. С. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности. / И.С.Сидорова, И.О. Макаров. – М.: МИА, 2005. – 296 с.
8. Стрижаков А. Н., Липатов И.С., Тезиков Ю. В. Комплексная оценка степени тяжести хронической плацентарной недостаточности. // Акушерство и гинекология. – 2012. - №3. – С. 20-25.
9. Филиппов О.С. Плацентарная недостаточность. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 160 с.
10. Baptiste–Roberts K, Salafia CM, Nicholson WK, Duggan A, Wang NY, Brancati FL. Maternal risk factors for abnormal placental growth: the national collaborative perinatal project. BMC Pregnancy Childbirth. 2008; 23;8:44.
11. Baschat AA, Galan HL, Ross MG, Gabbe SG. Intrauterine growth restriction. In: Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL. Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies. 5th ed. New York, NY: Churchill Livingstone; 2007:chap.29.
12. Costa SL, Proctor L, Dodd JM, Toal M, Okun N, Johnson JA, Windrim R, Kingdom JC. Screening for placental insufficiency in high–risk pregnancies: is earlier better? Placenta. 2008; 29(12):1034–40.
13. Hui L, Challis D. Diagnosis and management of fetal growth restriction: the role of fetal therapy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008; 22(1):139–58.
14. Neerhof M.G., Thaete L.G. The fetal response to chronic placental insufficiency. // Semin. Perinatol. – 2008.– Vol. 32.– P.201-205.
15. Placental Insufficiency. Overview. Mount Sinai Hospital Joseph and Wolf Lebovic Health Complex.