Вступление Одним из наиболее частых поводов обращения к акушеру-гинекологу являются патологические выделения из половых путей. Однако, довольно часто, особенно при стертой клинической картине, многие пациентки разных возрастов не видят необходимости обследования, уточнения диагноза и тщательно подобранного лечения, а пробуют лечиться сами, по советам подруг или родственниц, а также находя бесчисленные советы на просторах Интернета. Вместе с тем, вагинальные инфекции являются одной из самых распространенных гинекологических проблем. Наиболее распространенными заболеваниями, ассоциированными с вагинальными инфекциями, являются бактериальный вагиноз, вульвовагинальный кандидоз и трихомониаз, во многих случаях выявляется микст-инфекция. Как правило, бактериальный вагиноз ассоциируется с повышенным риском воспалительных заболеваний органов малого таза, послеабортных эндометритов, абсцессов в молочной железе, развития цервикальных неоплазий и постгистеректомичних инфекций. Кандидоз характеризуется симптомами вульвовагинального воспаления в присутствии видов Candida. Это вторая по распространенности причина симптомов вагинита (после бактериального вагиноза) и составляет примерно одну треть случаев вагинитов, не считается оппортунистической инфекцией, и, в отличие от трихомонадного вагинита, он не рассматривается как заболевание, передающееся половым путем. Различные виды Candida могут быть идентифицированы в нижнем отделе половых путей у 10–20% здоровых женщин в репродуктивной возрастной группе, в 6–7% женщин в менопаузе и у 3–6% девочек в препубертатном периоде, при этом частота заболеваемости кандидозным вульвовагинитом с каждым годом растет. Трихомониаз является наиболее распространенной невирусной инфекцией половых путей, в мире регистрируется примерно 170 000 000 случаев заболевания ежегодно.  Следует отметить, что наличие инфекций половых путей несет в себе риски развития таких осложнений беременности как преждевременные роды, повышение вероятности преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, рождения маловесных детей и новорожденных с инфекциями глаз и легких. Хронические рецидивирующие инфекции половых путей играют ведущую роль в развитии преждевременных родов. Ранняя гестация – период наибольшей уязвимости для воспалительных процессов. Микроорганизмы, обнаруженные в половых путях, при преждевременном излитии околоплодных вод, как правило, характеризуются низкой вирулентностью, что, вероятно, связано как с хроническим течением инфекционного процесса, так и с частым отсутствием явных клинических признаков инфекции. Беременность увеличивает частоту вагинальной колонизации Candida, что является следствием повышенного уровня циркулирующих эстрогенов и отложения гликогена во влагалище во время беременности, при этом колонизация Candida может нарушить функционирование нормальной флоры влагалища, вследствие чего наблюдается уменьшение количества лактобактерий и увеличение роста провоспалительных микроорганизмов. Исследования, основанные на популяционных данных, полученных венгерскими авторами, показали, что вагинальное лечения кандидоза во время беременности связано с уменьшением распространенности преждевременных родов на 34–64%. В то же время, в двух когортных исследованиях не выявлено достоверной связи между преждевременными родами и умеренным и тяжелым ростом Candida у женщин в сроке беременности 22–30 недель. Таким образом, лечение инфекций половых путей в преконцепционном периоде является важным механизмом снижения акушерских осложнений, перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных. Необходимо пропагандировать важность планирования семьи, целесообразность преконцепционной диагностики, адекватной прегравидарной подготовки. Так как самолечение приводит не только к отсутствию или недлительному клиническому эффекту, рецидиву воспалительного процесса, но и к формированию резистентности флоры к антибиотикам, антимикотикам, необходимости проводить лечение уже воспалительного заболевания, вызванного уже смешанной флорой, устойчивой к действию многих препаратов. Мы считаем, что одним из успехов преконцепционного консультирования является выявление воспалительных заболеваний влагалища, точная диагностика патогенной флоры и эффективная этиотропная терапия. Необходимо отметить факторы риска кольпита: Повреждение целостности слизистой оболочки влагалища – механическое (плотное нижнее белье, джинсы), химическое, термическое или их сочетание. Нарушение функциональной защитной способности флоры влагалища из-за продолжительной антибактериальной терапии или приверженности к спринцеванию в качестве гигиенической процедуры. Беспорядочная сексуальная жизнь. Сенсибилизация к интимной гигиене или внутривагинальным лекарствам. Пренебрежение правилами интимной гигиены. Заболевания эндокринной системы, аутоиммунные заболевания. Дистрофические изменения слизистой оболочки влагалища. Анатомические аномалии. Распространенность в рационе пряных продуктов, быстрых углеводов (мучное, сладости); Перенесенные заболевания (онкологическое, длительное обострение хронического заболевания) и необходимость длительного агрессивного лечения (полихимиотерапия, радиотерапия, применение высоких доз кортикостероидов).   Материалы и методы Для преконцепционного консультирования обратились 164 женщины в возрасте 22–32 года, у 134 из них выявлен кольпит смешанной этиологии. При этом у 68 женщин отмечен первый эпизод кольпита (1 группа), а у 66 – рецидив (2 группа). Основными жалобами были: выделения из половых путей, зуд, раздражение в области вульвы. Пациенткам предлагалось оценить значимость симптомов по шкале 0–3 во время 1 визита, после проведенного курса лечения, через 2 недели после окончания курса лечения. Всем женщинам проведено бактериоскопическое и бактериологическое обследование, с обязательной оценкой чувствительности флоры к антибиотикам и антимикотикам. В качестве лечебного средства предложен неотризол, лекарственное средство местного применения для лечения ряда вагинальных инфекций. Так, препарат неотризол оказывает не только противогрибковое действие, но и активен в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, за счет оптимального состава. Антибиотик неомицин, относящийся к группе аминогликозидов, способен проникать в структуру бактериальной клетки и блокировать синтез белков. Антимикотик миконазол предназначен для местного лечения вульвовагинального кандидоза, эффективен по отношению Сandida vulvovaginalis. В составе препарата орнидазол, активный в отношении T. vaginalis, E. histolytica, G. Lamblia, многих анаэробных бактерий (Bacteroides, Clostridium spp., Fusobacterium spp) и анаэробных кокков. Комплексное противовоспалительное действие усилено преднизолоном, синтетическим глюкокортикоидом, применяемым для уменьшения выраженности симптомов воспаления, торможения секреции и высвобождения медиаторов воспаления. Эффективность воздействия местной терапии оценивалась бактериоскопически после окончания лечения, через две недели после окончания лечения. Стоит отметить, что в второй группе пациентки ранее применяли изолированно и комплексно свечи, содержащие полимиксин, метронидазол, нистатин, флуконазол. За время лечения все участницы проявили приверженность лечению, не было аллергических реакций или непереносимости компонентов препарата.   Результаты Выраженность симптомов в обеих группах пациенток представлена в табл. 1. Как видно из представленных данных, имеет место значительная убывающая динамика симптомов кольпита, особенно такая тенденция отмечается в первой группе пациенток. Это объясняется тем, что при первом эпизоде кольпита, вызванного смешанной флорой, этиотропное лечение воспалительного процесса, назначенное с учетом данных бактериоскопии, бактериологии и чувствительности возбудителя к действующим веществам препарата неотризол, позволило добиться значительного улучшения самочувствия за счет минимизации симптоматики, что способствует улучшению качества жизни. В группе женщин с явлениями зуда через две недели после лечения необходимо назначить мультиштаммовый синбиотик «Пробиз Фемина» с целью ускорения восстановления лактофлоры в кишечнике и влагалище. Подобная тактика позволяет усилить защитные свойства собственной микрофлоры и осуществить блокирование грибков лактобациллами, использующими в борьбе с ними феномен «клещи» и выработку веществ, имеющих более совершенные свойства, чем самый современный антимикотик. Стоит обратить особое внимание на показатели во 2 группе, так как у женщин с рецидивирующими кольпитами более сложно подобрать эффективное лечение, тем более, что пациентки данной группы ранее получали от 1 до 5 различных вариантов суппозиториев и вагинальных таблеток, моно- и комплексного состава. При этом 39,3% пациенток отмечали, что самостоятельно принимали решение об используемом препарате, а 36,4% препараты назначались без полноценного микробиологического обследования, а 24,3% получали лечение только на основании анализа выделений, без определения чувствительности флоры к антибиотикам и антимикотикам. Данные об эффективности лечения, подтвержденные результатами микробиологического лечения, представлены в табл. 2. Учитывая данные микробиологической излеченности, имеется лабораторное обоснование назначения курса «Пробиз Фемина» на 15 дней в дозе 1 капсула два раза в день.   Обсуждение результатов В клинической практике большое значение имеет правильный подбор комплексного препарата для лечения кольпита смешанной этиологии. Очень важно при назначении лечения таких кольпитов назначить препарат, содержащий современный антимикотик с высокой чувствительностью флоры и низкой резистентностью грибов к агенту. Мы выбрали комплексный препарат, содержащий миконазол с адекватным соотношением чувствительность/резистентность (табл. 3). При этом необходимо учитывать проблемы, связанные с резистентностью к противогрибковым препаратам: как часто это происходит, как это связано с ненадлежащим использованием препарата, как часто это приводит к неудачам при лечении. Так, в ряде комплексных препаратов, которыми ранее лечились пациентки 2 группы, содержится антимикотик нистатин в дозе 100 000 ЕД, в то время, как ингибирующая концентрация нистатина в разы выше, то есть имеется высокая дозозависимость. Увеличить кратность приема комплексного препарата, содержащего необходимую дозу нистатина (500 000 ЕД), невозможно, а применение препарата в дозе, меньше минимальной ингибирующей концентрации, приводит к формированию резистентности к антимикотикам и отсутствию клинического эффекта. Устойчивость к противомикробным агентам на сегодня представляет большую клиническую проблему, при этом наблюдается увеличение распространенности устойчивости в изолятах вида, обычно восприимчивого к известному агенту или когда увеличивается частота ранее редких видов грибка с низкой восприимчивостью к агенту (табл. 3). Как следует из представленных данных, неотризол оказывает выраженный положительный клинический эффект, при оценке качества лечения через две недели, сохраненность эффекта высокая, разница между группами статистически незначимая. Все это свидетельствует в пользу эффективности применения препарата неотризол в группе пациенток как с впервые диагностированным кольпитом смешанного генеза, так и у пациенток с рецидивирующим кольпитом.

Циліопатії – група плейотропних захворювань, викликаних генною мутацією, що призводить до синтезу аномального білка та порушення формування і функціонування цилій [1] – війчастих структур на апікальній поверхні еукаріотичних клітин. Цилії являють собою похідні клітинної мембрани, в основі яких знаходиться мікротубуліновий комплекс, та виконують низку сенсорних функцій клітини, критичних для її диференціювання та виконання фізіологічних функцій. Захворювання проявляються переважно дегенерацією сітківки ока, патологією нирок та аномаліями нервової системи, часто супроводжуються фіброзом та полікістозом внутрішніх органів, скелетними аномаліями. До формування будови та функціонування залучено близько 40 генів [2], мутації у яких зумовлюють розвиток таких патологій як вроджений амавроз Лебера, синдром Сеніора–Локена, Меккеля–Грубера, Борде–Бідля, Жубера, нефронофтиз. Основні фенотипові прояви даних патологічних станів наведені у табл. 1.

 ЕМБРІОГЕНЕЗ СЕРЦЯ Особливості ембріогенезу серцево-судинної системи і вроджені вади серця Внутрішньоутробний розвиток серцево-судинної системи плоду досить складний і проходить декілька етапів: від утворення серцевої петлі на 3-му тижні гестації, стадії двокамерного серця з одним колом кровообігу в 4–5 тижнів до 4-камерної структури з двома колами кровообігу в 6 тижнів [1]. До кінця 8-го тижня серце і судини плоду вже повністю сформовані. Приблизно з 22-го дня ембріогенезу серце починає скорочуватися [2]. Тобто, в 11–14 тижні гестації, коли проводиться перший УЗ-скринінг, можна виявити усі ВВС, що уже сформувалися. Хоча в більшості країн світу, в тому числі і в Україні, основним УЗ-дослідженням плоду для виявлення серцевої патології залишається обстеження у 16–21 тижні гестації. Перші 20 діб людський ембріон існує без серцево-судинної системи і живиться шляхом дифузії [3]. З початком 3-го тижні гестації, коли зародок більше не в змозі задовольнити свої потреби у живленні лише шляхом дифузії, починається розвиток серця і судин. Усі елементи серцево-судинної системи – серце, кровоносні судини та клітини крові – походять із мезодерми зародка [4].  

  Врожденные пороки сердца занимают одну из лидирующих позиций среди всех врожденных патологий. Среди них как пороки несовместимые с жизнью, так и широкий спектр изолированной и комбинированной патологии, требующей высокотехнологического оперативного лечения. Своевременная пренатальная диагностика таких состояний крайне важна для определения тактики ведения таких пациентов, определения сроков лечения критических пороков сердца и перспективы развития ребенка.  

Пренатальная диагностика является развивающейся, высокотехнологичной и достаточно сложной частью комплексной программы антенатальной охраны плода и матери, поскольку она находится на стыке таких прогрессивных клинических дисциплин как клиническая генетика, акушерство, цитогенетика, молекулярная и ультразвуковая диагностика. Прикладная сложность пренатальной диагностики обусловлена, с одной стороны, материальной и временной ограниченностью ее методов, а с другой стороны, неоднозначностью прогнозирования клинического исхода конкретного генетического заболевания по данным результатов пренатальных генетических тестов. В новейших рекомендациях по пренатальной диагностике различных стран [2, 17] сложности прогнозирования постнатального клинического течения заболевания по результатам генетического тестирования уделяется особое внимание. Цель пренатального генетического тестирования – выявить проблемы со здоровьем плода и предоставить пациентке и ее врачу акушеру-гинекологу объективную и достоверную информацию, чтобы принять обоснованное решение о ведении беременности. Пренатальная диагностика не проводится исключительно для выявления показаний к прерыванию беременности. Тестирование предоставляет уникальную информацию для врача и пациента в плане управления акушерскими рисками, определения способов и сроков родоразрешения, возможности использования фетальной хирургии, раннего направления новорожденных к профильным специалистам, определение возможностей паллиативной помощи в случае, если прогноз для жизни плода несовместим с длительным выживанием [2, 17]. Пренатальное генетическое тестирование не может идентифицировать все аномалии или проблемы у плода, поэтому оно должно быть сосредоточено на рисках, репродуктивных целях и предпочтениях конкретного пациента [2]. В соответствии с данными мировой литературы, генетические синдромы диагностируются приблизительно у 5% новорожденных [19]. Считают, что из 1000 детей, рожденных живыми, 30–50 детей имеют определенные наследственные или врожденные заболевания. Из этого количества 5–14 человек страдают генными, 4–7 — хромосомными болезнями, 7–10 имеют заболевания с наследственной предрасположенностью, 19–22 — врожденные пороки развития (ВПР) [19]. Также, около 30% случаев перинатальной и неонатальной смерти обусловлено генетически детерминированной патологией [19] и часть из этих потерь является управляемой [19]. Пренатальная диагностика генетических синдромов, как комплекс диагностических мероприятий, направленных на выявление генетических расстройств у плода, включает в себя два компонента: первый – пренатальный генетический скрининг, который проводится в популяции низкого генетического риска и цель которого – выявить повышенный риск предрасположенности исследуемого плода к наиболее часто встречающейся генетической патологии, включает ультразвуковое исследование и исследование биохимических маркеров в сыворотке материнской крови. Второй компонент – пренатальное генетическое тестирование, которое проводится при высоком индивидуальном риске пренатального генетического скрининга или при наличии семейного анамнеза определенного генетического заболевания и представляет собой диагностику конкретных генетических синдромов по тестированию образцов тканей плодового происхождения, полученных в результате инвазивных диагностических процедур. В зависимости от искомой нозологии, традиционное цитогенетическое исследование плодовой ткани дополняется флуоресцентной гибридизацией in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH), хромосомным микроматричным анализом (Chromosomal microarray analysis, СМА) или ДНК-тестированием [7]. Изначально пренатальное генетическое тестирование было разработано для трисомии 21 (синдром Дауна, наиболее часто встречающаяся в популяции анеуплоидия, популяционная частота в Украине составляет 1:1074 [19]), однако в настоящее время оно способно обнаруживать широкий спектр генетических нарушений. В некоторых случаях, когда пренатальное тестирование невозможно, диагностика генетической патологии у плода может основываться на ультразвуковом синдромологическом анализе с эхокардиографией или магнитно-резонансной томографией, что позволяет диагностировать генетический синдром по совокупности структурных аномалий. Диагностика полигенных и мультифакториальных заболеваний с помощью генетического тестирования в настоящее время невозможна, хотя ряд пороков развития также может быть установлен пренатально с помощью ультрасонографии [2]. Особенности пренатальной диагностики в украинских реалиях своеобразны, поскольку, с одной стороны, отсутствует полноценный общепопуляционный пренатальный скрининг и только в отдельных медицинских учреждениях он проводится сертифицированными FMF специалистами (The Fetal Medicine Foundation – организацией, сертифицирующей проведение первичного скрининга хромосомной патологии во всем мире и предоставляющей программное обеспечение для расчета индивидуального риска наиболее часто встречающихся анеуплоидий). При этом у нас в стране доступно проведение неинвазивного пренатального теста (НИПТ). А с другой стороны, благодаря энтузиазму врачей-генетиков и цитогенетиков в ведущих украинских клиниках существует полноценная возможность проведения большинства методик пренатального генетического тестирования. При этом, вопросы пренатальной диагностики генетических синдромов входят в компетенцию консультативной помощи врача акушера-гинеколога, который проводит первичное консультирование, назначает и оценивает результаты скрининга, определяет необходимость расширенной консультации врача-генетика. Поэтому, представленный обзор предназначен для информирования практикующих врачей акушеров-гинекологов о современных возможностях пренатального тестирования генетических синдромов. Представленный материал носит ознакомительный характер с комплексом входящих в пренатальную диагностику методик, показаний и рекомендаций по их использованию на основании выборочного обзора последних мировых рекомендаций, гайдлайнов и статей, посвященных проблеме пренатальной диагностики генетических аномалий. Пренатальное генетическое тестирование рекомендуется проводить с учетом индивидуальных потребностей пациентки и ее семьи. Назначение такого исследования, а также оценка его результатов не должны носить директивный характер [2,17]. Все беременные женщины должны быть проинформированы врачами о наличии и возможностях пренатального скрининга и диагностики генетической патологии у плода как можно раньше во время беременности, чтобы иметь время обсудить имеющиеся варианты и сделать осознанный выбор, пациентки вправе принять обоснованное решение не продолжать дальнейшие исследования. Также часть женщин могут сознательно отказываться от ультразвукового скрининга во время беременности, но они должны быть информированы о других важных преимуществах рутинного сканирования, включающих локализацию плаценты, подтверждение гестационного срока и многоплодия. Информация о пренатальном тестировании должна подаваться четким, простым и понятным языком, с подтверждением того, что информация понята, а также преподноситься в формате, который легко понять беременным женщинам различного культурно-лингвистического происхождения и женщинам с особыми потребностями (физическими, сенсорными или ментальными). По мнению The American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016 [2], о возможностях пренатального тестирования генетических синдромов у плода следует информировать пациентов, имеющих следующие риски. Поздний репродуктивный возраст матери. Хотя риск развития анеуплоидии возрастает с увеличением возраста матери, только возраст не является эффективным маркером анеуплоидии. Напротив, структурные хромосомные аномалии, включая микроделеции и дупликации, не увеличиваются по частоте с возрастом матери [11]. Поздний репродуктивный возраст отца ассоциируется с повышенным риском рождения ребенка с одним из моногенных заболеваний, как ахондроплазия, синдром Аперта или синдром Кроузона. Хотя по этому вопросу консенсус пока не достигнут, большинство исследований предложили определить возраст отца 40–50 лет как репродуктивно поздний. Генетический риск связан в основном с увеличением частоты мутаций генов, которые возникают во время сперматогенеза. В настоящее время нет скрининговых или диагностических тестов заболеваний, связанных с поздним репродуктивным возрастом отца. Ведение беременности в данном случае ограничивается стандартным скринингом и диагностикой, включающей ультразвуковое исследование для оценки анатомии плода [2]. Родители – носители хромосомной аберрации – женщины или мужчины, которые несут сбалансированную хромосомную аберрацию (транслокацию или инверсию). Пациенты имеют нормальный фенотип, но подвержены риску продуцирования гамет с несбалансированными хромосомами, которые приводят к генетическим аномалиям у потомства. Это может произойти из-за потери или дублирования небольшого количества генетического материала, нарушения структуры или изменения функции гена. Для большинства этих пациентов риск рождения ребенка с несбалансированной аномалией меньше, чем теоретический риск ее реализации, поскольку определенная часть патологических беременностей абортируются в ранние сроки. Однако, носители хромосомных аберраций, которые диагностируются после рождения ребенка с генетической аномалией, имеют риск 5–30% для потомства с несбалансированными хромосомами в будущем, тогда как те, которые идентифицированы по другим причинам (например, во время бесплодия), имеют риск 0–5%. Исключениями являются некоторые перицентарные инверсии, такие как хромосома 9, которые рассматриваются как обычные варианты в общей популяции и не имеют клинических проявлений [10]. У родителя – анеуплоидия или мозаичная форма анеуплоидии. Женщины с трисомией 21, хотя и субфертильные, имеют повышенный риск наличия потомства с трисомией. Женщины с 47, XXX и мужчины с 47, XYY обычно являются фертильными, и хотя данные о потомстве у этой категории пациентов ограничены, у них, как известно, нет повышенного риска наличия потомства с трисомией. Имеются данные о мужчинах с синдромом Клайнфелтера (47, XXY), в чьем потомстве, полученном в результате in vitro оплодотворения с интрацитоплазматической инъекцией спермы, отсутствовал повышенный риск анеуплоидии [14]. Наличие в семье случаев ВПР. Большинство врожденных дефектов, таких как дефекты нервной трубки и врожденные пороки сердца, изолированы и являются результатом взаимодействия нескольких генов с факторами окружающей среды. Поскольку генетический компонент присутствует, есть риск повториться. Хотя риск рецидивов изолированных ВПР, которые не связаны с генетическими синдромами, варьируется в зависимости от аномалии и от пола больного ребенка, он обычно составляет 2–3%, но может быть выше в зависимости от числа повторных случаев подобных аномалий у родственников [12]. Наличие у родителя носительства генетического заболевания. Родители, которые страдают или являются носителями генетических заболеваний, таких как серповидно-клеточная анемия, болезнь Тея-Сакса или кистозный фиброз, имеют повышенный риск рождения ребенка с соответствующей патологией. Родители, которые страдают заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, например, нейрофиброматозом, имеют 50% риск реализации его у потомства. Однако, аутосомально-доминантные расстройства, наблюдаемые у предыдущего ребенка, но без семейной истории, вероятно, возникли как новая мутация. В таких случаях риск повторения невысокий.      Чтобы гарантировать родителям информативность тестирования на повторение конкретного заболевания во время беременности, необходим установленный молекулярным тестированием диагноз у больного ребенка [2]. Наличие предыдущего плода или ребенка с аутосомной трисомией или половой хромосомной анеуплоидией. Риск рецидива после одной беременности с подобным нарушением в 1,6–8,2 раза превышает материнский возрастной риск аутосомных трисомий, в зависимости от типа трисомии и независимо от того, закончилась ли беременность самопроизвольным абортом, каков был возраст матери при рождении аномального плода и каков материнский возраст в настоящий момент. Риск рецидива меньше, но также повышен при 47, XXX и 47, XXY. Риск повторения не увеличивается при 45, X или 47, XYY [2]. ВПР у плода, выявленные при УЗИ. Их диагностика увеличивает вероятность анеуплоидий, микроделеций и других генетических синдромов [8, 7, 18]. Риски зависят от количества и характера выявленных структурных аномалий. Комплексы определенных множественных ВПР являются конкретными генетическими синдромами. Связь анеуплоидии с маркерными ультразвуковыми находками варьируется в зависимости от выявленных изменений, но, как правило, она низкая при большинстве мелких эхо-маркеров [15]. Для проведения генетического тестирования необходимо произвести забор плодового материала с помощью методов доимплантационнной диагностики и методов инвазивной пренатальной диагностики.    Предимплантационная диагностика позволяет идентифицировать хромосомный набор и/или использовать методы молекулярной диагностики до пересадки эмбриона в полость матки. Генетическое тестирование проводят на полярных тельцах из ооцита и зиготы, одного бластомера из эмбриона, полученного in vivo, на стадии расщепления, или группы клеток из трофодермы на стадии бластоцисты. При данной методике для генетического тестирования используют только одну или несколько клеток эмбриона, и, во избежание ошибок, обычно рекомендуют подтверждать результаты с помощью биопсии ворсин хориона или амниоцентеза. [2] Из методов инвазивной ПД преимущественно используются биопсия ворсин хориона и амниоцентез. Кордоцентез и биопсия тканей плода в настоящее время редко используются для диагностики генетических синдромов. Методики проведения инвазивных пренатальных вмешательств достаточно просты, выполняются в асептических условиях под постоянным ультразвуковым контролем и требуют постоянного использования мануального навыка оператором [1, 3, 6]. Общие показатели потерь плода после инвазивных процедур варьируются от 0,5 до 1,0% [3]. Главным преимуществом биопсии ворсин хориона (БВХ) является возможность его использования в первом триместре беременности, однако не ранее 10 недель, поскольку столь раннее вмешательство ассоциировано с повышенным риском редукционных пороков конечностей у плода [3]. Вторым веским критерием приоритета БВХ является сокращение сроков получения лабораторного ответа — 5–7 дней против 7–14 дней при культивировании амниоцитов [2]. Ведущим осложнением БВХ является вагинальное кровотечение, которое может наблюдаться у 32% пациентов при использовании трансвагинального доступа, но при использовании трансабдоминального доступа частота этого осложнения значительно ниже [1,3]. Такие осложнения как излитие околоплодных вод или инфицирование плодного яйца, составляют менее 0,5% [1,3]. Амниоцентез традиционно выполняется с 15 до 20 недель беременности трансабдоминальным доступом, однако возможно его проведение в более позднем или более раннем сроке. Многие крупные многоцентровые исследования подтвердили безопасность генетического амниоцентеза, а также его цитогенетическую диагностическую точность [5, 6]. Наиболее частым его осложнением является спонтанное прерывание беременности, частота которого, по данным недавнего метаанализа, составляет 0,11% (1 из 900) [1]. Такие осложнения как кровянистые выделения и подтекание амниотической жидкости, составляют 1–2% случаев [13]. Если амниоцентез выполняется с 10 до 13 недель беременности, вероятность потери беременности возрастает до 2,5%, повышается вероятность спонтанного излития околоплодных вод и косолапости у плода до 1,3%, а из-за недостаточной митотической активности амниоцитов, частота неудач лабораторных тестов увеличивается [13]. Существенным преимуществом амниоцентеза перед БВХ является отсутствие в исследуемой культуре клеток так называемого плацентарного мозаицизма, поэтому руководствами по проведению пренатальной диагностики разных стран рекомендовано дополнять БВХ при получении аномального кариотипа культивированием амниоцитов или кордовой крови, при этом преимущество отдается амниоцентезу [2, 6]. Актуальным является риск трансмиссии инфекций во время проведения инвазивных процедур. Имеются небольшие исследования, посвященные вертикальной трансмисии вируса гепатита В и С, из которых следует, что при высокой вирусной нагрузке существует 21-кратное повышение риска вертикальной трансмисии при амниоцентезе в случае гепатита В, и повышенный ее риск в случае носительства HBs-антигена [2]. В случае гепатита С данные еще более ограничены, но на малых выборках риск трансмиссии оказался низким [2]. До применения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy, cART) у ВИЧ-инфицированных беременных при выполнении инвазивных диагностических процедур риск вертикальной трансмисии был повышенный [16]. Однако, у женщин, принимающих сART и имеющих низкую или отсутствующую вирусную нагрузку, риск трансмиссии не увеличивается [16]. В целом, данных о степенях риска трансмисии инфекций в настоящее время недостаточно, и применение методов инвазивной пренатальной диагностики в случае наличия хронического носительства инфекций является сложной консультативной проблемой, когда следует обсудить преимущества и недостатки инвазивных и неинвазивных тестов и вариантов скрининга [2]. В случае многоплодной беременности при проведении генетического скрининга и расчетов рисков анеуплоидий важно правильное определение и понимание зиготности [9, 15]. Предтестовое консультирование в этом случае должно включать обсуждение вариантов дальнейшего акушерского ведения беременности, если только один из плодов имеет анеуплоидию. Необходимо рассмотреть все возможные варианты ведения такой беременности: продолжение беременности, прекращение беременности или выборочный фетоцид пострадавшего плода [2]. По данным небольших исследований, риск прерывания многоплодной беременности вследствие проведения амниоцентеза составляет 2%, а при БВХ – 1% [6, 9]. Генетическое тестирование не менее актуально в случае необъяснимой антенатальной гибели плода и мертворождения. В данном случае из инвазивных процедур лучше всего использовать амниоцентез, а из лабораторных тестов – СМА, поскольку он не требует использование только живых клеток, как кариотипирование, и возможно получить данные о микроделециях [4]. Возможности лабораторного тестирования плодового материала представлены в табл. 1 (American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice bulletin No. 162, 2016: 120).   Выводы и рекомендации Современные рекомендации по проведению генетического тестирования у беременных женщин различных стран базируются на общих принципах доказательной медицины и в качестве практических рекомендаций используют доказательные данные различного уровня. Рекомендации уровня доказательств А – доказательства, основанные на достаточном количестве последовательных научных исследований. Рекомендации уровня доказательств В – рекомендации и выводы основаны на ограниченном или несогласованном научном обосновании. Рекомендации уровня доказательств С – рекомендации, основанные на консенсусах и экспертных заключениях. Актуальны следующие рекомендации: Всем беременным женщинам должна предлагаться пренатальная оценка риска анеуплоидии путем скрининга или диагностического обследования, независимо от возраста матери или других факторов риска. (С) Возможности генетического тестирования должны обсуждаться как можно раньше во время беременности, в идеале при первом посещении врача акушера-гинеколога, и проводиться как можно раньше, чтобы определиться с тактикой ведения беременности в первом триместре.(С) Пренатальное генетическое тестирование не может идентифицировать все заболевания у плода, поэтому показанием к его проведению является высокий индивидуальный риск определенной генетической патологии. При определении показаний к его проведению необходимо учитывать репродуктивные планы и предпочтения конкретного пациента. (С) Частота потерь беременности в результате инвазивных диагностических процедур в настоящее время достаточно низкая и составляет 0,1–0,3% в руках опытных специалистов. (В) Ранний амниоцентез (до 14 недель беременности) не рекомендуется. (А) Риск вертикальной трансмиссии ВИЧ при амниоцентезе не увеличивается у женщин, получающих комплексную антиретровирусную терапию при отсутствии у них вирусной нагрузки. (В) Традиционное кариотипирование рекомендуется дополнять СМА, что позволяет дополнительно выявить 1,7% клинически значимых хромосомных микроаномалий при отсутствии ВПР у плода и 6% – при наличии ВПР. (А) Если выявленная структурная аномалия у плода является маркером конкретной анеуплоидии (например, атрезия двенадцатиперстной кишки или атриовентрикулярный септальный дефект, характерные для трисомии 21), кариотипирование (с или без FISH) может быть проведено без CMA. (А) Диагностика хромосомной патологии по результату FISH достоверна только в случаях, если этот результат подтвержден традиционным метафазным хромосомным анализом или СМА, или клиническими данными (например, наличием ультразвуковых маркеров хромосомной патологии или положительным результатом скрининга для трисомии 18 и 21). (В) Для оптимизации консультативной помощи и определения тактики ведения на рис. 1 представлен алгоритм проведения пренатальной диагностики генетических синдромов.   Полный перечень литературы находится в редакции.

  Чи стерильна плацента? Упродовж мільйонів років людина співіснує з різноманітними мікроорганізмами, які колонізують різні ділянки тіла. Не винятком є вагітність. У численних дослідженнях, які вивчали морфологічні особливості плаценти, автори нерідко вказували на наявність різноманітних грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів у плаценті за відсутності будь-яких проявів запалення. Зокрема, Stout et al. (2013) виявили такі мікроби у кожній третій із досліджених плацент, незалежно від наявності чи відсутності проявів хоріоамніоніту. Вважають, що ці бактерії можуть відігравати важливу позитивну роль у підтримці функції плаценти, регуляції росту і розвитку дитини, а також формуванні мікрофлори малюка, що, можливо, відбувається вже в останні тижні вагітності (Sood, 2006).

Клінічні настанови Американського товариства репродуктивної медицини (частина 1) Із розвитком фармакології репродуктивної медицини з’явилися нові препарати, які дають змогу подолати проблему неплідності багатьом подружнім парам. Однак застосування таких препаратів закономірно викликає і в лікаря, і у пацієнтів запитання: чи можливо, що застосування цих ліків спричинить негативні негайні та віддалені ефекти для здоров’я жінки? Насправді відповісти на це питання не так легко. Методологічні обмеження у вивченні зв'язку між застосуванням препаратів для лікування неплідності та онкологічними захворюваннями включають підвищений ризик таких у жінок, які ніколи не вагітніли, низьку частоту захворюваності на більшість із цих видів раку, і те, що вік, при якому діагностують онкологічне захворювання, зазвичай настає набагато пізніше від лікування неплідності. Доступні тепер дані не засвідчили значущого підвищення ризику розвитку інвазивного раку яєчників, раку молочної залози або раку ендометрію після застосування препаратів для лікування неплідності. Кілька досліджень засвідчили невелике зростання ризику пограничних пухлин яєчників; однак недостатньо доказів, щоб стверджувати, що конкретний препарат спричинює зростання ризику цих пухлин. Отже, перед початком лікування неплідності пацієнтки повинні бути поінформовані про те, що жінки, які не народжували, мають підвищений ризик інвазивного раку яєчників, раку ендометрію і раку молочної залози; однак, застосування препаратів для лікування неплідності не збільшує цей ризик. Застосування препаратів для лікування неплідності, які можуть спричинити зміни рівнів ендогенних гормонів і множинну овуляцію, спричинює занепокоєність щодо віддалених ефектів таких ліків. Хоча деякі клінічні дослідження вказують на зв'язок між застосуванням препаратів для лікування неплідності і ризиком онкологічних захворювань, результати їх інтерпретувати складно. Існують різноманітні методологічні труднощі, зокрема, відсутність адекватної контрольної групи, відсутність адекватної корекції за чинниками, які впливають на ризик раку, зокрема, підвищений ризик таких захворювань у жінок з неплідністю, а також відсутність результатів довготривалих спостережень. Крім того, рівень захворюваності на ці види в популяції раку є низьким, а самі захворювання з’являються у набагато старшому віці, що ускладнює пошук причинно-наслідкового зв'язку. Однак, важливість розуміння будь-яких взаємозв'язків між препаратами для лікування неплідності та ризиком раку має вирішальне значення, оскільки застосування таких препаратів стало досить поширеним явищем із приблизно 1 мільйоном на рік зареєстрованих циклів запліднення in vitro (IVF) в усьому світі, і на додаток – невідому кількість циклів індукції овуляції. Ці клінічні настанови базуються на огляді літературних джерел. Пошук був обмежений цитатами PubMed та MEDLINE, опублікованими англійською мовою з 1966 року до 18 грудня 2015 року. Автори задавали для пошуку різноманітні поєднання таких слів або словосполучень: молочна залоза, ризик розвитку раку, шийка матки,  хоріонічний гонадотропін, кломіфен/несприятливі ефекти, новотвори товстої кишки, лікарські препарати,  ендометріальні новотвори, агенти для підвищення фертильності, фолікулостимулюючий гормон/несприятливі ефекти, ФСГ генотоксичність, гонадотропіни, ХГл, HMГ, людина/несприятливі ефекти, неплідність, IVF, летрозол, лютеїнізуючий гормон, меланома, яєчникові новотвори, новоутворення щитоподібної залози, новотвори шийки матки і т. д. Дослідження потрапляли до огляду, якщо вони відповідали одному з таких критеріїв: первинні докази (клінічні випробування) оцінки ефективності процедури корелювали з критеріями ефективності, даними мета-аналізів та відповідних статей з бібліографічних джерел. Загалом, за допомогою пошуку електронних джерелах і розгляду бібліографічних списків первинних досліджень і оглядових статей автори знайшли 1332 дослідження, 113 з яких були відібрані для включення до систематичного огляду. Якість доказів оцінювали з використанням такої системи класифікації: 1)  Рівень I: Докази, отримані з принаймні одного правильно спроектованого рандомізованого контрольованого дослідження. 2)  Рівень II-1: Докази, отримані з добре спланованих контрольованих досліджень без рандомізації. 3)  Рівень II-2: Докази, отримані з добре спланованих когортних досліджень або аналітичних досліджень випадок–контроль, переважно від більш ніж одного центру або дослідницької групи. 4)  Рівень II-3: Докази, отримані з декількох часових рядів з втручанням або без нього. Неординарні результати неконтрольованих клінічних випробувань також можуть розглядатися, як докази такого роду. 5)  Рівень III: систематичні огляди, мета-аналізи, думки авторитетних фахівців, засновані на клінічному досвіді, описових дослідженнях або звітах експертних комісій. Силу доказів оцінювали наступним чином: Клас А:   Існують переконливі докази на підтримку рекомендацій, за або проти. Клас В:   Існують достатні докази на підтримку рекомендацій, за або проти. Клас С:   Існує недостатньо доказів на підтримку рекомендацій, за або проти. Методологічні обмеження епідеміологічних досліджень Для вивчення взаємозв'язку між препаратами для лікування неплідності та раком, як правило, застосовуються обсерваційні дослідження, такі як дослідження випадок–контроль і когортні дослідження, оскільки рандомізовані дослідження не були би практично придатними для вирішення цієї проблеми. Дослідження випадок–контроль застосовуються особливо часто, тому що цей метод ефективний при вивченні рідкісних випадків. Однак, дизайн таких досліджень страждає від властивих йому методологічних обмежень, включно з помилками відбору пацієнтів, які можуть зробити свій внесок у невизначеність взаємозв'язку. Жінки, які приймають препарати для лікування неплідності, є гетерогенною групою, з багатьма причинами неплідності, такими як гіпоталамічна аменорея, ановуляція, синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), чоловічий фактор, маткові фактори, неплідність невідомого генезу, та неплідність, яка асоційована з ендометріозом. Деякі підгрупи, які заздалегідь незалежно асоціюються з підвищеним ризиком розвитку раку (наприклад, відсутність вагітності в анамнезі, ендометріоз і ановуляція), переважають у досліджуваній популяції [1–6]. І навпаки, застосування деяких гормональних препаратів, таких як оральні контрацептиви, яке, як відомо, пов'язане зі зменшенням ризику раку, може переважати серед пацієнтів контрольної популяції. Крім того, помилки виявлення є також потенційно проблематичними через те, що пацієнти з неплідністю проходять більше обстежень за допомогою ультразвуку і лапароскопії, ніж представники контрольної популяції. Ці помилки можуть призвести до вищого рівня виявлення раку в досліджуваній популяції, порівняно з контрольною. Когортні дослідження також мають властиві їм переваги і обмеження. У той час, як в когортних дослідженнях помилки відбору потенційно може звести до мінімуму, вони можуть мати обмеження через помилки пригадування і/або можливість точної ідентифікації та кількісного визначення рівня впливу. «Препарати для лікування неплідності» є фармакологічно і фізіологічно різними агентами. Крім того, багато когортних досліджень обмежені відсутністю довгострокового подальшого спостереження за пацієнтками, що призводить до зниження рівня захворюваності, оскільки захворювання на рак може трапитися через багато років після застосування препарату, що створює труднощі встановлення причинно-наслідкового зв'язку. Відсутність відмінностей між застосуванням кломіфену цитрату (КЦ), гонадотропінів (фолікулостимулюючого гормону [ФСГ] і/або лютеїнізуючого гормону [ЛГ]) та хоріонічного гонадотропіну людини (ХГл) в дизайні досліджень також можуть призвести до упередженості та хибнопозитивних або хибнонегативних результатів. Крім того, ретроспективні дослідження засновані на двох основних стратегіях визначення типу препаратів, їх дози і тривалості лікування: аналізі амбулаторних карт і спогадах пацієнтів. Аналіз медичних карт підтверджує призначення препаратів через записи у них, тоді як метод опитування пацієнтів може страждати від недостатньої надійності даних. Точність спогадів про прийом препаратів для лікування неплідності може бути сумнівною у жінок, хворих на рак, тому що люди завжди намагаються шукати причину, яка призвела до цього захворювання. Ці, а також інші обмеження повинні бути розглянуті при оцінці доказів, що підтверджують або спростовують асоціацію між застосуванням препаратів для лікування неплідності і захворюванням на рак. Ще одним загальним побоюванням є те, що схеми лікування неплідності за ці роки змінились. Специфічні препарати для підвищення фертильності, які в наш час є звичайним явищем, такі як гонадотропіни, не могли широко застосовуватись до кінця 1980-х рр. У результаті цього деякі дослідження не можуть враховувати вплив препаратів цього класу, і тривалість довгострокового спостереження є обмеженою. Крім того, сальпінгоектомія перед застосуванням ДРТ у даний час є загальноприйнятим методом лікування пацієнтів з тяжкими захворюваннями маткових труб, і це може мати вплив на частоту виявлення випадків раку яєчників, враховуючи нові теорії, що деякі види раку яєчників можуть походити з фаллопієвих труб [7]. Продовження у наступному номері. Перелік літератури знаходиться у редакції. * Fertility drugs and cancer: a guideline. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам необхідно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. document.getElementById('cloaka379a5843a60496c5e18c318ec8dbe43').innerHTML = ''; var prefix = 'ma' + 'il' + 'to'; var path = 'hr' + 'ef' + '='; var addya379a5843a60496c5e18c318ec8dbe43 = 'ASRM' + '@'; addya379a5843a60496c5e18c318ec8dbe43 = addya379a5843a60496c5e18c318ec8dbe43 + 'asrm' + '.' + 'org1'; var addy_texta379a5843a60496c5e18c318ec8dbe43 = 'ASRM' + '@' + 'asrm' + '.' + 'org1';document.getElementById('cloaka379a5843a60496c5e18c318ec8dbe43').innerHTML += ''+addy_texta379a5843a60496c5e18c318ec8dbe43+''; ; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2016 Aug 26. pii: S0015-0282(16)62743-7. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.08.035.  

Клінічні настанови Американського Товариства репродуктивної медицини (частина 2)   Із розвитком фармакології репродуктивної медицини з’явилися нові препарати, які дають змогу подолати проблему неплідності багатьом подружнім парам. Однак застосування таких препаратів закономірно викликає і в лікаря, і в пацієнтів питання: чи можливо, що застосування цих ліків спричинить негативні негайні та віддалені ефекти для здоров’я жінки? Скорочений виклад Зореслави Городенчук*   Пограничні пухлини яєчників На пограничні пухлини яєчників, також відомі як пухлини з низьким злоякісним потенціалом, припадає приблизно 15% всіх новотворів яєчників [61]. На відміну від інвазивного раку, пограничні пухлини яєчників відзначаються повільним ростом, з більшою ймовірністю будуть діагностовані у жінок репродуктивного віку і мають сприятливий прогноз з п'ятирічним виживанням більш ніж 95% жінок після встановлення діагнозу [1]. Тому, на відміну від інвазивного РЯ, дослідження засвідчили зв'язок між препаратами для лікування неплідності і пограничними пухлинами яєчників [1, 18, 33, 38, 43, 52, 62, 63]. В одному з найбільших досліджень, де розглядали частоту виникнення пограничних пухлин яєчників у пацієнтів після застосування ДРТ, оцінювали когорту неплідних пацієнток, виявлених в реєстрі лікарні, і порівнювали пацієнток ДРТ з неплідними пацієнтами, які не зверталися до ДРТ [1]. Із 7544 пацієнток, які застосували ДРТ, 17 жінок були з діагнозом пограничних пухлин яєчників, в порівнянні з 14 випадками, встановленими в групі 14 095 жінок, що не мали ДРТ. Кількість пограничних пухлин яєчників у жінок, які перенесли ДРТ, була вищою, з показником ВР 2,46 (95% ДІ 1,20–5,04), який відповідає 11 додатковим випадкам пограничних пухлин на 10000 жінок. На відміну від інвазивного раку яєчників, пологи у анамнезі, гістеректомія, стерилізація або ендометріоз не впливали на частоту виникнення пограничних пухлин. В іншому дослідженні порівнювали захворюваність на пограничні пухлини яєчників в когорті >19 000 жінок, які зверталися до ДРТ, з 6 000 субфертильних жінок, які не зверталися за ДРТ, і з загальною популяцією, з середнім періодом спостереження 14,7 років [43]. Захворюваність на пограничні пухлини яєчників була вищою в групі ДРТ порівняно з загальною популяцією (СШ 1,76, 95% ДІ 1,16–2,56), а також з групою субфертильних пацієнток (ВР 4,23, 95% ДІ 1,25–14,33), тоді як частота інвазивного раку яєчників не зросла (ВР 1,51, 95% ДІ 0,65–3,54) порівняно з групою субфертильних жінок. Водночас з цим, деякі дослідження не засвідчили підвищеного ризику пограничних пухлин яєчників при використанні препаратів для лікування неплідності [64–66]. Найбільшим дослідженням, що стосувалось цього питання, було ретроспективне дослідження випадок-контроль когорти із 96 545 данських жінок з неплідністю, за якими спостерігали протягом, в середньому, 11 років, і у якому виявили 142 жінки з пограничними пухлинами яєчників [66]. Загалом, застосування препаратів для лікування неплідності не підвищує ризик появи пограничних пухлин яєчників (ВР 1,0, 95% ДІ 0,67–1,51). Однак хоча жодної такої асоціації не виявили при застосуванні КЦ, гонадотропінів, агоністів ХГл або ГнРГ, використання прогестерону було пов'язане з підвищеним ризиком розвитку пограничних пухлин (ВР 1,82, 95% ДІ 1,03–3,24). У найбільшому систематичному огляді, де оцінювали ризик розвитку пограничних пухлин яєчників після застосування препаратів для лікування неплідності, проаналізували три дослідження випадок-контроль і три когортні дослідження [53]. Результати трьох досліджень, які були включені до огляду, засвідчили про 2–3-разове збільшення ризику виникнення пограничних пухлин яєчників при застосуванні препаратів для лікування неплідності [62–64]. Однак, автори не змогли виконати справжній мета-аналіз, який би дав загальний відносний ризик, через надзвичайну гетерогенність досліджень [53]. Проте, коли оцінювали індивідуальне застосування препаратів, не виявили жодного підвищення ризику пограничних пухлин яєчників у групах, де застосовували лише КЦ, КЦ і гонадотропіни або лише гонадотропіни [53]. Інтерпретація та узагальнення результатів існуючих обсерваційних досліджень, присвячених визначенню взаємозв'язку між застосуванням препаратів для лікування неплідності і розвитком пограничних пухлин яєчників, залишаються проблемою, з огляду на рідкісність таких пухлин і значні методологічні проблеми, які роблять результати дослідження схильними до недостовірності та упередженості.     Висновки Виходячи з наявних даних, можемо бути достатньо впевненими, що не існує жодного збільшення ризику розвитку інвазивного раку яєчників після застосування препаратів для лікування неплідності у неплідних жінок. (Клас B) На підставі вивчення наявних даних існують досить переконливі докази того, що ризик інвазивного раку яєчників не відрізняється при застосуванні одних препаратів для лікування неплідності порівняно з іншими. (Клас B) Хоча деякі дослідження засвідчили невелике збільшення ризику пограничних пухлин яєчників після лікування неплідності, недостатньо доказів того, що застосування деяких препаратів для лікування неплідності збільшує ризик розвитку таких пухлин. (Клас C) Важливо відзначити, що таке підвищення ризику є незначним, а пограничні пухлини відзначаються повільним ростом і зазвичай мають сприятливий прогноз. (Клас B) Існує недостатньо доказів, щоб не рекомендувати використання препаратів лікування неплідності для уникнення розвитку пограничних пухлин яєчників. (Клас C)   Рак молочної залози Причини виникнення раку молочної залози невідомі, ймовірно, вони є багатофакторними і складними. Узагальнююча теорія розвитку раку молочної залози свідчить про збільшення його ризику під впливом ендогенних естрогенів (раннє менархе, пізня менопауза) [67]. Однак, таке збільшення тривалості овуляторних подій протягом життя також пов'язане зі збільшенням впливу прогестерону. Дані щодо асоціації прогестерону і розвитку раку молочної залози суперечливі. У той час як прогестерон чинить захисний вплив на ендометрій, він, як видається, є мітогенним для тканин молочної залози [68, 69]. Однак кількість пологів в анамнезі – станів з високим рівнем прогестерону – асоціюється з нижчим ризиком раку молочної залози [70]. Застосування препаратів для лікування неплідності може призвести до збільшення рівнів естрогенів і прогестерону, а отже гіпотетично пов'язане зі зростанням ризику раку молочної залози, особливо при тривалому використанні. Проте, слід пам'ятати, що застосування препаратів для лікування неплідності підвищує рівні гормонів протягом коротких періодів часу, тому тривалий гормональний вплив має включати численні цикли прийому цих препаратів. Незважаючи на біологічну правдоподібність, результати їх застосування суперечливі; деякі дослідження засвідчують про можливе підвищення або зниження ризику, в той час як інші не виявляють жодного ефекту. Крім того, під час оцінки взаємозв'язку між раком грудей і застосуванням терапії неплідності присутні деякі спотворюючі чинники. Пологи в анамнезі, пізніший вік при народженні першої дитини, пізній вік настання менопаузи, а також неплідність сама по собі вважаються факторами ризику раку молочної залози [29]. Ці характеристики можуть також призвести до помилки виявлення в дослідженнях з оцінки цих питань. Як і з іншими видами раку, тривалість спостереження в більшості досліджень може не захопити вік, в якому зазвичай відбувається виявлення захворювання. У результаті одержані дані складно інтерпретувати. Необхідно пам'ятати про відмінності між препаратами для лікування неплідності при вивченні їх асоціацій з раком. Кломіфену цитрат є структурним і функціональним аналогом тамоксифену [71], а тамоксифен при неперервному прийомі знижує ризик раку молочної залози [72]. Крім того, КЦ in vitro викликає апоптоз в лініях клітин раку молочної залози [73]. Проте, дія цього агента в лабораторних умовах не вирішує клінічні проблеми застосування повторних циклів КЦ для індукції овуляції. Механізм гіпотетичного підвищення або зниження ризику раку молочної залози при застосуванні гонадотропінів невідомий, крім очевидного збільшення рівнів естрадіолу і прогестерону в циклах їх призначення. У багатьох дослідженнях оцінювали взаємозв'язок між прийомом препаратів для лікування неплідності і розвитком раку молочної залози [22–24, 27, 29, 30, 32, 35, 37, 39, 41, 44, 45, 47, 58, 60, 74–91], також було виконано сім систематичних оглядів або мета-аналізів [48, 51, 87, 88, 92–94]. Більшість досліджень і всі систематичні огляди/мета-аналізи не засвідчили жодного значущого підвищення або зниження ризику раку молочної залози у жінок після лікування неплідності, коли їх порівнювали з неплідними жінками, які не отримували лікування, або із загальною популяцією (22–24, 27, 29, 30, 32, 35, 37, 41, 44, 45, 47, 48, 51, 58, 60, 74–84, 86–89, 91–94). У великому когортному дослідженні оцінювали захворюваність на рак молочної залози в інфертильній популяції і виявили, що її рівень був незначним у жінок після застосування ДРТ в порівнянні з тими, кому ДРТ не застосовували (ВР 1,10, 95% ДІ 0,88–1,36) [89]. Результати ще одного великого когортного дослідження з 30-річним подальшим спостереження показали, що застосування КЦ або гонадотропінів будь-коли не було пов'язане з підвищеним ризиком раку молочної залози в порівнянні з відсутністю застосування (ВР 1,05, 95% ДІ 0,90-1,22 і ВР 1,14, 95% ДІ 0,89–1,44, відповідно) [76]. Результати ще одного когортного дослідження з тривалістю подальшого спостереження >30 років показали, що індукція овуляції із застосуванням КЦ (СШ 1,21, 95% ДІ 0,91–1,58), гонадотропінів (СШ 0,4, 95% ДІ 0,11–1,6), або КЦ і гонадотропінів (СШ 0,93, 95% ДІ 0,48–1,63) не була пов'язана з підвищеним ризиком раку молочної залози в порівнянні з очікуваними показниками в загальній популяції [29]. У той час, як більшість досліджень не засвідчили названої асоціації, аналіз окремих груп в деяких дослідженнях подає суперечливі дані щодо ризику раку молочної залози в зв'язку з низькою або високою кумулятивною дозою КЦ [29, 60, 91, 95], гормональними причинами неплідності [29, 91) і віком першої спроби лікування неплідності [83, 89, 96]. Одна з проблем полягає в тому, що тривалість спостереження в більшості досліджень є відносно короткою, і в деяких дослідженнях підвищений ризик розвитку раку молочної залози спостерігається при термінах подальшого спостереження >10 років [75, 85, 92], проте у двох дослідженнях з >30 років спостереження не було відзначено жодного такого зв'язку [29, 76].   Висновки Існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку молочної залози. (Клас B)   Рак ендометрію Тип 1 раку ендометрію є найбільш поширеною формою раку тіла матки і асоціюється з монотерапією естрогенами. Прогестерон має щодо ендометрію протекторний ефект. Тому можливо припустити, що препарати для лікування неплдності можуть або збільшувати частоту виникнення раку ендометрію внаслідок підвищення рівня естрогенів, або ж знижувати цю частоту внаслідок протекторної дії прогестерону, яка спостерігається після овуляції. Як і з дослідженнями з метою визначення впливу препаратів для лікування неплідності на ризик інших видів раку, дослідження, що стосуються ризику раку ендометрію, також обмежені методологічними труднощами. У більшість когортних досліджень входить невелике число випадків, застосовується короткотривале або неповне подальше спостереження і неадекватні методів контролю потенційних спотворюючих факторів, таких як ановуляція, гормональна терапія, ожиріння і пов'язана з ним гіперінсулінемія, а також наявність гістеректомії у анамнезі. Крім того, багато досліджень не відображають існуючі практичні моделі з оцінки показника неплідності у популяціях, які отримували лікування задовго до того, як ДРТ стали поширеним методом лікування неплідності. Кілька досліджень засвідчили зростання частоти раку ендометрію у жінок з неплідністю, особливо у пацієнтів з овуляторною дисфункцією, дефіцитом прогестерону і/або ожирінням [29, 32, 37, 97, 98]. При оцінці взаємозв'язку між призначенням препаратів для лікування неплідності та наступим розвитком раку ендометрію, до цього керівництва були включені дев'ять досліджень і три систематичні огляди [22, 24, 29, 32, 37, 48, 55, 97–101]. Результати більшості досліджень показали, що широке застосування препаратів для лікування неплідності, зокрема, КЦ і гонадотропінів, а також застосування ДРТ не були пов'язані зі значущим підвищенням ризику раку ендометрію [22, 24, 29, 32, 37, 97, 99, 100]. У великому ретроспективному дослідженні 12 193 жінок досліджували на наявність неплідності, далі за ними спостерігали в середньому 26 років та не виявили значущого підвищення ризику розвитку раку ендометрію при застосуванні КЦ (ВР 1,39, 95% ДІ 0,96–2,01), гонадотропінів (ВР 1,34, 95% ДІ 0,76–2,37), або КЦ і гонадотропінів разом (ВР 1,77, 95% ДІ 0,98–3,19) у порівнянні з жінками без такого лікування [100]. У іншому дослідженні брали участь 2 431 жінки з діагнозом неплідності, і результати спостереження, яке проводилось протягом більше 20 років, показали, що захворюваність на рак ендометрію після лікування із застосуванням КЦ (СШ 1,07, 95% ДІ 0,39–2,33) або людського менопаузального гонадотропіну (лМГ) (СШ 2,16, 95 % ДІ 0,43–6,32) не збільшилась у порівнянні з популяцією в цілому, тоді як застосування комбінації КЦ і лМГ асоціювалось з підвищенням ризику (СШ 5,0, 95% ДІ 2,15–9,85) [29]. Однак, у подальшому багатофакторному аналізі не було відзначено значного збільшення ризику в будь-якому з цих порівнянь. Результати одного дослідження випадок-контроль показали підвищений ризик розвитку раку ендометрію після застосування препаратів для лікування неплідності, коли загальна жіноча популяція, підібрана за віком, порівнювалась з популяцією центру проведення дослідження, хоча при цьому була відсутня інформація щодо типу застосованих препаратів (ВР 3,26, 95% ДІ 1,07–9,95) [101]. У цьому дослідженні ризик розвитку раку ендометрію був вищим під час останнього застосування лікарських препаратів менш, ніж за 25 років до проведення опитування, і вік першого їх використання становив <30 років. Результати одного систематичного огляду засвідчують про підвищений ризик раку ендометрію з використанням препаратів для лікування неплідності тільки тоді, коли проводилось порівняння із загальною популяцією (ВР 2,04, 95% ДІ 1,22–3,43), але не у випадку, коли досліджувану групу порівнювали з когортою неплідних жінок, які не отримували лікування (ВР 0,45, 95% ДІ 0,18–1,14) [55].   Висновки Існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику раку ендометрію. (Клас B)   Інші злоякісні новотвори Рак щитоподібної залози Рак щитоподібної залози частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків, особливо впродовж репродуктивного періоду. Інші фактори, пов'язані зі збільшенням ризику розвитку раку щитоподібної залози, включають велику кількість пологів і використання екзогенних гормонів, таких як оральні контрацептиви і препарати замісної гормональної терапії [102]. До аналізу були включені шість досліджень [37, 102–106]. Більшість досліджень, які оцінювали зв'язок між застосування препаратів для лікування неплідності і раком щитоподібної залози, не засвідчили про такий зв’язок. Три найбільші дослідження мали суперечливі результати. Результати двох досліджень показали несуттєве зростання захворюваності на рак щитоподібної залози після використання КЦ коли-небудь: ВР одного дослідження становив 1,42 (95% ДІ 0,5 3,7), дози і тривалість терапії не змінювались, а на результати дальшого спостереження використання гонадотропінів не мали впливу [ВР 1,1, 95% ДІ 0,2–4,9] [103]; ВР іншого дослідження на основі спостереженням за 55 пацієнтами становило 1,57 (95% ДІ 0,89–2,75) [104]. Результати іншого дослідження засвідчили значуще збільшення захворюваності на рак щитоподібної залози з використанням коли-небудь КЦ (2,29 ВР, 95% ДІ 1,08–4,82), ризик зростав після 1–5 циклів КЦ і терміні використання >5 років, відсутність підвищеного ризику при циклах з гонадотропінами і підвищений ризик при циклах з прогестероном, проте ці результати були засновані на дослідженні лише трьох пацієнтів [102].   Злоякісна меланома Захворюваність на меланому зросла протягом останніх 50 років, особливо у жінок, і асоціюється з малою кількістю пологів, пізнім віком перших пологів і використанням оральних контрацептивів [107]. У кількох дослідженнях і систематичних оглядах оцінювали ризику розвитку злоякісної меланоми після застосування препаратів для лікування неплідності [30, 37, 103, 104, 107–112]. Всі вони, крім одного, не показали значного загального збільшення ризик розвитку меланоми. Примітно, що в субаналізі результати одного дослідження показали, що жінки, які перенесли ДРТ і народили, мали вищий ризик інвазивної меланоми, ніж жінки, які після ДРТ залишились бездітними (ВР 3,61, 95% ДІ 1,79–7,26), хоча загалом асоціації з застосуванням ДРТ не було [113]. В іншому дослідженні хоча й не було встановлено загальних асоціацій, використання гонадотропінів і ГнРГ серед жінок, які народили, значною мірою було пов'язане із захворюванням на інвазивну меланому [107]. Застосування КЦ було пов'язане з підвищеним ризиком розвитку меланоми в двох дослідженнях [23, 104], однак, не було зафіксовано значущого зв'язку, відзначеного в інших дослідженнях [103, 107, 109, 111, 112].   Рак товстої кишки До цього керівництва включені результати трьох досліджень, у яких вивчали застосування препаратів для лікування неплідності і захворюваність на рак товстої кишки [103, 104, 114]. В одному дослідженні оцінювали ризик розвитку раку товстої кишки у 8 422 жінок після застосування препаратів для лікування неплідності, і не виявили жодного зв'язку захворюваності на рак і КЦ (0,83 ВР, 95% ДІ 0,4–1,9) [103]. У другому дослідженні з медіаною спостереження 21 рік оцінювали частоту розвитку колоректального раку у 19 158 жінок, які отримали стимуляцію яєчників в програмах ДРТ у порівнянні з 5 950 жінками, які перенесли втручання з приводу лікування зниженої плідності, відмінні від ДРТ (операції на фалопієвих трубах [зі стимуляцією або без неї], внутрішньоматкові інсемінації, застосування КЦ, або які вийшли з черги на застосування ДРТ) і загальною популяцією, ідентифікованою в національному канцер-реєстрі [114]. Не було відмічено жодного збільшення захворюваності на колоректальний рак у групі ДРТ у порівнянні з контрольною групою (СШ 1,00, 95% ДІ 0,80–1,23); однак, захворюваність на колоректальний рак в групі без ДРТ була нижчою [СШ 0,58, 95% ДІ 0,36–0,88].   Неходжкінська лімфома В одному дослідженні оцінювали ризик розвитку неходжкінської лімфоми після застосування препаратів для лікування неплідності. Результати засвідчили підвищений ризик при застосуванні індукції овуляції (ВР 2,86, 95% ДІ 1,14–7,20), але не з використанням КЦ поодинці [23].   Рак шийки матки У кількох дослідженнях оцінювали ризик розвитку раку шийки матки після застосування препаратів для лікування неплідності і не виявили підвищеного ризику в порівнянні із загальною популяцією, а також пацієнтами з неплідністю [24, 27, 35–37, 47, 51, 55, 59, 81, 103, 115]. У двох дослідженнях відзначали значне зниження захворюваності на рак шийки матки після ДРТ [47, 81]. В одному дослідженні було відзначене значне зниження захворюваності на рак шийки матки після застосування КЦ (ВР 0,4, 95% ДІ 0,2–0,8) [115].   Загальні висновки Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку щитоподібної залози. (Клас B) Загалом, немає достатніх доказів того, що застосування препаратів для лікування неплідності асоціюється з підвищеним ризиком меланоми. (Клас C) Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку товстої кишки. (Клас B) На підставі одного лише дослідження, немає достатніх підстав стверджувати, що застосування препаратів для лікування неплідності асоціюється з підвищеним ризиком розвитку лімфоми. (Клас C) Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку шийки матки. (Клас B) Резюме Дані, що оцінюють асоціацію між застосуванням препаратів для лікування неплідності і розвитком раку є обмеженими і беруться головним чином з обсерваційних досліджень (Рівня 2-2 або нижче). Методологічні аспекти включають в себе невеликі розміри вибірки, гетерогенні схеми лікування, недостовірну інформацію про тривалість та лікувальні дози, ретроспективний аналіз і короткі терміни спостереження після лікування. Загалом, існують досить переконливі докази того, що жінки з неплідністю мають підвищений ризик розвитку раку молочної залози, яєчників і ендометрію. (Клас B) На підставі вивчення наявних даних ми можемо досить впевнено заявити, що немає жодного підвищеного ризику розвитку інвазивного раку яєчників після застосування препаратів для лікування неплідності у субфертильних жінок. (Клас B) На підставі вивчення наявних даних існують досить переконливі докази того, що ризик інвазивного раку яєчників не відрізняється при застосуванні одних препаратів для лікування неплідності порівняно з іншими. (Клас B) У той час коли деякі дослідження показали невелике збільшення абсолютного ризику розвитку пограничних пухлин яєчників після лікування неплідності, існують недостатньо узгоджені докази, що застосування деяких таких препаратів підвищує ризик пограничних пухлин яєчників. (Клас C) Важливо відзначити, що будь-яке абсолютне збільшення ризику є незначним, пограничні пухлини відзначаються повільним ростом і зазвичай мають сприятливий прогноз. (Клас B) Існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику захворювання на рак молочної залози. (Клас B) Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику раку ендометрію. (Клас B) Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику раку щитоподібної залози. (Клас B) Загалом, немає достатніх доказів того, що застосування препаратів для лікування неплідності асоціюється з підвищеним ризиком меланоми. (Клас C) Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику розвитку раку товстої кишки. (Клас B) На підставі одного дослідження немає достатніх доказів того, що застосування препаратів для лікування неплідності асоціюється з підвищеним ризиком розвитку лімфоми. (Клас C) Загалом, існують досить переконливі докази того, що застосування препаратів для лікування неплідності не пов'язане зі зростанням ризику раку шийки матки. (Клас B)   Рекомендації З огляду на наявні літературні дані пацієнтки повинні бути поінформовані, що неплідні жінки мають підвищений ризик інвазивного раку яєчників, ендометрію і раку молочної залози; однак, використання препаратів для лікування неплідності, схоже, не підвищує цей ризик. Деякі дослідження засвідчили невелике підвищення ризику пограничних пухлин яєчників після лікування неплідності. Також є недостатньо узгоджені докази того, що застосування деяких препаратів для лікування неплідності підвищує ризик пограничних пухлин яєчників. Важливо зауважити, що пограничні пухлини яєчників відзначаються повільним ростом і загалом мають сприятливий прогноз, а будь-яке підвищення абсолютного ризику, пов'язане із застосуванням препаратів для лікування неплідності, є малим. Таким чином, існує недостатньо доказів, щоб не рекомендувати використання препаратів для лікування неплідності для уникнення пограничних пухлин яєчників.   * Fertility drugs and cancer: a guideline. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам необхідно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. document.getElementById('cloake1f6e43a1dc588520ad737bc25896ba1').innerHTML = ''; var prefix = 'ma' + 'il' + 'to'; var path = 'hr' + 'ef' + '='; var addye1f6e43a1dc588520ad737bc25896ba1 = 'ASRM' + '@'; addye1f6e43a1dc588520ad737bc25896ba1 = addye1f6e43a1dc588520ad737bc25896ba1 + 'asrm' + '.' + 'org1'; var addy_texte1f6e43a1dc588520ad737bc25896ba1 = 'ASRM' + '@' + 'asrm' + '.' + 'org1';document.getElementById('cloake1f6e43a1dc588520ad737bc25896ba1').innerHTML += ''+addy_texte1f6e43a1dc588520ad737bc25896ba1+''; ; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2016 Aug 26. pii: S0015-0282(16)62743-7. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.08.035. Перелік літератури знаходиться у редакції.

Одним из наиболее тяжелых осложнений в акушерской практике, обуславливающих высокие показатели материнской и перинатальной смертности, является преэклампсия (ПЭ). Значительные достижения в области современной генетики, молекулярной биологии и нанотехнологий позволили с новых позиций рассмотреть этиопатогенетические механизмы заболевания   Среди множества гипотез возникновения данного осложнения наиболее актуальной является теория, рассматривающая ПЭ как мультифакториальное заболевание, в основе развития которого лежат генетические и средовые факторы. Своевременное выявление генетической предрасположенности к развитию ПЭ позволяет провести профилактическое лечение с целью минимизации генетического риска реализации предрасположенности в болезнь. Актуальность проведения исследований по выявлению генетической предрасположенности обусловлена тем, что ПЭ, по данным ВОЗ, остается основной причиной летальности и осложнений беременности со стороны матери и плода в 5–8% беременностей, достигая 11–16% при преждевременных родах, занимая третье место среди причин материнской смертности. Согласно данным ВОЗ, гипертония во время беременности является причиной общей материнской смертности в 9–25% случаев.

  Одним из наиболее тяжелых осложнений в акушерской практике, обуславливающих высокие показатели материнской и перинатальной смертности, является преэклампсия (ПЭ). Значительные достижения в области современной генетики, молекулярной биологии и нанотехнологий позволили с новых позиций рассмотреть этиопатогенетические механизмы заболевания   Гены эндотелиальной  дисфункции В патогенезе ПЭ большое значение имеет эндотелиальная дисфункция, которая проявляется увеличением «чувствительности» сосудистой стенки к прессорным влияниям медиаторов с одновременным уменьшением продукции вазодилататоров, таких как эндотелиальный фактор релаксации оксид азота. Монооксид азота (NO) является основным эндотелий-зависимым вазодилатирующим фактором, оказывающим влияние на сосудистый тонус и агрегацию тромбоцитов, стабилизацию реологических свойств крови, нейротрансмиссию, участвует в устранении метаболического синдрома, а также в ряде иммунных реакций.