НАДМІРНА МАСА ТІЛА ТА РЕПРОДУКТИВНА ФУНКЦІЯ: Від патофізіології до клінічної практики (Частина 1)

Численні еволюційні механізми інтегрують особливості харчування, середовища і гормонального статусу, щоб гарантувати народження потомства в умовах енергетичного достатку і уникнути цього в умовах голоду. Така метаболічна стратегія добре реалізується в середовищах, де обмаль харчів, натомість в умовах надлишку харчування вона може ставати шкідливою. Надмірна вага, як і виснажлива фізична активність є чинниками, які суттєво змінюють гормональний профіль організму, впливаючи на плідність жінки – і в корисний, і в некорисний спосіб (Silvestris 2018)

Проблема надмірної ваги стає все більш загрозливою для здоров’я у розвиненихкраїнах. Згідно з даними ВООЗ, надлишкова вага трапляється у 30% жінок у США та Європі. Крім того, у 6% хворобливий надлишок ваги (ІМТ понад 35 кг/м²), і така ситуація утримується стабільно протягом останнього десятиліття (Luke 2017).

Пропонуємо ознайомитися із фізіологією жирової тканини, ризикми надмірної ваги для плідності, перебігу вагітності і здоров’я потомства, а також із деякими практичними моментами, спрямованими на подолання проблеми.

Жирова тканина та її фізіологія

ЗАГРОЗА ПЕРЕРИВАННЯ ВАГІТНОСТІ. ЩО НОВОГО?

Лікування з позиції доказової медицини

В акушерстві-гінекології не так часто, як в інших областях медицини, трапляються революційні відкриття. Натомість доказова база у цій галузі постійно поповнюється новими даними щодо властивостей лікарських речовин і способів їх застосування; методів лікування і профілактики тієї чи іншої патології. Про одну з таких, якої, на жаль, не оминути у своїй лікарській практиці жодному акушеру-гінекологу, сьогодні піде мова.

16–18 травня у Києві відбувся щорічний Профі-Лаб «СХІДНОЄВРОПЕЙСЬКІ ЗУСТРІЧІ ПРОФЕСІОНАЛІВ: материнсько-плодова медицина». Цей конгрес зібрав понад 300 учасників. Вперше для української аудиторії з лекцією виступив доцент кафедри акушерства та гінекології, директор програми навчання резидентів акушерів-гінекологів, директор програми поліпшення клінічної практики Американського університету у Бейруті, ад’юнкт-професор акушерства і гінекології Колумбійського університету, Коледжу лікарів внутрішньої медицини та хірургів (Нью-Йорк, США) M.D., F.A.C.O.G. Фаді Г. Мірза. Мова ішла про загрозливий викидень: етіологію, фактори ризику, наслідки, методи та засоби лікування. А ще – найсвіжіші дані і результати досліджень, мета-аналізів і власний професійний досвід.

Спонтанний викидень.  Сучасне трактування

За визначенням ВООЗ, це вигнання ембріона/плода, вага якого не перевищує 500 грамів. Спираючись на новіші визначення Національної бібліотеки медицини (National Library of Medicine), говоримо про те, що у даному випадку йдеться про вагітність, що спонтанно завершується раніше 20 тижня гестації. Важливим для лікарів є той факт, що спонтанний викидень – це найбільш часте ускладнення вагітності ранніх термінів (до 12 тижня гестації) і трапляється у 20% від усіх клінічно встановлених вагітностей.

Фактори ризику

Критичним фактором є вік матері. Так, згідно з результатами дослідження Найбо Ендерсена (NyboAndersen et al. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ 2000), ризик втрати плода зростає разом із віком матері:

• 20–30 років — 9–17%;
• 35 років — 20%;
• 40 років — 40%;
• 45 років — 80%.

Коментуючи ці дані, професор констатував той факт, що сучасні жінки вагітніють пізніше. І така ситуація спостерігається повсюдно, що неабияк актуалізує тему, яка розглядається наразі.

Також ризик викидня зростає, якщо анамнез жінки обтяжений щодо попередніх спонтанних викиднів:

• не було викиднів – 5%;
• один попередній спонтанний викидень – 20%;
• два попередні спонтанні викидні – 30%;
• три і більше послідовні спонтанні викидні – 50%.

Додатковими факторами ризику вважають велику кількість вагітностей, надмірну вагу матері (ІМТ< 18 або >25), діабет, паління, вживання алкоголю тощо.

Ефект віку гестації

Важливий момент! Чим більший вік гестації, тим менший ризик викидня. Іншими словами, у пацієнтки з кровотечею на 6-му тижні гестації ризик викидня дуже високий, у порівнянні із пацієнткою з кровотечею, яка звертається за медичною допомогою, наприклад, на 14-му тижні.

Отже, фактор віку гестації дуже важливий у даному контексті.

Коротко про етіологію. Чому трапляються викидні?

У 50% випадків це відбувається через хромосомні порушення:

• аутосомна трисомія (50%): трисомія по 16 хромосомі;
• моносомія по Х хромосомі (20%);
• поліплоїдія (20%).

Причиною можуть бути вроджені порушення, а також травма під час вагітності (наприклад, хірургічне втручання) або тупа травма.

До важливих етіологічних чинників виникнення спонтанного викидня також потрібно віднести:

• вроджені або набуті патології матки;
• гострі інфекційні хвороби матері (TORCH);
• коагулопатії (тробофілія);
• ендокринопатії;
• порушення роботи жовтого тіла.

Загрозливий викидень

У випадку вагінальної кровотечі при закритій шийці у першій половині вагітності, ми говоримо про загрозливий викидень. Не дивлячись на те, що етіологія цього стану до кінця не вивчена, все ж, ми вважаємо, що це може бути пов’язаним з крайовим відшаруванням плаценти. Термін «Загрозливий» використовується тому, що не завжди така ситуація закінчується втратою вагітності. Відома велика кількість випадків, коли вагітність зберігалася навіть при сильних/тривалих кровотечах.

Наслідки

По-перше, у половині випадків загрозливий викидень таки призводить до викидня. Про це необхідно повідомити пацієнтку, що, безумовно, створює неабияке психологічне навантаження на майбутню матір, адже їй доведеться справлятися зі страхом втрати вагітності. Цей фактор не можна недооцінювати. Численні дослідження показали, що така ситуація може призвести до депресії, розладів сну та серйозних проблем у шлюбі.

Клінічний випадок (з власної практики лектора)

Пацієнтка 28-ми років. Заміжня 1 рік. Останній менструальний цикл 7 тижнів тому. Позитивний тест сечі на вагітність.

Перший пренатальний візит. Виявлено:

• внутрішньоматкова вагітність;
• копчико-тім’яний розмір плода відповідає 7-му тижню;
• присутня серцева діяльність.

Іншими словами, нічого у стані пацієнтки не викликало настороженості. Натомість, вже за 3 дні після першого візиту пацієнтка потрапляє до відділення невідкладної допомоги з кровотечою.

При обстеженні: шийка матки закрита, на УЗД все ще зберіглися ознаки серцевої діяльності плода.

Однак, ми розуміємо, що маємо справу з випадком загрози викидня. Тож, що робити?

Раніше, у таких випадках, ми багато чого робили: постільний режим, ін’єкції ХГЛ і, звичайно ж, застосовували прогестагени.

Який варіант лікування вважати найбільш ефективним сьогодні, у 2019 році?

Відповідь на це запитання потрібно шукати, спираючись на доказову базу.

Щодо постільного режиму. Варто звернути увагу на Кохрейнівський огляд «Постільний режим під час вагітності для профілактики викидня» (Bed rest during pregnancy for preventing miscarriage (Review)), в якому дослідили роль постільного режиму в лікуванні жінок з загрозою викидня. Було зроблено висновок про те, що немає доказів належної якості, які б підтверджували ефективність такого підходу. Іншими словами, постільний режим не працює. Але ми все ж використовуємо цей метод, наприклад, для пацієнток з короткою шийкою матки та у цілому ряді інших випадків, бо лікареві здається, що так краще для жінки. Насправді це не так, адже ми не надаємо пацієнтці, у такому разі, жодних переваг.

Інший метод – ін’єкції ХГЛ. Раніше ХГЛ застосовувалися дуже широко, та й досі багато лікарів активно це практикують. Що про це говорить література? Традиційно, нас цікавить Кохрейнівський огляд літератури щодо застосування ХГЛ. Зокрема, в огляді «Хоріонічний гонадотропін людини при загрозі викидня» (Human chorionic gonadotropin for threatened miscarriage (Review)) проаналізовано всі існуючі (опубліковані, неопубліковані та поточні) рандомізовані контрольовані дослідження. Було зроблено висновок, що доказів ефективності застосування ХГЛ немає.

Відповідно, постільний режим та застосування ін’єкцій ХГЛ не здатні допомогти у цій ситуації.

Чи працюють прогестагени?

Ідея прогестагенів полягає у тому, що допомогти у випадку загрози викидня вони можуть, з огляду на важливу роль прогестерону для підтримки вагітності.

Термін «прогестогени» об’єднує групу гормонів, що зв’язуються з прогестероновими рецепторами, включно з натуральним прогестероном та його синтетичними формами.

Способи застосування прогестогенів

Препарати доставляються в організм жінки у пероральній, вагінальній та ін’єкційній внутрішньом’язовій формах. З трьох форм прогестогенів, що застосовуються в гінекології – прогестерон, дідрогестерон, 17-гідроксипрогестерон – найчастіше використовують мікронізований прогестерон та дідрогестерон.  Обидва мають одне джерело походження, але різні процеси перетворення в кінцеву форму.

Мікронізований прогестерон отримують в результаті процесу мікронізації.

Більш складний процес із застосуванням фототехнологій відбувається для отримання дідрогестерону. Всі ці зусилля, спрямовані на отримання синтезованого прогестерону, зокрема, дідрогестерону, виправдовують його властивості:

• дуже схожий на прогестерон, але володіє більшою біодоступністю при пероральному прийомі;
• високоселективний для прогестеронових рецепторів;
• його метаболіти є або прогестагенними, або неактивними (менше побічних реакцій);
• не пригнічує секрецію ендогенного прогестерону;
• не пригнічує овуляцію у терапевтичній дозі.

Крім того, дідрогестерон є потужним перорально активним прогестагеном зі структурою та фармакологічним профілем, близькими до ендогенного прогестерону. Він має підвищену пероральну біодоступність і посилений прогестагенний ефект, більш пролонгований порівняно з мікронізованим прогестероном.

Отже, переваг досить багато, тож невипадково, починаючи з 60-х років минулого століття і донині, добре відомий Дуфастон^® успішно використовується у понад 100 країнах світу. 113 мільйонів жінок і більше 20 мільйонів плодів піддавалися впливу цього препарату. При цьому, без будь-яких ускладнень або негативних побічних дій.

Роль прогестогенів

В Кохрейнівський огляд «Прогестоген для лікування загрозливого викидня», 2011 р. (Progestogen for treating threatened miscarriage) увійшло чотири найкращі, на думку експертів, рандомізовані контрольовані дослідження. У 2-х з них досліджувалися пероральна та ще у 2-х – вагінальна форми прогестерону. Висновок, який репрезентовано дослідниками: пероральна форма – дідрогестерон – більш ефективна за вагінальну.

Отже, порівнюючи ефект від застосування постільного режиму, ХГЛ та прогестерону, було зроблено висновок, що застосування прогестагенів майже на 50% (!) знижує ризик виникнення викиднів.

Щодо внутрішньом’язової форми, то дослідження 17-OH не були включені в огляд через їх низьку якість.

Автори огляду, про який йшлося, нещодавно, у серпні 2018 року, вирішили провести його оновлення і включити до нього нові дослідження з цієї тематики.

Отже, до 4 досліджень, що вже увійшли до огляду, було включено ще 3 і, як зауважує професор, результати були схожими: прогестогени дійсно допомагають, зменшуючи ризик можливого викидня. Нові дані також підтвердили більшу ефективність пероральної форми прогестагенів.

Найактуальніше!

Нещодавно, у травні 2019 року, в журналі «The New England Journal of Medicine» були опубліковані дані великого багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження PRISM (Progesterone In Spontaneous Miscarriage) за участю 4 150 жінок для оцінки ефективності прогестерону в зниженні частоти викиднів у пацієнток з загрозливим абортом в 48 лікарнях Англії та Шотландії.

Отже, нові дослідження лише підтвердили висновки, зроблені попередніми: вагінальна форма прогестерону, застосована для жінок з кровотечею у І триместрі вагітності, не зменшує ризик викидня. Застосування перорального дідрогестерону має суттєві переваги, у порівнянні з іншими варіантами лікування.

Це твердження знайшло своє відображення і у сучасних гайдлайнах лікування, які базуються на засадах доказової медицини, зокрема, результатах досліджень, про які йшлося вище.

Далі, професор наводить у якості прикладу, декілька з них.

Гайдлайни

Керівництво NICE, Великобританія, 2012 р. говорить про те, що, за даними мета-аналізу декількох досліджень, ефективність лікування прогестагенами (у пероральній формі) вища за плацебо.

Керівництво Австралії та Нової Зеландії, 2013 р. підтверджує цю позицію. Зокрема, у Керівництві йдеться про те, що на сьогодні існують попередні дані про зниження частоти мимовільних викиднів при використанні прогестинів.

Саудівське акушерське товариство опублікувало у 2014 році (ґрунтуючись на дослідженні Carp, 2012) власні гайдлайни, в яких акцентується увага на доцільності застосування дідрогестерону для профілактики і лікування як загрозливого, так і повторного (звичного) викидня.

Керівництво Європейського Клубу Гестогенів 2015 року, базуючись на попередніх міжнародних гайдлайнах, дослідженнях та мета-аналізах останніх років, також засвідчує, що прогестаген, зокрема, дідрогестерон, кращий, порівняно з плацебо/або відсутністю лікування для зниження частоти мимовільних викиднів.

Завершуючи лекцію, професор підкреслив, що додавання прогестагену (але перорального дідрогестерону), є доцільним при загрозливому викидні. Така стратегія лікування дає позитивний результат. Цьому сприяє також і хороший профіль безпеки та співвідношення ризику і користі, у порівнянні із мікронізованим прогестероном.

Резюме

Отже, всі дослідження останнього часу, огляди наукової літератури, результати мета-аналізів тощо підтверджують думку про те, що саме застосування препарату Дуфастон^® може бути єдиним правильним вибором лікаря для пацієнток із загрозливим викиднем. 

МЕЖДУНАРОДНЫЙ СИМПОЗИУМ «ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА РЕПРОДУКЦИИ ЧЕЛОВЕКА» Что нового в отрасли?

С 31 мая по 2 июня 2019 в Буковеле состоялся Международный симпозиум Украинской ассоциации репродуктивной медицины «Теория и практика репродукции человека». В мероприятии приняли участие более 500 врачей и ученых-медиков из Украины, Белоруссии, Бельгии, Израиля, Испании, Италии, Казахстана, Нидерландов

В первый день проходили два пресимпозиума:

• Онкогинекология.
• Возможности сохранения репродуктивной функции у онкобольных.

Интересные доклады представили проф. А. М. Феськов (Украина), проф. Дов Фельдберг (Израиль), проф. Энрико Папалео (Италия).

Главный вопрос современной репродуктологии у онкобольных – это криоконсервация яичниковой ткани.

Эмбриология и генетика

Рефризинг (замораживание) эмбрионов – показание, техника, результаты. Доклад представила Людмила Семенюк (клиника «Надия», г. Киев).

Особое внимание уделили переносу мозаичных эмбрионов. Говоря простым языком – мозаичный эмбрион содержит в себе как участки с правильным набором хромосом (эуплоид), так и участки с неправильным набором хромосом (анеуплоид).

Оперативная репродуктология

Данный пресимпозиум был представлен в виде трансляции с операционных четырех клиник ВРТ: ДЗ «Прикарпатский центр репродукции человека» (г. Ивано-Франковск), медицинский центр «Инномед», Университетская Подольская клиника (г. Винница) и «Юзько медикал центр» (г. Черновцы). Операции проводили в режиме on-line, а затем обсуждали использованные методики.

В симпозиуме было много интересных секций:

• Системность, рациональность и необходимость гормонотерапии в акушерстве, гинекологии и ВРТ.
• Акушерско-неонатологические последствия беременностей после ВРТ.
• Молодежный УАРМ.
• Андрология, эмбриология и генетика.

На все невозможно было попасть одновременно, поэтому расскажу о тех, на которых мне посчастливилось побывать.

На симпозиуме была очень контраверсионная секция по иммунологии в репродукции.

Открыл ее профессор Николай Грищенко (г. Харьков) с докладом, которій можно свести к тезису, что иммунотерапия не работает при IVF и RPL! Вот так бескомпромиссно! Но порекомендовал нашим ученым-пионерам в этой области дерзать в своих начинаниях!

Второй доклад секции представила Ксения Хажиленко (г. Киев); речь шла о том, что рутинное использование иммунных тестов и иммунотерапии неприемлемо!

• Иммунологическое исследование уместно только после преимплантационной генетической диагностики, так как только эуплоидный эмбрион – самый весомый фактор успешной имплантации.
• В клинике «Исида» (г. Киев) определяют гены окна имплантации методом ПЦР. Чувствительность 95%, специфичность 100%.

Очень ждала доклад эпатажного иммунолога Бориса Донского и не пожалела, что дождалась! «Исповедь иммунолога, или 20 лет в IVF».

• Акцентуация параметров – красной линией сквозь весь доклад.

Комбинация и нагромождения таких акцентуаций приводит к высокому риску репродуктивных потерь и может быть использована как прогностический маркер.

Гений иммунологии в репродукции Украины –  Борис Донской.

Хотелось бы остановиться также на некоторых мессенджах из сессии «Бесплодный брак в XXI веке: реалии и перспективы».

Профессор Marcos Meseguer (Испания) говорил об искусственном интеллекте в ВРТ.

• Сейчас проводят ряд исследований в мире... Уровень согласованности между искусственным интеллектом и эмбриологом – очень высок! Однако при анализе уровня согласованности эмбриологов разных стран между собой этот показатель оказался низким. Это показывает, что даже при наличии всемирных стандартов человеческий фактор имеет большое значение при достижении лучших результатов в ВРТ.
• Искусственный интеллект проводил обширный анализ бластоцист (24 морфологических характеристик, используя тесты валидации) и показал очень высокую точность в выборе бластоцист для переноса.

Искусственный интеллект сам проходит самообучение и совершенствует свои знания. Так что скоро эмбриологи могут потерять работу.

Профессор Вячеслав Локшин (Казахстан) говорил о новых горизонтах репродуктивной медицины.

• Кому необходим преимплантационный генетический скрининг?
• Трансплантация яичников – когда это станет реальностью?
• В Китае генно-модифицированные дети – получим ли иммунитет к летальным заболеваниям?
• 25 случаев трансплантации матки в мире.

Профессор Николай Грищенко о концепции «Poseidon», дозах фолликулостимулирующего гормона и нужен ли и кому рЛГ:

• многоплодная беременность не есть хорошо. Перинатальная заболеваемость и смертность выше при двойнях.

Также на симпозиуме уже традиционно проводилась школа для персонала клиник ВРТ, которую постоянно посещают администраторы нашей клиники. Такую уникальную возможность предоставляет только «Украинская ассоциация репродуктивной медицины», еще и без оплаты! На ней поднимались вопросы мотивации персонала, системы управления качеством в клиниках, психологические практикумы и коммуникативные тренинги.

Вот в принципе в общих чертах о симпозиуме.

Следующий симпозиум УАРМ пройдет в Киеве в мае 2020 года. С нетерпением будем ждать!

ЛІКУВАННЯ ЖІНОК З СИМПТОМАМИ МЕНОПАУЗИ ЗАМІСНОЮ ГОРМОНАЛЬНОЮ ТЕРАПІЄЮ Огляд світової літератури

У зв’язку зі змінами демографічної ситуації у світі, а саме, збільшенням тривалості життя та збільшенням кількості жінок старшої вікової групи, зростає актуальність проблеми розладів менопаузи. За статистичними даними, у 95% жінок менопауза настає у віці 45–55 років [1, 2, 3]. Період менопаузи спричинений зменшенням продукування естрогенів яєчниками, що може привести до появи вазомоторних симптомів (припливів, пітливості, ознобу), а також, з часом, симптомів вагінальної атрофії, яка включає в себе вагінальну сухість та диспауренію, названих загальним терміном «сечостатевий синдром менопаузи» (ССМ). Замісна гормональна терапія (ЗГТ) надалі залишається найефективнішим лікуванням для полегшення наведених симптомів

До вашої уваги детальний аналіз гормонотерапії жінок з симптомами естрогенного дефіциту, який може стати чітким дороговказом для призначення замісної терапії. У даній статті зібрано сучасні наукові дослідження з доказової медицини, які включають принципи лікування основних симптомів менопаузи у жінок, оновлені покази, протипокази та поради щодо вибору кандидаток на вказану терапію. Також за допомогою інтерактивного калькулятора лікар-спеціаліст може розрахувати індивідуальні ризики пацієнтки, зокрема із супутньою патологією, обрати оптимальний шлях введення препарату, підібрати дозу та схему прийому, бажану тривалість терапії. Цікавою для ознайомлення буде інформація про сучасні погляди на застосування комбінованої біоідентичної гормональної терапії, що включає мультигормональні схеми лікування. Особливої уваги заслуговують рекомендації ендокринологічних товариств Америки щодо схем комплексного лікування ЗГТ при мігрені, епілепсії, депресії, тромбофілії, тощо.

Основні принципи

Менопаузальна гормональна терапія (МГТ) – широко вживаний термін, ідентичний ЗГТ, який використовують для опису як самостійної естрогенної терапії (ЕТ) у жінок після гістеректомії, так і комбінованої естроген-прогестинової терапії (ЕПТ) для жінок з інтактною маткою, які потребують прогестинів, щоб попередити естроген-асоційовану гіперплазію.

Мета лікування

Метою є полегшити перебіг ускладнень менопаузи, головним чином – вазомоторних симптомів. Інші симптоми, пов’язані з перименопаузою та менопаузою, які відповідають на МГТ, включають лабільність настрою/депресію, вагінальну атрофію, диспареунію, порушення сну (при припливах) та, у деяких випадках, суглобові болі. Лікування вагінальної атрофії розглядається окремо [3, 4].

• Довгострокове використання МГТ з профілактичною метою не рекомендується.
• Системний естроген призначають для лікування симптомів менопаузи, натомість, жінкам лише вагінальною атрофією (ССМ) достатньо низької дози вагінального естрогену [4].
• Не рекомендується ЗГТ для профілактики захворювань ішемічної хвороби серця (ІХС) та остеопорозу, яку використовували раніше деякі клініцисти, враховуючи дані результатів двох великих рандомізованих досліджень the Women’s Health Initiative (WHI), які продемонстрували підвищені ризики при застосуванні МГТ [1].

Важливість віку пацієнтки

Зазвичай жінки потребують ЗГТ у віці 45–50 років.  Абсолютний ризик ускладнень для здорових, молодих жінок в постменопаузальному віці, які приймають ЗГТ протягом п’яти років, дуже низький. Хоча the Women’s Health Initiative (WHI) чітко продемонстрували побічні наслідки МГТ у жінок постменопаузального віку (старших 60 років) [1].

Покази до застосування

• Вазомоторні симптоми – найбільш поширений показ для призначення ЗГТ. Дані симптоми найчастіше виникають в пізньому перехідному періоді та ранній постменопаузі. Хоча існують альтернативні методи терапії вазомоторних симптомів, жоден з них не є настільки ж ефективним, як естроген [3].

Інші потенційні показання для ЗГТ включають:

• Лабільність настрою/депресія – ЗГТ або самостійно, або у поєднанні з антидепресантом, таким як селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (SSRI), що є ефективним для жінок, які відчувають лабільність настрою або депресію під час переходу в менопаузу [6].
• Болі в суглобах – комбінована ЗГТ, або ЕТ є ефективною для жінок з болем або скутістю суглобів в початковій стадії, оскільки вони частіше отримують полегшення в порівнянні з плацебо, враховуючи при цьому ситуацію, коли незрозуміло, чи біль пов’язаний з дефіцитом естрогенів, чи ревматологічним розладом, згідно з WHI [5].
• ІХС. Рекомендовано не використовувати ЗГТ для профілактики ІХС, навіть у молодих жінок в постменопаузі. Незважаючи на те, що профілі ризику виявляються більш сприятливими у молодих жінок, котрі приймають естроген, використання ЗГТ для профілактики не виправдало себе. У WHI були розглянуті ЗГТ з кон’югованими естрогенами та медкоксипрогестерону ацетатом (МПА). Інші комбінації естрогену та прогестину або інші дози можуть не мати таких же негативних серцево-судинних ефектів, як кон’югований естроген і МПА, немає даних про ефективність використання попередніх для профілактики ІХС [7].
• Остеопороз. Естроген може бути прийнятним варіантом у пацієнтів з персистуючими симптомами менопаузи, які не можуть переносити терапію першого та другого ряду для остеопорозу. До цих пір залишається ефективною монотерапія бісфосфонатами, хоча раніше було рекомендовано ЕТ як першочергову профілактику та лікування остеопорозу [8].
• Когнітивна функція та деменція. У даний час не рекомендовано рутинне використання ЗГТ для жінок, що перебувають у постменопаузі, і мають такі симптоми, як втрата пам’яті та складнощі концентрації. Хоча значні біологічні докази підтверджують важливість естрогенів для пізнавальної функції, фактичні дані клінічних випробувань загалом виключають будь-які глобальні когнітивні переваги. Також бракує сильних доказів когнітивних переваг для жінок, які приймають ЗГТ у молодому віці (наприклад, під час менопаузи), і, отже, ЗГТ не слід призначати для збереження пізнавальної функції у молодих жінок [9].

Протипоказання до ЗГТ

Наявність в анамнезі раку молочної залози, ІХС, венозного тромбоемболізму або інсульту, транзиторної ішемічної атаки, захворювання печінки в активній стадії, вагінальної кровотечі неясного ґенезу, високого ризику раку ендометрію [10].

Відносні протипокази

Слід уникати пероральних естрогенів пацієнтам із гіпертригліцеридемією, захворюванням жовчного міхура в стадії загострення, відомими тромбофіліями, такими як фактор V Лейдена (без особистої історії венозної тромбоемболії (ВТЕ)).

У жінок з мігренню з аурою перевагу треба надавати трансдермальному естрогену.

Вибір кандидатів для ЗГТ

ЗГТ показана здоровим жінкам з симптомами менопаузи, менопаузою не більше 10 років або молодшим 60 років, які не мають протипоказань. У настановах ендокринологічного товариства (2015 р.) рекомендовано індивідуалізований підхід до лікування, який ґрунтується на обчисленні ризику серцево-судинної патології та раку молочної залози, проведеному до початку терапії.

Розрахунок ризику

Перед початком ЗГТ для оцінки ризику серцево-судинних захворювань слід використовувати калькулятор ризику серцево-судинних захворювань та інтерактивний інструмент, такий як Breast Cancer Risk Assessment Tool, який може бути використаний для оцінки п’ятирічного ризику виникнення раку молочної залози. Вони пропонують негормональну терапію для жінок з симптомами менопаузи, які мають високий ризик (>10% 10-річного ризику) розвитку серцево-судинних захворювань або від помірного (з 1,67 до 5% п’ятирічного ризику) до високого ризику (>5%) для раку молочної залози. Для жінок із помірним ризиком серцево-судинних захворювань (від 5 до 10% 10-річного ризику) вони пропонують трансдермальний естроген з мікронізованим прогестероном (для жінок з інтактною маткою).

Хоча такий підхід є ідеальним, розрахунок ССЗ може бути не потрібним у випадку рекомендації ЗГТ нормостенічній, здоровій пацієнтці, яка добре знайома клініцисту. Для жінок із підвищеним ризиком венозної тромбоемболії (ВТЕ) пропонується трансдермальний естроген з прогестином, який має нейтральний вплив на параметри коагуляції (наприклад, мікронізований прогестерон) [1].

Вагінальний естроген не пов’язаний з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань, тому оцінка ризиків серцево-судинних захворювань та раку молочної залози, як правило, не потрібна при призначенні низькодозованого вагінального естрогену. 

Початок терапії естрогенами

Естроген доступний у багатьох формах: пероральний, трансдермальний, вагінальний у формі крему, таблеток, вагінальних кілець. Естроген можна також вводити як підшкірний імплантат.

Сила дії, а отже і дози цих препаратів естрогенів відрізняються, але вони мало відрізняються ефективністю. Вагінальний естроген найчастіше застосовують у дуже низьких дозах для лікування сечостатевого синдрому менопаузи, відомого також як вагінальна атрофія. Проте, високі дози вагінального естрогену також можуть бути використані для лікування вазомоторних симптомів, подібно до трансдермального препарату. Не рекомендується ці високі дози (тобто системні дози естрогену) у жінок, які потребують лише терапії ССМ [4].

Естрогенна терапія (ЕТ) залишається золотим стандартом для полегшення симптомів менопаузи, зокрема, припливів. 

Шлях введення

Рекомендовано починати ЗГТ з трансдермального 17-бета естрадіолу, оскільки він пов’язаний з меншим ризиком розвитку ВТЕ, інсульту та гіпертригліцеридемії, порівняно з пероральним прийомом естрогенів. Трансдермальний шлях особливо важливий у жінок з гіпертригліцеридемією або чинниками ризику тромбоемболії. Проте ризик виникнення ВТЕ та інсульту є дуже низьким для здорових, молодих жінок в постменопаузі. Тому, якщо пацієнт віддає перевагу пероральному препарату над трансдермальним (з точки зору вартості або особистих уподобань), вважається, що пероральний естроген у цьому випадку є безпечним. Зазвичай варіантом вибору є пероральний препарат 17-бета естрадіолу, хоча деякі клініцисти віддають перевагу кон’югованим естрогенам – препарату, який був популярний історично.

Всі шляхи введення естрогенів є однаково ефективними для полегшення симптомів (і щільності кісток), але їх метаболічні ефекти відрізняються [4].

Пероральні естрогени мають більш сприятливий вплив на ліпідні профілі, але відсутні докази того, що це призводить до виграшу в довгостроковому аспекті. З іншого боку, пероральні естрогени пов’язані із збільшенням тригліцеридів у сироватці крові та С-реактивного білка [10].

Пероральні естрогени збільшують рівень глобуліну, який зв’язує статеві гормони (SHBG), більш суттєво, ніж трансдермальні препарати, що призводить до зниження концентрації вільного тестостерону. Теоретично це може призвести до негативного впливу на лібідо та сексуальну функцію, але це не доведено. Подібний ефект вони мають на глобулін, що зв’язує тироксин, тому концентрація вільного тироксину (T4) також може знизитися. Пероральні естрогени також збільшують кортизол-зв’язуючий глобулін, що приводить до збільшення загального кортизолу в сироватці крові. Таким чином, інтерпретація значення кортизолу в сироватці у жінки, що приймає пероральний естроген, може бути оманливою [7].

Ризики ВТЕ та інсульту виявляються вищими при пероральному прийомі естрогенів у порівнянні з трансдермальним введенням [7,11].

Окрім пероральних та трансдермальних препаратів естрогену, естроген доступний у вигляді вагінального кільця та вагінального крему, спрею або таблеток. Локальний спрей був пов’язаний з побічними ефектами у дітей та домашніх тварин, які зазнали впливу цього препарату через шкірний контакт [13]. 

Дозування

Естрогенотерапія. Усі типи та шляхи введення естрогенів ефективні для зняття симптомів менопаузи, зокрема, припливів, у мета-аналізі 24 досліджень прийому ЗГТ частота та тяжкість припливів достовірно зменшилась у тих, хто отримував ЗГТ у порівнянні з плацебо. МГТ усуває припливи приблизно в 80 відсотків жінок і зменшує частоту та тяжкість у решти [14].

Сучасний підхід полягає у тому, що ЗГТ має починатися з менших доз, таких як трансдермальний естрадіол (0,025 мг/добу) або пероральний естрадіол (0,5 мг/добу); при необхідності потрібно підвищувати дозу, щоб досягти полегшення симптомів. Нижчі дози пов’язані з меншою ймовірністю появи вагінальної кровотечі та чутливості молочних залоз, з меншим впливом на коагуляцію та маркери запалення, а також з меншим ризиком інсульту та ВТЕ, ніж стандартна терапія [15].

На підставі наявних даних рекомендовано почати ЗГТ з менших доз естрогену (вказаних вище), якщо у пацієнта немає тяжких симптомів. Якщо після одного місяця прийому все ще присутні припливи, потрібно збільшувати дозу трансдермального естрадіолу до 0,0375 мг і провести контрольний аналіз та оцінку стану пацієнтки через місяць. Якщо полегшення не настає, потрібно збільшити дозу до 0,05 мг/добу. Винятком із цього підходу є пацієнтки з важкими симптомами; тоді вартує почати з трансдермальної дози 0,05 мг, щоб досягти якнайшвидшого полегшення симптомів.

«Стандартні» дози естрогену, що вводяться щоденно (кон’югований естроген 0.625 мг або його еквівалент) є достатніми для полегшення симптомів у більшості жінок. Винятком є молодші жінки після двосторонньої оофоректомії, ведення яких часто потребує більш високих доз (наприклад, до 0,1 мг трансдермального естрадіолу) протягом перших двох-трьох років після операції; доза згодом може бути зменшена [15].

Найнижча доза трансдермального естрадіолу становить 0,014 мг; він схвалений для запобігання втрати кісткової маси. Проте приблизно 50% жінок отримують певну користь при його прийомі для полегшення симптомів менопаузи. Дози прогестинів можуть знижуватися при прийомі естрогену в низькій дозі, але не існує консенсусу щодо оптимальної схеми.

Естроген слід вводити безперервно; профілактичні схеми, в яких естроген вводився протягом з 1-го до 25-го днів календарного місяця, вважаються застарілими.

Побічні ефекти

Поширені побічні ефекти естрогенів включають чутливість молочних залоз, яку часто можна звести до мінімуму, використовуючи менші дози. Як зазначалося вище, деякі жінки відчувають зміни настрою та здуття на фоні прийому прогестинової терапії. Вагінальна кровотеча виникає практично у всіх жінок, які отримують схеми циклічного естроген-прогестину, і є поширеною у перші місяці безперервного естроген-прогестинового режиму.

Фактори, які впливають на метаболізм пероральних естрогенів

Існує кілька ситуацій, коли метаболізм екзогенних естрогенів змінюється, і тому може знадобитися зміна дози. Підвищений метаболізм може призвести до зниження концентрації естрогену в сироватці крові, тоді як зниження процесу обміну речовин може призвести до підвищення концентрації в сироватці крові. Рекомендації щодо дозування, які приведені вище, можливо, доведеться збільшити у жінок, які приймають протисудомні препарати (фенітоїн, карбамазепін), які збільшують печінковий кліренс естрогенів та інших стероїдних гормонів. Проте неможливо передбачити, наскільки потрібно більше естрогену. У цій ситуації трансдермальний естроген може бути кращим, ніж пероральний естроген, оскільки він дозволяє уникнути первинного проходження препарату через печінку [16].

 Пероральні естрогени збільшують тироксин-зв’язуючий глобулін більше, ніж трансдермальні препарати, що призводить до зниження біодоступності T4. Тому у жінок, які отримують замісну терапію Т4, додавання перорального естрогену може збільшити потребу в Т4 [13].

Одночасний прийом алкоголю з пероральним естрадіолом викликає триразове збільшення концентрації естрадіолу в сироватці крові, очевидно, через уповільнення метаболізму естрадіолу. Хоча було б важко змінити дозу естрогену, виходячи з цих знахідок, жінкам, які приймають екзогенний естроген, слід рекомендувати обмежувати споживання алкоголю.

У жінок з кінцевою стадією ниркової недостатності виявлено вищі концентрації естрадіолу в сироватці крові після пероральної дози естрогену, ніж у здорових жінок.

Додавання прогестину

Рекомендовано пероральний мікронізований прогестерон як прогестин першої лінії. Всі жінки з інтактною маткою потребують прогестину при прийомі естрогену для запобігання гіперплазії ендометрію, яка може виникнути через шість місяців безперервної терапії. Жінки, які зазнали гістеректомії, не повинні отримувати прогестин, оскільки немає інших переваг для здоров’я, окрім профілактики гіперплазії ендометрію та карциноми ендометрію [17].

Найбільш широко вивченою комбінацією для захисту ендометрію є синтетичний прогестин, який застосовували в WHI – медроксипрогестерону ацетат (MPA) (2,5 мг щодоби). Хоча MPA захищає ендометрій, його прийом був пов’язаний з надмірним ризиком ІХС і раку молочної залози при введенні з кон’югованим естрогеном в WHI. Крім того, схеми безперервного в порівнянні з циклічним прийомом МПА можуть бути пов’язані з більш високим ризиком раку молочної залози [18].

Препарат вибору – природний мікронізований прогестерон (200 мг/добу або 100 мг/добу протягом 12 днів/місяць). Є підстави вважати, що природний прогестерон може бути безпечнішим для серцево-судинної системи (без побічних ліпідних ефектів) і, можливо, молочної залози [19, 20].

Жінкам в перименопаузі та до двох років менопаузи, потрібно починати з циклічного введення мікронізованого прогестерону (200 мг на добу протягом 12 днів кожного календарного місяця). Для жінок, які мають від 2 до 3 років після менопаузи, рекомендовано використовувати безперервний режим (мікронізований прогестерон 100 мг на добу), а нерегулярні та проривні кровотечі є меншою проблемою, коли функція яєчників припиняється. Незважаючи на те, що навіть в цьому віці бувають проривні кровотечі, у більшості жінок в кінцевому результаті розвивається аменорея, бажана мета терапії [21].

Побічні ефекти та кровотеча

Циклічні прогестини майже завжди призводять до щомісячної кровотечі, що може бути проблемою зміни стилю життя для багатьох жінок. Вирішенням будь-якої з цих проблем може бути перехід на безперервний режим, який часто вирішує проблему зміни настрою та здуття живота. Проте для жінок в ранній менопаузі при безперервному прийомі проривні кровотечі дуже ймовірні. 

Жінки, які не переносять пероральні прогестини

Деякі жінки погано переносять будь-який пероральний прогестин, незалежно від циклічного або безперервного режиму прийому. У цьому випадку іноді рекомендовано використовувати ВМС з левоноргестрелом з низькими дозами. ВМС, що вивільняють низькі дози левоноргестрелу, доступні для застосування в жінок із менопаузою у багатьох країнах, крім США [22]. 

Кон’югований естроген/базедоксифен

Іншим варіантом є комбінація базедоксифену, селективного модулятора естрогенових рецепторів (SERM) з кон’югованим естрогеном. Цей продукт доступний у США для лікування вазомоторних симптомів менопаузи та профілактики остеопорозу. У цій комбінації SERM запобігає естроген-індукованій гіперплазії ендометрію, тому додавання прогестину не є необхідним. Потенційними кандидатами для такої терапії є жінки з помірними та тяжкими припливами, які мають болючість молочних залоз при стандартній естроген-прогестиновій терапії (ЕПТ) або жінки, які не можуть переносити будь-який тип ЗГТ у звязку із побічними ефектами. Як і при використанні інших SERM, ризик ВТЕ збільшується при використанні базедоксифену [23]. 

Тривалість терапії

Для жінок, які обирають ЕТ або комбіновану ЕПТ, пропонується короткочасне застосування (як правило, не більше п’яти років прийому або до 60 років).

Однак, припливи зберігаються в середньому 7,4 роки, і багато жінок мають симптоми, що продовжують турбувати більше 10 років. Деякі жінки з постійними симптомами вибирають тривалі терміни лікування.

Для жінок, які відчувають рецидивні, дратівливі припливи після відміни естрогену, спочатку пропонуються негормональні варіанти лікування, перш ніж розглянути питання про відновлення ЗГТ. Для тих, хто не отримує адекватної допомоги при прийомі негормональної терапії, розглядається продовження застосування гормональної терапії [24, 25]. 

Маммографія

Для жінок, які приймають ЗГT, рекомендуються звичайна мамографія та інші тести для молочної залози, навіть якщо ЗГТ використовується у короткостроковій перспективі. У WHI ризик раку молочної залози з комбінованою ЗГТ не збільшувався до 4 років прийому ЗГТ. Проте маммограми з патологічними відхиленнями частіше зустрічаються як з ЕТ, так і з ЕПТ (хоча і частіше з ЕПТ) та потребують додаткових досліджень. Потрібно зауважити, що припинення терапії за один-два місяці до маммографії, як правило, не зменшує відсоток додаткових досліджень [26]. 

Використання оральних контрацептивів під час перехідного періоду

Низькодозовані оральні контрацептиви – це оптимальний варіант для жінок в перименопаузі, які прагнуть полегшити симптоми менопаузи, а також потребують контрацепції, та які в деяких випадках потребують зменшення тяжкої крововтрати під час менструації. Більшість із цих жінок віком від 40 до 50 років і є кандидатами для ОК. Для них OК, які містять 20 мкг етинілестрадіолу, забезпечують полегшення симптомів при забезпеченні кращого контролю за крововтратою, ніж звичайна ЗГТ, оскільки в ОК містяться більш високі дози як естрогенів, так і прогестинів (що пригнічує гіпоталамо-гіпофізарну-яєчникову вісь). ОК слід уникати у жінок з ожирінням у перименопаузі, оскільки вони мають більший ризик тромбоемболії.

Протипоказаннями до застосування ОК у цій популяції є паління, гіпертонія та мігрень [27].

З практичного досвіду відомо наступне: якщо жінки, що приймають низькодозовані оральні контрацептиви під час перименопаузи, досягають віку 50 або 51 року, потрібно з ними обговорити припинення ОК взагалі або змінити на прийом естрогенів, у зв’язку із клінічною симптоматикою. Застосовуються звичайні рекомендації щодо використання ЕТ. Довгострокове використання з профілактичною метою не рекомендується [27].

Оскільки жінки в цьому віці часто можуть мати припливи при різкій відміні естрогенів, потрібно скоротити ОК до одної таблетки на тиждень. 

Припинення гормональної терапії

Багато жінок не мають проблем при відміні естрогенів. Обсерваційні дослідження свідчать, що від 40 до 50 відсотків жінок, які починають ЗГТ, відміняють його протягом першого року прийому [28], а від 65 до 75 відсотків зупиняють прийом протягом двох років, часто без консультації з лікарем [29].

Поступовість

При поступовій відміні одним з підходів є зменшення естрогену на одну таблетку на тиждень кожні кілька тижнів (тобто, по 6 таблеток на тиждень протягом двох-чотирьох тижнів, потім по п’ять таблеток на тиждень протягом двох-чотирьох тижнів тощо), аж до повної відміни. Прогестин відміняють за подібною схемою. Згідно з практичним досвідом, деякі жінки з важкими симптомами, що повторюються протягом або після 3–6-місячної поступової відміни, повертаються на ЗГТ. Можна намагатися набагато повільніше відмінити естрогени, іноді протягом року (шість таблеток на тиждень на два місяці, п’ять таблеток на тиждень на один місяць тощо). Для жінок, які приймають трансдермальні препарати, потрібно поступово зменшувати дозу (препарати для трансдермального введення знаходяться у різних дозах: 0,1, 0,075, 0,05, 0,0375, 0,025, 0,0114 мг), зазвичай протягом трьох–шести місяців, а при неуспіху потрібно повторити поступову відміну протягом одного року або й більше [29]. 

Наслідки припинення ЗГТ

Найчастіше зустрічається загальне відновлення симптомів дефіциту естрогену [29], відновлення процесу втрати кісткової тканини [30], але і зменшення ризику раку молочної залози [31].

 Продовження ЗГТ

Як North American Menopause Society, так і American College of Obstetrics and Gynecology одностайні в тому, що використання МГТ повинно бути індивідуалізованим і не припинятись виключно на основі віку пацієнта. Вони вважають, що продовження використання ЗГТ (за 60 і навіть 65 років) може бути розумним, коли лікар і пацієнт погоджуються, що переваги від полегшення симптомів переважають над ризиками. Як зазначалося, понад 40 відсотків жінок віком від 60 до 65 років мають постійні припливи, які можуть погіршити сон та якість життя. Для жінок, котрі обирають подовжене застосування МГТ (більше п’яти років чи після 60 років), потрібно поновлювати естрогенну терапію з найменшої дози, і планувати наступну спробу припинити МГТ.

Особливі питання: комбінована біоідентична гормональна терапія

Термін «біоідентичний гормон» технічно відноситься до гормону з тією ж молекулярною структурою, як гормон, який утворюється ендогенно (наприклад, 17-бета естрадіол). Проте в популярній культурі цей термін означає використання спеціальних мультигормональних схем лікування (таблетки, гелі, сублінгвальні таблетки або супозиторії) з коригуванням дози на основі моніторингу гормонів. Найчастіше такі препарати містять гормони естрадіолу, естрону, естріолу, прогестерону, тестостерону та дегідроепіандростерону. Багато жінок в постменопаузі використовують ці препарати, тому що стурбовані безпекою препаратів звичайних гормонів. Проте не існує великих клінічних випробувань, які визначали ефективність, безпеку та несприятливі ефекти цих препаратів. «Біоідентичні гормони» є дериватами сої та рослинних екстрактів і модифіковані, щоб бути структурно ідентичними ендогенним гормонам, такий же підхід застосовують для більшості схвалених та комерційно доступних препаратів гормонів менопаузи (за винятком кон’югованих естрогенів).

Ряд експертних груп, включаючи the North American Menopause Society, American College of Obstetricians and Gynecologists, and the Endocrine Society, затвердили наукові висновки, які рекомендують не використовувати біоідентичні гормони. Основні положення the Endocrine Society 2016 року:

1. Існує безліч затверджених естрогенних та прогестинових препаратів з доведеною ефективністю.
2. Не існує рандомізованих досліджень, що демонструють ефективність чи безпеку біоідентичної гормональної терапії для лікування симптомів менопаузи.
3. Вміст, доза, якість та безпека цих продуктів не контролюється.
4. Ці продукти не мають стандартних попереджень, які мають всі затверджені естрогенні препарати.

Незважаючи на попередження щодо використання біоідентичних гормонів, індустрія цих препаратів зростає. У дослідженні рецептурних та громадських аптек в США було підтверджено, що кількість призначень біоідентичних гормонів, досягає кількості призначень МГТ, схвалених FDA [32].

Роль андрогенної терапії

Незрозуміло, чи зниження лібідо пов’язано у жінок з віком або з менопаузою, оскільки дослідження у жінок не показали суттєвої кореляції між лібідо та концентрацією естрадіолу або тестостерону в сироватці крові. Клінічні випробування екзогенного введення тестостерону дозволяють припустити скромні переваги терапії тестостероном у деяких жінках в постменопаузі. Проте існує потенційний ризик, пов’язаний із введенням андрогену, окрім того, застосування тестостерону обмежується відсутністю затверджених та комерційно доступних продуктів для жінок. Доти, поки корисний ефект замісної терапії андрогенами не буде підтверджено, його не можна рутинно рекомендувати жінкам в постменопаузі [33, 34].

Мігрень

Головний біль при мігрені (з аурою або без неї) не вважається протипоказанням до МГТ. Для жінок з припливами та з естроген-асоційованою мігренню (яка зазвичай погіршується під час перименопаузи), естрогенна терапія (ЕТ) часто покращує обидва симптоми. У цьому випадку жінці пропонуються безперервні схеми трансдермального естрогену (на відміну від циклічних режимів), щоб уникнути головного болю, який спричинений зменшенням естрогенів. Вплив МГТ на ризик інсульту у жінок з мігренню в постменопаузі не вивчено. Проте, низькі дози трансдермального естрадіолу (£50 мкг, діапазон доз, які потрібно регулярно контролювати), не були пов’язані з надмірним ризиком інсульту у здорових жінок [35].

Депресія у жінок, що перебувають у перименопаузі

Розлади настрою, характерні під час переходу в менопаузу, часто супроводжують вазомоторні симптоми. Основний підхід полягає у виборі первинної терапії на основі симптоматики, яка переважає. Якщо основною проблемою є депресія, а припливи не важкі, потрібно починати з селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну (SSRI). З іншого боку, якщо вазомоторні симптоми є основними, а симптоми депресії або зміни настрою легкі, потрібно починати з МГТ. Для жінок, у яких депресія та вазомоторні симптоми тяжкі, рекомендовано починати як естроген, так і SSRI, і звертатися до психотерапевта для подальшої консультації та моніторингу. З досвіду відомо, що багато жінок потребують для оптимального полегшення симптомів як антидепресанту (SSRI), так і естрогену. Ефективність естрогену для депресії, що виникає після менопаузи, невизначена [36].

Передчасне виснаження яєчників

Первинна недостатність яєчників визначається як менопауза до 40 років. Гормональна терапія починається у молодому віці у цих жінок, і в поточних рекомендаціях пропонується продовжити терапію до середнього віку менопаузи (від 50 до 51 років) для запобігання передчасній втраті кісткової маси, ІХС та інсульту. Якщо гормональна терапія припиняється в цьому віці, а симптоми менопаузи залишаються – від помірних до тяжких, то слід обговорювати можливі ризики та переваги МГТ [37].

Пацієнтки з раком молочної залози

Хоча жінки з РМЗ часто мають ранню менопаузу, яка спричинена ад’ювантною хіміотерапією та мають вазомоторні симптоми, які зв’язані з прийомом тамоксифену, МГТ не призначається. Епідеміологічні дані та дані клінічного випробування були суперечливими, однак підвищений ризик рецидиву раку молочної залози з ЕТ в одному дослідженні (Hormonal Replacement After Breast Cancer – Is It Safe? [HABITS]) викликає велике занепокоєння. Пропонується використання інших методів, які дозволяють контролювати вазомоторні симптоми або запобігати остеопорозу [38] .

Пацієнтки з раком ендометрію

Жінки з низьким ризиком захворювання та симптомами менопаузи є кандидатами для гормональної терапії. Для молодих жінок також важливим є зменшення довготермінових наслідків естрогенного дефіциту на організм. У жінок із середнім або високим ризиком застосовуються негормональні методи лікування [39].

Тромбофілія

МГТ збільшує ризик венозного тромбозу приблизно вдвічі для пероральних препаратів, але, можливо, не для трансдермальних. Дані вказують на те, що жінки, які мають фактор V Лейдена та використовують МГТ, мають 15-кратний ризик ВТЕ. Тому у жінок в постменопаузі з протромботичними мутаціями слід уникати пероральної МГТ [40].

Підсумок та рекомендації

• Метою МГТ є полегшення перебігу періоду менопаузи, головне – припливів (вазомоторних симптомів), та пов’язаних з перименопаузою та менопаузою симптомів: лабільності/депресії настрою, сечостатевого синдрому менопаузи (СССМ) та порушення сну (пов’язані з припливами).
• МГT також призначається для лікування атрофії піхви, для чого слід застосовувати невелику дозу вагінального естрогену, а не системного естрогену.
• Трансдермальний 17-бета естрадіол є доцільним для багатьох жінок, які починають МГТ (клас 2С), особливо у жінок з гіпертригліцеридемією або чинниками ризику тромбоемболії. Ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ) та інсульту є дуже низьким для здорових, молодих жінок в постменопаузі.
• Здорові жінки з симптомами менопаузи у віці 50-х років повинні бути впевнені, що абсолютний ризик ускладнень прийому МГТ протягом п’яти років є дуже низьким.
• Здоровим жінкам в пери/постменопаузі протягом 10 років менопаузи (або <60 років) з помірними та важкими вазомоторними симптомами, рекомендовано МГТ як лікування вибору (2В клас).
• Жінкам з інтактною маткою, які обирають ЕТ, для попередження гіперплазії та слід додавати прогестинові препарати. Мікронізований прогестерон, прогестин першої лінії, ефективний для профілактики гіперплазії ендометрію, метаболічно нейтральний і, ймовірно, не підвищує ризик раку молочної залози або ІХС, хоча дані обмежені (клас 2С).
• Для жінок, які відчувають рецидивні вегетативні симптоми після припинення МГТ, потрібно спочатку пропонувати негормональні варіанти, але при поверненні симптомів потрібно відновити МГТ за найменшої дози.
• Не рекомендовано використовувати МГТ для профілактики хронічних захворювань (остеопороз, ІХС або деменція) (2В клас). Однак жінки, які не можуть переносити інші варіанти профілактики остеопорозу, можуть бути кандидатами для МГТ.

ЗВ’ЯЗОК МІЖ ВІДНОШЕННЯМ АФП ДО РАРР-А У I ТРИМЕСТРІ ТА ПОГІРШЕНИМИ ЧЕРЕЗ ПЛАЦЕНТУ НАСЛІДКАМИ ВАГІТНОСТЕЙ

Першоджерело: The association between first trimester AFP to PAPP-A ratio and placentally-related adverse pregnancy outcome // Placenta. – Available online doi.org/10.1016/j.placenta.2019.04.005

Автори: Alice E. Hughes, Ulla Sovio, Francesca Gaccioli, Emma Cook, D Stephen Charnock-Jones, Gordon C.S. Smith, Cambridge, United Kingdom

Питання дослідження

• Відношення АФП до РАРР-А у І триместрі пов’язане з погіршеними наслідками вагітностей.
• Це відношення не потребує корекції до ваги матері та даних вимірювань вагітности.
• Якість просівних досліджень є порівняною до особистих, виправлених вимірювань.

Автори дослідження знайшли, що низький рівень пов’язаного з вагітністю білка А (pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A) у материнській сироватці, виміряний у І триместрі, та високий рівень альфа-фетопротеїну (АФП), виміряний у ІІ триместрі, має зв’язок із погіршеними через плацентарну недостатність наслідками вагітностей; встановили синергетичні відносини між цими показниками. Науковці також дослідили корисність простого відношення вмісту в материнській сироватці АФП до РАРР-А (АФП:РАРР-А), виміряного у І триместрі, як просівного обстеження.

Методи

Автори статті вивчили 4057 вагітних жінок, які раніше ще не народжували, з одноплодовими вагітностями з так званого дослідження the Pregnancy Outcome Prediction (POP) study (Передбачення Наслідків Вагітности). Вони розглянули передбачувальну здатність щодо погіршених наслідків вагітностей співвідношення АФП:РАРР-А, виміряного у І триместрі, із корекцією до материнської ваги й віку вагітності на час досліджень та без такої корекції. Також автори порівняли відношення АФП:РАРР-А зі скоригованим АФП та первинним РАРР-А і в комбінації.

Результати

Відношення АФП:РАРР-А понад 10 були пов’язані з погіршеними через плаценту наслідками вагітностей, включно із ЗРП (RR 3,74, 95% довірчий інтервал (CI) 2,30–6,09), тяжкою прееклампсією (RR 2,12, 95% CI 1,39–3,25) та мертвонародженням (RR 5,05, 95% CI 1,48–17,18). Співвідношення працювало добре щодо передбачення погіршених наслідків вагітностей, коли порівнювали з виправленими даними як АФП, так і РАРР-А, подібно і з моделями комбінації даних. Себто, автори визначили, що передбачувальна здатність не залежить від корекції одержаних даних відносно материнської ваги чи віку вагітности на час вимірювання.

Обговорення

Автори дослідження роблять висновки, що підвищений рівень співвідношення материнських АФП до РАРР-А у І триместрі пов’язаний із погіршеними через плаценту наслідками вагітностей у безвибірковій когорті вагітних жінок із одноплодовими вагітностями, які ще не народжували.

Від упорядника розділу й тлумача Олексія Соловйова:

На день підготовки цих тез перевірив на е-сторінці the Fetal Medicine Foundation кількість українських лікарів, які не лише ознайомились із курсом УЗД в 11–13 тиж., а й надіслали звукограми щодо правильного вимірювання комірцевого простору й отримали Свідоцтво спроможності щодо виконання таких вимірювань (fetalmedicine.org/lists/map/certified/NT). Таких лікарів станом на 05.05.19 р. – 131, оскільки одна колежанка зареєструвалася двічі. З них на 05.05.19 р. лише 35 успішно пройшли незалежний аудит й надали зображення й дані виконаної за минулий рік власної роботи, визнаної задовільною (fetalmedicine.org/lists/map/certified/NT-specialist), та 52 українських лікарі мають Свідоцтво спроможності щодо правильного доплерівського вимірювання кровоплину в маткових артеріях у 11–13 тиж. (fetalmedicine.org/lists/map/certified/Ut). УСІ лікарі, які мають Свідоцтво спроможності щодо вимірювання комірцевого простору (131), МАЮТЬ ПРАВО на електронний ключ від the Fetal Medicine Foundation для розрахунків ризику І триместру (в 11–13 тиж.) не лише щодо можливих хромосомних анеуплоїдій, але й щодо можливих пізніших акушерських ускладнень (УВАГА!!!) не лише в комерційних програмах ASTRAIA, ViewPoint та Zeitgeist, але й у БЕЗОПЛАТНІЙ програмі FMF First Trimester Screening program, яку можна вільно завантажити на сторінці FMF після безоплатної же реєстрації власної е-сторінки на courses.fetalmedicine.com/login/login?locale=en. Покроково українською мовою для тих, хто не володіє англійською: fmfua.com/fmc/Stalenavchannja_54.html.

У всіх згаданих програмах, включно з безоплатною (яка «розмовляє» не лише державною мовою, а й найпоширенішими в Україні мовами меншин: грецькою, польською, російською, румунською, угорською), передбачена, зокрема, можливість біохімічних вимірювань бета-ХГЛ, РАРР-А, чинника зростання плаценти (PlGF) та АФП. Відповідно, кожен, хто матиме будь-яку зі згаданих програм та Свідоцтво спроможності від FMF, зможе щодня використовувати у своїй роботі таке найсучасніше знаряддя розрахунків ризиків можливих хромосомних анеуплоїдій та пізніших акушерських ускладнень. Схильні ж до наукового аналізу лікарі зможуть оцінити користь оцінки вивченого співвідношення АФП:РАРР-А, починаючи від І триместру.

Оскільки маємо доведений позитивний вплив дрібних (150 мг) доз аспірину для запобігання пізніших ускладнень вагітности, якщо він призначається від І триместру (принаймні, до 16 тиж.) і призначається лише групі підвищеного ризику цих пізніших ускладнень, створення групи підвищеного ризику в ІІ триместрі втрачає сенс. Відповідно, в продовження наведених знахідок було б цікаво дослідити саме в І триместрі співвідношення АФП та РАРР-А. Можливо, це зможе підвищити точність створення груп ризику.

ХЛАМІДІЙНА ІНФЕКЦІЯ Пошуки шляхів для ефективного скринінгу

Хламідійна інфекція (Chlamydia trachomatis) є однією з найпоширеніших бактеріальних інфекцій, які передаються статевим шляхом. Згідно з повідомленнями Світової Організації Здоров’я, щорічно у світі трапляється близько 131 мільйона випадків нових інфікувань. Хламідіоз найчастіше уражає молодих людей віком від 14 до 25 років. Типовими для цієї інфекції є безсимптомний перебіг та віддалена імунна відповідь, що спричиняє тяжкі наслідки та часто – відсутність лікування статевого партнера

Без своєчасного лікування у жінок інфекція поширюється висхідним шляхом та спричинює розлади плідності, зокрема, ектопічні вагітності та поширені злукові процеси у черевній порожнині з непрохідністю маткових труб. Слід зауважити, що лікування є ефективним у запобіганні ускладненням лише у випадках недавньої інфекції, однак розпочати лікування вчасно не завжди можливо [2]. Отже, запобігання хламідіозу залишається вкрай важливою проблемою.

Поширеність хламідійної інфекції у Європі

Уявлення про актуальну поширеність хламідіозу у Європі можна почерпнути із щорічного епідеміологічного звіту європейського центру із контролю та профілактики захворювань (ECDC) за 2017 рік [3]. Цей звіт базується на даних, отриманих із Європейської системи нагляду (European Surveillance System (TESSy ) 27 листопада 2018 року, а також Європейської Мережі спостереження за інфекціями, що передається статевим шляхом (2017 рік). Дані для цієї мережі надали тридцять держав-членів ЄС/ЄЕЗ (28 країн-членів ЄС плюс Ісландія та Норвегія).

Особливості подання даних про хламідіоз у різних країнах

Цікаво розглянути особливості надання даних про хламідіоз різними країнами, оскільки це великою мірою може пояснити відмінності між показниками поширеності цього захворювання.

У 2017 році більшість європейських країн повідомили дані про випадки хламідіозу на основі стандартів ЄС (табл. 1) [4]. Ці стандарти передбачають чіткі клінічні, лабораторні та епідеміологічні критерії із класифікацією випадків хламідіозу як можливі, ймовірні та підтверджені. П’ять країн подали дані на основі національних критеріїв, і чотири країни не повідомили про те, які саме критерії вони застосовували [3].

Слід зауважити, що системи виявлення випадків хламідійної інфекції в Європі відрізняються. У 22 європейських країнах є системи всеосяжного (comprehensive) нагляду, натомість чотири країни мають дозорні (sentinel) системи нагляду, які враховують випадки хламідіозу лише зі звітів окремих медичних установ. Повідомлення про випадки хламідійної інфекції є обов’язковим у країнах із всеосяжною системою нагляду, за винятком Великої Британії, натомість є добровільним у країнах, які мають дозорну систему нагляду [3]. Дані від наглядових систем не включають до розрахунку показників захворюваності, оскільки вони не дають повного охоплення населення.

Епідеміологія

У 2017 році 26 європейських країн повідомили про 409 646 випадків хламідійної інфекції. При цьому захворюваність у 22 країнах ЄС/ЄЕЗ із всеосяжними системами нагляду становила 146 випадків на 100 000 населення. На Велику Британію припадало 56% від усіх зареєстрованих випадків у 2017 році, тоді як на Данію, Норвегію, Швецію і Велику Британію разом 79% всіх випадків, зареєстрованих у 2017 році. Вагомий внесок Великої Британії пояснюють включенням даних із успішної програми скринінгу хламідіозу у 15–24-річних осіб, яка діє в цій країні з 2008 року. Ця програма пропонує діагностику хламідіозу поза клініками, які займаються інфекціями, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), що й призвело до суттєвого збільшення кількості випадків діагностики хламідіозу від 2008 року [3].

Слід зауважити, що частота сповіщення про хламідійну інфекцію в різних країнах могла суттєво відрізнятися. Країнами, де цей показник перевищував 200 випадків на 100 000 осіб, були Ісландія (650 на 100 000), Данія (573 на 100 000), Норвегія (478 на 100 000), Велика Британія (350 на 100 000), Швеція (337 на 100 000) і Фінляндія (263 на 100 000). У всіх цих країнах застосовували стратегії контролю хламідійної інфекції на основі активного скринінгу (Велика Британія–Англія) або легко доступного добровільного тестування (Данія, Фінляндія, Ісландія, Норвегія, Швеція та Велика Британія, крім Англії). Про менш ніж 10 випадків хламідіозу на 100 000 населення повідомляли вісім країн (Болгарія, Хорватія, Кіпр, Угорщина, Люксембург, Польща, Португалія та Румунія) [3, 4].

Розподіл за статтю

Співвідношення між чоловіками і жінками, які захворіли на хламідіоз у 2017 році, становило 0,7. При цьому на чоловіків припадало 173 347 випадків захворювання, а на жінок 233 718 випадків. У країнах із всеосяжною системою нагляду частота сповіщень становила 126 на 100 000 чоловіків і 164 на 100 000 жінок. У більшості країн співвідношення між чоловіками і жінками було близьке до 1 або нижче. Однак цей показник був вищим  у п’яти країнах з всеосяжними системами нагляду: Угорщині (3,2), Мальті (1,5), Португалії (1,8), Румунії (9,0) і Словенії (1,8). У цих країнах загальна частота повідомлень про випадки хламідіозу була найнижчою. Найнижче співвідношення між чоловіками та жінками спостерігалося в Естонії (0,1) і найвище – в Угорщині (3,2) [3].

Розподіл за віком

У 2017 році інформація про вік осіб, які захворіли на хламідіоз, була доступна для 384 634 (94%) випадків. Найбільша частка зареєстрованих випадків у 2017 році була серед 20–24-річних, на яких припадало 39,8% випадків. Другою за величиною групою була вікова група 25–34 роки, на яку припадало 27,3% випадків, у той час як на групу молодих людей у  віці на 15–24 роки припадало 61,9% випадків з відомим віком. Ця закономірність також була відображена у віковій специфіці частоти повідомлень. Найвищі показники за 2016 рік спостерігали у віковій групі 20–24 років, що становило 1 122 випадків на 100 000, про які повідомили країни з всеосяжними системами нагляду. Показники серед дітей віком 15–19 років також були дуже високими і становили 718 випадків на 100 000 населення [3].

Найвищі показники за віком і статтю були зареєстровані серед жінок у вікових групах 20–24 роки (1 370 випадків на 100 000 населення) та 15–19 років (1 085 на 100 000 населення). Відповідні показники серед чоловіків були найвищими у віковій групі 20–24-х років (8 777 на 100 000). Слід зауважити, що співвідношення між статями у вікових групах до 15 років і понад 25 років відрізнялися. Якщо у групі до 25 років переважали жінки, то у віковій групі понад 25 років починали переважати чоловіки. Показники інфікування серед чоловіків віком понад 25 років були стабільно вищими, ніж серед жінок відповідного віку [3].

Шляхи інфікування

У 2017 році інформація про категорію шляху передачі збудника була доступна для 46% зареєстрованих випадків інфікування хламідіями (n=189 367). Основною причиною відносно низької частки повідомленя про шляхи інфікування у країнах з великою кількістю випадків (Данія, Норвегія, Фінляндія та Франція) було те, що в цих країнах застосовували лабораторні системи нагляду, які не пов’язані з клінічним наглядом і тому не включають дані про передачу збудника. Інформація про це була доступна для 59 991 випадків (14% всіх зареєстрованих випадків) з 11 країн, які надали інформацію шлях інфікування у більш ніж 60% своїх випадків. Із цих випадків у 86% була вказана гетеросексуальна трансмісія, на 10% припадали чоловіки, які мали статеві стосунки з чоловіками (ЧСЧ), і в 4% шлях трансмісії зазначали як «невідомий» [3].

Яка тенденція захворюваності на хламідіоз у Європі за останні 10 років?

Починаючи від 2004 року, рівень повідомлень про випадки захворювання на хламідіоз стабільно зростав. Протягом 2008–2017 років у 27 європейських країнах було зареєстровано 3 826 299 випадків інфікування хламідіями. За цей період відбулося поступове збільшення повноти повідомлених даних, що зумовлене модернізацією систем нагляду у низці країн. Загальний рівень повідомлень про випадки хламідіозу у країнами із всеосяжною системою нагляду коливався від 172 до 186 випадків на 100 000 осіб у період від 2008 до 2014 років [3, 4].

Починаючи з 2015 року, загальна кількість сповіщень знизилась до мінімуму – 141 на 100 000 у 2016 році, а потім дещо зросла. Таке зниження частоти повідомлень зумовлене, принаймні частково, із включенням країн із низьким рівнем повідомлень про випадки хламідіозу. Загальний показник серед країн, повідомлення яких постійно враховувалися між 2008 та 2017 роками, залишалися відносно стабільним, із зростанням за цей період на 3,7% – від 198 випадків на 100 000 у 2008 році до 206 на 100 000 у 2017 році. Протягом цього періоду рівні інфікування серед жінок залишалися постійно вищими, ніж серед чоловіків [3].

Кількість сповіщень у ЄС/ЄЕЗ загалом залишалася сталою у 2013–2017 роках (із загальним зменшенням на 2%). Серед країн із низьким показником повідомлень найбільше зростання його за цей період відбулося на Мальті (+101%), у Литві (+ 35%) і Данії (+ 16%), у той час як найвагоміше зниження спостерігалося в Польщі (-36%), Словаччині (-34%) та Естонії (-29%) (3).

Різна захворюваність чи відмінності у підрахунках?

Отже, у 2017 році загальний показник повідомлень про випадки хламідіозу в ЄС/ЄЕЗ залишався високим, головним чином завдяки звітам країн з більш інтенсивним тестуванням, контролюючою діяльністю та повною звітністю системи спостереження [3, 5]. У 2017 році в європейський звіт увійшли дві додаткові країни – Угорщина та Іспанія, дані яких базувалися на всеосяжній системі нагляду. Низькі показники виявлення випадків хламідіозу в цих країнах призвели до зниження загальної кількості повідомлень про хламідійну інфекцію в ЄС/ЄЕЗ порівняно з попередніми звітами [6].

Однак при аналізі повідомлень країн, які постійно брали участь у звітності та мали досконалі системи нагляду, було очевидним, що загальна кількість повідомлень про випадки цього захворювання у ЄС/ЄЕЗ не змінювалася.

Відмінності в підходах до скринінгу та контролю хламідіозу, а також відмінності в системах спостереження віддзеркалюються у показниках з великими відхиленнями, специфічними для кожної країни, які зберігалися у 2017 році. Показники повідомлень про випадки хламідіозу в Ісландії, Данії та Норвегії були більш ніж у 5 000 разів вищими, ніж на Кіпрі чи в Румунії. Крім того, спостерігався своєрідний географічний градієнт. Показники, що перевищували 200 випадків виявлення захворювання на 100 000 населення, були типовими для звітів країни західного регіону і північні частини ЄС/ЄЕЗ, натомість повідомлення про менш ніж 30 випадків на 100 000 населення були характерними для багатьох східних і південних країн [3, 4].

На відміну від неоднорідності цих даних, оцінка поширеності хламідійної інфекції на основі популяційних досліджень виглядає більш однорідний розподіл хламідіозу в країнах ЄС/ЄЕЗ [5]. Більше того, показники поширеності хламідіозу в країнах ЄС/ЄЕЗ узгоджувалися з показниками інших країн з високим рівнем доходу, які не є європейськими. Це дає змогу припускати, що відмінності в показниках повідомлень про хламідіоз у Європі скоріше за все відображає міру доступності до чутливої діагностики, відмінності в зборі даних спостереження, відмінності в національній політиці, лабораторні дослідження та рівень впровадження політики тестування, а не фактичні відмінності в поширеності захворювання [6]

У сексуально активних молодих людей віком від 15 до 24 років спостерігається найвищий ризик виявлення хламідіозу згідно зі звітом у 2017 р.

Це узгоджується з даними щодо зв’язку захворювання та сексуальною поведінкою, тому політика тестування часто спрямована на цю групу [7]. Розподіл повідомлень про хламідійну інфекцію за статтю та більша кількість виявлених випадків серед жінок (у всіх, крім семи країн, у 2017 році), швидше за все, відображає той факт, що жінки є пріоритетними у політиці обстеження на хламідіоз у всьому ЄС/ЄЕЗ, і в цьому є сенс. Відомо, що запровадження програми скринінгу хламідіозу у жінок може зменшити частоту запальних захворювань тазових органів на одну третину (36%) протягом одного року спостереження [8]. Одним зі складних моментів залишається розширення тестування в контексті тиску на установи, які надають послуги з громадського сексуального здоров’я. Це призвело до онлайн-надання домашніх тестів, а також послуг із лікування в деяких країнах, які здаються прийнятними для користувачів [9].

Вибір оптимального скринінгу

Високий рівень повідомлень про діагноз хламідіозу серед молодих дорослих людей обох статей свідчить про те, що  потрібні подальші зусилля для контролю цієї інфекції. Щоб допомогти державам-членам у розробці своїх програм з хламідіями, ECDC опублікувала оновлене керівництво із контролю хламідіозу [10], в якому державам-членам ЄС/ЄЕЗ рекомендується мати національну стратегію або план контролю інфекцій, що передаються статевим шляхом (із хламідіозом включно). Основні позиції такої стратегії представлені в табл. 3.

Наразі, легкодоступні програми обстеження та скринінгу рекомендуються лише за наявності відповідних ресурсів. Керівництво також підкреслює, що досі існують прогалини у базових підходах щодо контролю хламідійної інфекції на популяційному рівні [1].

Подальший розвиток нагляду за хламідійною інфекцією на європейському рівні має враховувати неминучі обмеження. Важливо вивчити, де такі програми можуть бути запроваджені або розширені. Надання додаткової інформації щодо охоплення теперішніх систем нагляду може поліпшити розуміння ваги даної інфекції в Європі. Такі зусилля повинні враховувати ефективність різних політик у країнах Європи щодо виявлення інфекції.