ПРЕДРАК. КАК ЖИТЬ БЕЗ СТРАХА

Огромную настороженность в последние десятилетия вызывает резко увеличивающийся рост неопластических (злокачественных) процессов в органах репродуктивной системы. И несмотря на то, что сегодня известно довольно много о причинах и этапах развития рака гормонозависимых органов, к сожалению, мы так и не научились пользоваться этими знаниями на этапах развития предопухолевых процессов.

Мы до сих пор верим в «мифы», что злокачественные новообразования – это «инопланетные явления», а существующие методы профилактики – здоровое питание, активный образ жизни без вредных привычек, чистая экологическая обстановка – невыполнимые условия в современном обществе.

Для лечения гормон-зависимых раков  обычно назначаются длительные курсы дорогостоящей антиэстрогенной терапии (не менее пяти лет беспрерывного приема) и пациент неуклонно выполняет эти рекомендации. Но когда мы заводим разговор о профилактике рака, то обычно это вызывает отрицательную реакцию, ограниченность материальных возможностей и множество отговорок. На самом деле, профилактика злокачественной неоплазии в репродуктивных органах – эффективное и достоверно «благодарное» дело, поскольку опухоли половых органов характеризуются гормон-зависимой регуляцией, определенной стадийностью (гиперплазия – дисплазия  – рак), протяженностью во времени,  а также хорошо изученными молекулярно-генетическими механизмами опухолевого роста. Такая профилактика называется вторичной онкопрофилактикой, а по сути – это лечение факультативного или облигатного предрака. Но для того, чтобы поверить в эффективность вторичной профилактики, следует вначале разобраться в основах канцерогенеза в репродуктивных органах.

Что же относится к сигнальным каскадам, обуславливающим патологическую клеточную пролиферацию?

Согласно популяционным исследованиям,  дисгормональные заболевания половых органов у женщин служат фоном для развития в них злокачественных новообразований, поскольку половые гормоны, особенно эстрогены, являются промоторами пролиферации. Причем основным молекулярным механизмом, опосредующим канцерогенез, выступает не сам эстрадиол, а дисбаланс соотношения основных его гидрокси-метаболитов (2-ОНЕ1/16a-ОНЕ1≤2). К настоящему моменту можно считать достоверным, что повышенное содержание 16a-ОНЕ1 – фактор выского риска развития рака молочной железы, рака эндометрия и других эстроген-зависимых опухолей. 16a-ОНЕ1 относится к метаболитам с «агрессивными» свойствами, обладает мутагенной активностью, в 8 раз сильнее самого эстрадиола, обладает более высоким сродством к эстрогеновым рецепторам (ER), образуя с ними прочные ковалентные связи, значительно увеличивая длительность экспрессии эстрогензависимых генов, отвечающих за активацию факторов роста.

В результате четкого понимания определяющей роли гиперэстрогении в развитии гипер- и неопластических заболеваний репродуктивных органов, гормональные методы лечения занимают главенствующее место. Но неоспоримым является факт, что гормоны не всегда эффективны даже в отношении доброкачественных гиперпластических процессов, а при наличии атипии клеток их возможности еще более ограничены. В действительности, гормон-индуцируемые сигналы – далеко не единственный фактор, опосредующий патологическую пролиферацию. Обязательно следует учитывать негормональные факторы промоции роста опухолевых клеток, которые объясняются молекулярно-генетической теорией канцерогенеза.

В основе злокачественной трансформации лежат структурно-функциональные изменения клеточных генов (протоонкогенов и генов-супрессоров), что влечет за собой нарушение функции белков, участвующих в контроле клеточной пролиферации, дифференцировки и гибели. Протоонкогены («потенциальные онкогены») — нормальные клеточные гены, участвующие в основных процессах жизнедеятельности клетки,  а также контролирующие частоту деления и стадию дифференцировки клетки. При избыточной экспрессии или изменении структуры (мутации) протоонкогены превращаются в онкогены, под воздействием которых клетка начинает неограниченно делиться и превращается в опухолевую.

В норме активность онкогенов регулируется работой генов-супрессоров («антионкогенов»). То есть, гены-супрессоры отвечают за противоопухолевую защиту, восстанавливают целостность поврежденных молекул ДНК (принимают участие в репарации двухцепочечных разрывов ДНК), тормозят деление пораженных клеток (блокируют избыточную экспрессию факторов роста), если зафиксировано слишком много повреждений ДНК, активируют апоптоз данной клетки, препятствуют метастазированию. Мутации в генах-супрессорах приводят к бесконтрольной активности онкогенов.

Что способствует превращению протоонкогенов в онкогены?

Под воздействием физических (радиация, тяжелые металлы), химических (ксенобиотики, содержащиеся в продуктах питания), природных (онкобелки вирусов, грибов, растений) и эндогеннных («агрессивные» формы эстрогенов, провоспалительные цитокины) канцерогенов происходят мутации в ДНК протоонкогенов и они превращаются в онкогены.

Какие изменения возможны в генах-супрессорах?

На сегодняшний день существует две теории регуляции жизнедеятельности «антионкогенов»: генетическая и эпигенетическая.

Одним из наиболее значимых результатов молекулярно-генетических исследований является открытие гена-супрессора Breast Cancer Associated genes (BRCA1/BRCA2), мутация которого детерминирует наследственную предрасположенность к развитию рака груди и яичников. Известно, что ER под воздействием канцерогенов обладают способностью к спонтанной активации даже при отсутствии эстрогенов. BRCA1 непосредственно взаимодействует с эстрогеновыми рецепторами и сдерживает их транскрипционную активность, сдерживая активацию ER как гормональными, так и негормональными сигналами. Мутантная форма белка BRCA1 не способна в полном объеме осуществлять свои супрессорные функции, активация ER в таком случае происходит даже при отсутствии эстрадиола.Кроме того, ген BRCA1 определяет дифференцировку ER-негативных стволовых клеток в ER-позитивные эпителиальные клетки.

Настороженность о возможной мутации генов BRCA1/ BRCA2 должна возникнуть, если среди ближайших родственников (мать, бабушка, сестра, дочь) есть 2 и более случаев рака репродуктивных органов, если злокачественный процесс диагностируют в возрасте до 45 лет, если регистрируется двустороннее поражение парного органа. Такой злокачественный процесс относят к наследственному (семейному) раку и он характеризуется более агрессивным течением.

Ключевым механизмом эпигенетической регуляции антионкогенов является гиперметилирование ДНК (ковалентное присоединение метильной группы по С5-положению цитозина в составе динуклеотида СрG), что подавляет экспрессию этих генов и переводит их в статус «молчащих». Процесс гиперметилирования генов катализируется ферментом ДНК-метилтрансферазой (DNMT). Доказано, что при возникновении и прогрессии злокачественных опухолей человека специфично повышается активность ДНК-метилтрансферазы. Ингибирование DNMT (особенно изоформы DNMT1) препятствует гиперметилированию вновь синтезированных ДНК-цепей, в результате чего происходит снижение общего уровня метилирования генома и ре-экспрессия «молчащих» генов.

Исходя из вышеперечисленных молекулярно-генетических механизмов канцерогенеза, отчетливо видно, что возможности гормональной терапии в плане подавления опухолевого роста резко ограничены, это подтверждается клинически высокой частотой рецидивов и высоким процентом развития злокачественной неоплазии на фоне гормональной терапии. Будущее вторичной онкопрофилактики и противоопухолевой терапии лежит в области одновременного использования лекарственных средств, блокирующих все сигнальные пути (гормонзависимые и гормон-независимые) роста опухолевых клеток. Этот класс препаратов получил название онкопротекторов.

Существуют ли достоверно эффективные онкопротекторы, подавляющие развитие рака репродуктивных органов?

Наиболее изученными веществами фармакологической коррекции некоторых генно-молекулярных дефектов, предрасполагающих к развитию неопластических процессов в репродуктивных органах, являются индол-3-карбинол (I3C) и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). Особенно успешным оказывается сочетанное их использование.

Совсем недавно в Украине зарегистрирован комбинированный онкопротектор Эпигалин, каждая капсула которого содержит 200 мг индол-3-карбинола и 45 мг эпигаллокатехин-3-галлата. Экспериментально и клинически обоснованная уникальность соединений, входящих в состав Эпигалина, обусловлена их способностью блокировать молекулярные гормон-зависимые и гормон-независимые механизмы, приводящие к патологической пролиферации, опухолевому неоангиогенезу и повышению инвазивной активности трансформированных клеток.

Каким образом Эпигалин блокирует эстроген-зависимую пролиферацию?

Индол-3-карбинол (I3C) и его основной метаболит 3,3-дииндолилметан (DIM) обладают доказанной способностью избирательно активировать изоформуцитохром Р-450 (СУР1А1), вследствие чего метаболизм эстрогенов направляется в сторону образования «хорошего» метаболита эстрогенов (2-ОНЕ), не обладающего пролиферативной и митогенной активностью. А следовательно, угнетается выработка «агрессивных» канцерогенных метаболитов эстрогенов, в частности 16a–ОНЕ1.

Кроме того, I3C и EGCG как селективные модуляторы арилкарбоновых рецепторов (SAhRMs), путем сложных «перекрестных AhR-ER-cross-talk-взаимодействий» блокируют передачу сигналов от эстрогеновых рецепторов к эстроген-зависимым генам, т. е. угнетают экспрессию эстрогеновых рецепторов.

Каким образом с помощью препарата Эпигалин можно повлиять на экспрессию опухоль-супрессорных генов BRCA1  и BRCA2?

Под действием I3C происходит выраженное усиление экспрессии второго немутантного аллеля гена BRCA1.

Прием препарата Эпигалин  будет способствовать увеличению экспрессии нормальной копии гена BRCA1, тем самым нивелируя онкогенный эффект мутантного BRCA1-аллеля. Следовательно, в присутствии I3C опухоль-супрессорные функции белка BRCA1 восстанавливаются,активизируются процессы ДНК-репарации, а также стимуляция дифференцировки стволовых клеток. 

Эпигалин может рассматриваться в качестве профилактического средства наследственных форм рака молочной железы, особенно в семьях, в родословных которых наличествует повышенная частота встречаемости онкопатологии, обусловленная  генетической конституцией семьи.

Каковы основные механизмы эпигенетической регуляции активности опухоль-супрессорных генов с помощью препарата Эпигалин?

На различных линиях опухолевых клеток человека показано, что эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) (5–50 мкМ) эффективно подавлял активность ДНК-метилтрансферазы (дозо-зависимый эффект), в результате чего происходили деметилирование CpG-динуклеотидов и реактивация метилированных «молчащих» (транскрипционно неактивных) генов, вовлеченных в процессы канцерогенеза.

Таким образом, эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), входящий в состав препарата Эпигалин, является конкурентным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы, реактивирует «молчащие» гиперметилированные опухоль-супрессорные гены, препятствуя опухолевой прогрессии.

Кроме того, есть данные научных исследований, что I3C и EGCG блокируют пролиферативные сигналы, индуцированные непосредственно факторами роста опухоли и провоспалительными цитокинами. EGCG препятствует неоангиогенезу в опухолевой ткани как эффективный ингибитор сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF).

Можно ли сочетать прием противоопухолевого препарата Эпигалин с гормональной терапией?

Мы уже писали, что успешная фармакологическая коррекция заболеваний, обуславливающих гипер- и неопластические процессы, возможна только при одновременном блокировании всех сигнальных каскадов, опосредующих клеточную пролиферацию. В данном контексте комбинированный прием синтетических гормональных препаратов (прогестины, КОК, аГРнГ), растительных «антиэстрогенов» с прогестерон-модулирующей активностью (Тазалок^ТМ), синтетических антиэстрогенов (тамоксифен, ралоксифен) в сочетании с противоопухолевыми средствами с доказанной эффективностью (Эпигалин) – это ключевой фактор успеха в борьбе с онкологией репродуктивных органов.