15–18 июня 2016 г., Маастрихт (часть 2)

 Как и ожидалось, сессионное заседание посвященное фетальной хирургии, собрало полную аудиторию. И хотя оно было не столь продолжительным, как на конгрессах Фонда медицины плода, на нем были рассмотрены наиболее актуальные проблемы.

Hecher (Германия) представил 20-летний опыт (Гамбург, 1995–2015 гг.) проведения свыше 1300 лазерных коагуляций аномальных артерио-венозных анастомозов плаценты при фето-фетальном трансфузионном синдроме (ФФТС), в результате чего выживаемость плодов в среднем составила 81% (обоих – 70%, одного – 91%). Ретроспективный анализ сравнения исходов беременностей в зависимости от применяемого подхода показало, что после «Соломонова» метода (сплошная коагуляция анастомозов по экватору плаценты) значительно реже (4%) развивается синдром анемии-полицитемии и повторный ФФТС, нежели после стандартной техники – селективной коагуляции анастомозов (21%). Выживание без последующих неврологических нарушений оказалось почти одинаковым – 67% после «Соломоновой» методики и 68% – после стандартной. Нарушения неврологического развития чаще отмечались после «соломоновой» техники (11% vs 9%), так же, как и нарушение моторики (8% vs 8%). В то же время, когнитивных нарушений меньше было при использовании «Соломоновой» методики – 2% vs 6% после стандартной.

По мнению K. Hecher, повышению выживаемости плодов с ФФТС будет способствовать повышение уровня оперативной техники хирургами, совершенствование инструментария, стандартизация процедуры и централизация ее проведения. При этом повышение выживаемости обоих плодов не должно сопровождаться ростом их инвалидизации.

Интересные результаты долгосрочного катамнестического наблюдения за выжившими близнецами с хроническим и острым ФФТС, синдромом анемии/полицитемии, селективной ЗРП после применения амниоредукции, лазерной коагуляции, селективного фетоцида и естественного течения – представил E. Lopriore (Италия). Хотя показатели выживаемости и заболеваемости плодов с ФФТС после лазерной коагуляции были в 2,5–3 раза лучше, чем после амниоредукции, актуальной остается проблема дальнейшего снижения заболеваемости среди выживших: 4–11% реципиентов имеет обструкцию выходного тракта правого желудка, до 10% доноров имели почечную недостаточность,

2–3% близнецов имели деформации и ампутации конечностей вследствие амниотических тяжей, 0,5% реципиентов имели ишемию конечностей, от 6 до 21% близнецов имели кистозную перивентрикулярную лейкомаляцию, а 2–8% – внутрижелудочковые кровоизлияния, от 2 до 12% имели ДЦП. В заключение докладчиком было отмечено, что абсолютно все близнецы после фетальных операций нуждаются в мониторном наблюдении, не менее чем двухлетнем летнем катамнестическом наблюдении (оптимально – и в школьном возрасте) при тесном сотрудничестве акушеров, фетальных хирургов и неонатологов.

Deprest (Бельгия) сообщил, что у плодов с изолированной левосторонней диафрагмальной грыжей (и показателем отношения О/Е LHR контралатерального правого легкого (>25%) после применения в 26–28 нед. временной фетоскопической баллонной окклюзии трахеи, достигается наилучшая выживаемость при извлечении баллона накануне родоразрешения в оптимальном сроке 34–35 нед. гестации. Однако, на практике оказалось, что в четверти наблюдений извлечение баллона и родоразрешение пришлось произвести на 2–4 недели ранее ожидаемого срока. Тем не менее, применение FETO уже существенно повысило выживаемость плодов как с левой, так и с правой правосторонней грыжей.

Meuli (Швейцария) представил собственный 5,5-летний опыт открытой хирургии у первых 37 плодов со spina-bifida. Полученные результаты оказались сопоставимы (а по отдельным показателям превосходили) с результатами проекта МОМS (США).

Большой интерес вызвал пленарный доклад E. Gratacos (Испания) «Фетальное программирование – влияние задержки роста плода на постнатальную жизнь», в котором опять-таки с позиций эпигенетики были рассмотрены механизмы возникновения ранних и отсроченных нарушений развития, патологических состояний и болезней на различных этапах жизни. Изменения функционирования генов при одинаковой сохраненной последовательности ДНК (вследствие таких процессов как метилирование, альтернатавный сплайсинг, модификация гистонов, конформация хроматина) приводят к ЗРП и сопровождаются реорганизацией мозга, сердечно-сосудистым ремоделированием и метаболическим перепрограммированием.

Установлено, что у плодов с ЗРП уменьшено количество кортико-стриато-таламических волокон и уплощены извилины по-сравнению с контрольной группой нормальных плодов, что может объяснять у таких детей в дальнейшем снижение конгнитивных способностей; дислексию, отставание в развитии, неадекватное поведение и другие нарушения. Как отметил докладчик, исследование Barker (1986), показавшее ассоциацию между снижением высокой младенческой смертности в 1901–1910 годах и ростом смертности от сердечно-сосудистых болезней в 1968–1978 гг. на одних и тех территориях в Саусхэмптоне (Великобритания), подтолкнуло к углубленному изучению состояния кардиоваскулярной системы у детей, пренатально имевших задержку роста. Установлено, что у плодов с ЗРП на молекулярном и ультраструктурном уровне происходит кардиоваскулярное ремоделирование: укорочение длины саркомеров, гиперэкспрессия протеинов и изоформы, что приводит к изменению формы сердца, снижению продольных сокращений и ударного объема, увеличению частоты сердечных сокращений, утолщению стенок коронарных артерий и впоследствии, – к артериальной гипертензии и артериосклерозу, а также к причинам смерти во взрослом возрасте.

В свою очередь, вследствие метаболического программирования у плодов с ЗРП в постнатальной жизни развивается инсулинорезистентность, ожирение и диабет с вытекающими из этого последствиями. По мнению E. Gratacos, пренатальная идентификация ЗРП станет ключевой составляющей 4-х «Р» будущей системы здравоохранения, а использование «окна возможности» в перинатальном периоде и детском возрасте, позволит предотвратить развитие указанной патологии в дальнейшей жизни (примечание автора: 4-Р – Personalised, Prospective, Predictive, Preventive).

Команда Барселонского университета разрабатывает калькуляторы, которые систематизируют имеющуюся информацию о плоде и рекомендуют определенные решения на базе унифицированного протокола ведения плодов с задержкой роста (http://medicinafetalbarcelona.org/calc/).

В своей следующей презентации E. Gratacos представил критерии диагностики и алгоритм пренатальной тактики ведения плодов с ЗРП.

Задержку роста плода сегодня разделяют на раннюю и позднюю. Ранняя форма – та, что возникает до 32 недель беременности – имеет следующие признаки: выраженная плацентарная дисфункция (нарушение кровотока в маточных артериях), ранние признаки централизации кровообращения, высокий риск преэклампсии, значительная заболеваемость и смертность. Эти плоды имеют высокую толерантность к гипоксии, но уловить момент, при котором возникает реальная угроза жизни, очень трудно. Ни резистентность кровотока в средней мозговой артерии (СМА), ни церебрально- плацентарный индекс (соотношение сопротивления в СМА и в артерии пуповины) не срабатывают при ЗРП до 32 нед.

Родоразрешение таких плодов проводится на основе совокупных данных биофизического профиля, краткосрочной вариабельности ритма (SТV), допплерографии кровообращения в венозном протоке.

Чаще встречается поздняя задержка роста (после 32 недели), ее характеристики: невыраженная плацентарная дисфункция, поздние признаки централизации кровообращения, низкий риск преэклампсии, невысокая смертность, но в отдаленном прогнозе такие дети чаще имеют метаболический синдром и болеют сердечно-сосудистыми болезнями. Они имеют низкую толерантность к гипоксии, поэтому важно вовремя диагностировать внутриутробное страдание, что является показанием к преждевременному родоразрешению.

Предложенная им тактика условно разделена на 3 последовательных задачи: первая – идентифицировать плод, малый для своего гестационного возраста (критерии: ожидаемая масса плода менее 10‰); вторая – дифференцировать плод, малый для своего гестационного возраста и с ЗРП (критерии: аномальные значения CPR (церебро-плацентарного индекса) или кровотока в маточных артериях или же ожидаемая масса плода менее 3‰); третья – определить способ и срок родоразрешения беременных с такими плодами. Плоды, малые для своего гестационного возраста без признаков гипоксии, целесообразно родоразрешать в 38–40 нед. Сроки родоразрешения плодов с задержкой роста зависят от тяжести нарушения артериального и венозного кровотока по данным допплерометрии: при нарушении кровотока І ст. – родоразрешение в течение недели, ІІ ст. – в ближайшие 2–3 дня, ІІІ ст. – в течение суток, IV ст. – немедленно.

Еще одно интересное сообщение о прогнозе исходов беременности при ранней ЗРП с учетом оценки кровотока в венозном протоке представил C. Lees (Великобритания). Его презентация основывалась на результатах многолетнего мультицентрового рандомизированного исследования TRUFFLE, проведенного в 5 Европейских странах, по оценке Допплеровских критериев выбора оптимального срока родоразрешения плодов с ранней ЗРП в сроке 26–32 нед. гестации с учетом последовательного реагирования различных сосудов на развивающуюся гипоксию (гипоксемию и ацидоз). Исследование включало также двухлетнее изучение неврологического развития этих детей после рождения. Как показали результаты TRUFFLE, оценка пульсационного индекса и отсутствие волны а в венозном протоке в принятии решения о необходимости досрочного родоразрешения показала более высокие показатели чувствительности и специфичности по сравнению с оценкой STV<4 с помощью компьютерной КТГ. Такой подход позволил повысить выживаемость глубоко недоношенных плодов с ранней тяжелой ЗРП при нормальном дальнейшем неврологическом развитии, только у 1% этих детей имелся церебральный паралич. Если решение о необходимости родоразрешения основывались только на оценке STV, плохие перинатальные исходы были в 3 раза чаще.

В то же время, после 30 нед. гестации при решении вопроса о родоразрешении следует основываться не на показателях кровотока в венозном протоке и STV, а на характере кровотока в артерии пуповины.

Следующее исследование TRUFFLE 2 направлено на поиск и изучение полученных критериев к родоразрешению плодов с поздней ЗРП (32–37 нед. гестации).

Также вызвал живой интерес еще один доклад из Великобритании – проф. А. David о современных возможностях и перспективах генного моделирования с целью лечения ЗРП. Беременным, имеющим плоды с ранней тяжелой ЗРП, предлагается проводить катетеризацию маточных артерий с последующим введением в кровоток аденовируса с инсталированным геном VEGF, стимулирующим локальный ангиогенез, вазодилятацию и вазопротекцию, что способствует улучшению кровотока в плаценте и позитивно влияет на рост плода. Экспериментальные исследования, проведенные на овцах, показали увеличение плацентарного кровотока на 42% и возможность спонтанного естественного родоразрешения доношенными плодами ягнят, компенсировавшими дефицит отставания в росте. После получения лицензии на векторный аденовирус (серотип 5), содержащий D-изоформу сосудистого фактора роста и разрешения комитета по биоэтике в 4-х Европейских странах, начато первое исследование эффективности генотерапии ЗРП на беременных женщинах, результаты которого планируется представить уже во ІІ квартале 2017 года.

Презентация P. Huppi (Швейцария) была посвящена морфофункциональным нарушениям развития мозга у незрелых новорожденных и плодов с задержкой роста. Докладчик отметила, что нейрокогнитивные нарушения отмечены у 27% популяции Евросоюза, 5% детей имеют синдром дефицита внимания – гиперактивность, особое место занимает аутизм и шизофрения; депрессия у взрослых имеет корни, уходящие в раннее детство. Как уже известно, указанные проблемы значительно чаще встречаются среди детей, имевших пренатальную задержку роста. Как отметила P. Huppi, ежегодно рождается 13,7 миллионов новорожденных с задержкой роста; в Швейцарии и Франции их доля составляет 5–10%, т. е. соответственно 8 и 80 тыс. ежегодно. Мультимодальность современных методов МРТ, позволяющих изучить макро- и микроструктуру, функции и метаболизм мозга, позволили установить, что у незрелых новорожденных, родившихся с ЗРП, к концу первого года жизни отмечается уменьшение объема серого вещества и увеличение объема белого вещества мозга по сравнению с детьми в контрольной группе, родившимися в срок.

Установлено, что в результате оксидативного стресса, хронической гипоксии и гипогликемии у плодов с ЗРП нарушаются процессы миграции нейронов в коре, уменьшается число межнейронных кортико-кортикальных и таламо-кортикальных взаимосвязей, уменьшается число синапсов, повреждаются аксоны; в белом веществе снижается содержание миелина, нарушается созревание дендроцитов, наблюдаются воспалительные процессы нейроглии и астроглиоз. Все перечисленное приводит к вышеупомянутым нарушениям и как минимум, к снижению когнитивных способностей.

Как отметила докладчик, с целью нейропротекторного эффекта беременным, имеющим ЗРП, следует назначать мелатонин и лактоферрин.

 

Зал, выделенный под сессионное заседание, посвященное преэклампсии, не смог вместить всех желающих. Участники толпились в проемах дверей и сидели на полу в проходах.

Наибольший интерес вызвал первый доклад в этой сессии B. Thilaganathan (Великобритания), посвященный интегральным моделям патогенеза ранней и поздней преэклампсии, в котором докладчик раскрыл двойственность ее природы: ранняя преэклампсия возникает вследствие нарушения процессов плацентации, сопровождается ЗРП и чаще завершается преждевременными родами, а поздняя преэклампсия развивается вследствие сердечно-сосудистой дисфункции матери, при этом беременность обычно заканчивается в срок крупным плодом или плодом с весом, соответствующим своему гестационному возрасту. Докладчик отметил, что при беременности, в сжатые сроки происходит ремоделирование сердца, сопоставимое и даже превышающее таковое при отдельных интенсивных видах спорта, таких как футбол, регби, плаванье и др. Масса левого желудочка при беременности увеличивается на 40% (в то время как у атлетов – на 25%), не у всех женщин наступает адекватная физиологическая адаптация, у части из них наблюдается нарушение миокардиальной релаксации и диастолической функции с характерной симптоматикой.

Еще один представитель Британии C. Redman выступил с докладом о патологических состояниях и болезнях, опосредованных плацентой, в котором подробно изложил причины и факторы риска преэклампсии – материнские: преэклампсия при предыдущей беременности и среди близких родственниц, антифосполипидный синдром, артериальная гипертензия, избыточная масса тела, болезни сердца, выраженная анемия, диабет, пиелонефрит, первая беременность, недоедание/плохое питание, недостаточное образование и низкий уровень антенатальной помощи, регулярное употребление алкоголя, возраст старше 35 лет, интергенетический интервал >10 лет, ЭКО, принадлежность к африканской расе, фетоплацентарные: многоплодие, водянка плода, материнский зеркальный синдром, трисомия 13, пузырный занос; плодово-материнские: иммунный ответ матери, спровоцированный плодовым HLA-C генотипом.

Также очень детально (на клеточном и иммуно-биохимическом уровнях) была представлена последовательность морфо-функциональных нарушений в этиопатогенезе преэклампсии, которые в обобщенном виде можно свести к следующим:

  • первичные нарушения плаценты – ишемия и оксидативно-воспалительный стресс синцитиотрофобласта, ведущий к апоптозу, аутофагии, некрозу и пр.;
  • вторичные – материнский синдром сосудистого воспаления вследствие эндотелиальной дисфункции, представленный развитием типичной клинической симптоматики у матери и плода;
  • третичные – отдаленные (послеродовые) нарушения состояния здоровья матери.

Логическим продолжением этой темы стала презентация J. Cornette (Нидерланды), посвященная кратко- и долгосрочному послеродовому катамнезу состояния сердечно-сосудистой системы у женщин, перенесших преэклампсию и эклампсию. Автором отмечено, что уже в ближайшие 3 года после родов у этих женщин повышается риск инфаркта миокарда – в 13 раз, инсульта – в 14 раз, серьезных сердечно-сосудистых осложнений – в 12,6 раз, смерти – в 6,4 раза, смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии – в 2,3 раза. Что касается отсроченных осложнений, то риск фатального появления сердечно-сосудистой патологии возрастает в 2,89 раза, а церебро-васкулярной – в 1,75 раз. К дополнительным самостоятельным факторам риска, повышающим вероятность сердечно-сосудистых нарушений, относятся ожирение (­2,26), курение (­2,86), гипертензия (­2,96), диабет (­4,26), семейная гиперхолестеролемия (­8,54). Ранняя преэклампсия повышает риск сердечно-сосудистой патологии от 4,4 до 13,5 раз (в среднем 7,71).

К подтвержденным факторам риска развития повторной преэклампсии и HELLP-синдрома, представленным в докладе М. Spaanderman (Нидерланды), относятся наследственная тромбофилия, гипергомоцистеинэмия, метаболический синдром и латентная гипертензия.

В завершении этого секционного заседания выступила L. Poon (Великобритания), которая анонсировала проект ASPRE (аспирин для предотвращения преэклампсии), проводимый фондом медицины плода. Суть заключается в том, что беременные высокого риска (>1:100) по результатам скрининга в 11–13 нед.беременности (по алгоритму, разработанному и предложенному FMF), с 12 до 37 нед. будут получать аспирин в дозе 150 мг в сутки (исходя из того, что 30% женщин резистентны к дозировке аспирина 81 мг; 10% – к дозировке 121 мг и 5%  – к дозе 160 мг). Из 33680 беременных, прошедших пренатальный скрининг, десятая часть оказалась скрининг-позитивными (n=3.368), 50% из которых дали согласие на участие в проекте, при этом половина участниц получают аспирин, а вторая половина – плацебо. Результаты этого проекта будут представлены уже в декабре 2016 г.

В последнее время отмечается увеличение числа беременных с гестационным сахарным диабетом и, соответственно, связанных с ним осложнений у матерей и плодов. У женщин с гестационным диабетом повышается риск кардиоваскулярных заболеваний, диабета 2-го типа в будущем (на 50% в течение 20 лет после родов), и метаболического синдрома.

Метаболический синдром (ожирение, дислипидемия, повышенное артериальное давление, дисгликемия, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия) также является причиной кардиоваскулярных расстройств и развития сахарного диабета 2-го типа.

Дети, рожденные у женщин с диабетом, в два раза чаще страдают ожирением и инсулинорезистентностью, имеют более высокий атерогеный индекс, увеличенный индекс массы тела в подростковом периоде, у них в 4–5 раз чаще встречается метаболический синдром.

Как показал в своем докладе J. Stupin (Германия), такой сценарий детерминирован перинатальным программированием ожирения, в основе чего лежат эпигенетические механизмы, реализуемые с изменением образа жизни (курение, употребление наркотиков, алкоголя, переедание, избыток кофеина, гиподинамия, воздействие радиации и токсических продуктов) в условиях субкультуры современной цивилизации. Согласно теории G. Dorner (1976), нефизиологические концентрации гормонов, индуцируемые изменения в период внутриутробного и неонатального развития могут выступать как эндогенные функциональные тератогены, нарушающие программу формирования нормальной системы нейроэндокринной регуляции, что ведет к развитию нарушений и болезней на протяжении всей последующей жизни. Предотвратить это можно благодаря преконцепционному обучению, нормализации веса и физической активности, универсальному скринингу, адекватной терапии и широкому продвижению грудного вскармливания (например, как показало исследование Нarder (2005), только благодаря грудному вскармливанию каждый месяц на 4% снижается отдаленный риск ожирения у ребенка).

Сetin (Италия) продемонстрировал особенности функции плаценты и роста плода у беременных с ожирением: в связи с увеличением концентрации жирных кислот происходит провоспалительная активация цитокинов, увеличение толщины и массы плаценты, снижение отношения массы плода к массе плаценты, что более выражено при беременности плодом женского пола (7,2 против 7,9; р<0,001). Маркерами воспалительного процесса (вилита и децидуальной васкулопатии) вследствие оксидативного стресса в плацентарной ткани, оказалось достоверное повышение в 3-м триместре общей антиоксидантной способности и С-реактивного белка в слюне беременных с ожирением и особенно с ожирением и гестационным диабетом, по-сравнению с беременными, имеющими нормальный вес.

Как следствие реакции на воспаление, в плаценте при индукции его липополисахаридами или инфекцией у беременных растет экспрессия матричной РНК гепсидина (25-аминокислотного регуляторного белка в обмене железа и механизмах эритропоэза), обладающего антимикробным действием, который выступал прямым медиатором в патогенезе хронической анемии, непосредственно снижая абсорбцию железа в тонком кишечнике и блокируя выход его из макрофагов. В результате у беременных с ожирением снижался уровень гемоглобина, развивалась хроническая гипоксия плода, влияющая на катаболические процессы липолиза, поступающих к плоду в избытке триглицеридов, липопротеина и пр., что ведет к развитию макросомии со всеми возможными перинатальными рисками и последующими, в т. ч. отсроченными осложнениями.

Как сообщил в своем докладе G. Visser (Нидерланды), у беременных с гестационным диабетом и нормальной плацентацией, как правило, рождаются дети с большой массой тела, в то время, как при недостаточной плацентации (неадекватной, обедненной, скудной, непитательной и прочих синонимах англ. «рооr»), из-за гипергликемии рождаются не низковесные дети, вследствие ЗРП, а новорожденные с нормальной массой тела, что является обманчивым и на первый взгляд может скрывать реальные проблемы, обусловленные диабетом матери. Снижению массы тела плода способствуют также увеличение периконцепциального HbA1c, увеличение возраста матери и поздняя беременность, курение, а также ретино- и нефропатия матери. Макросомии плода способствуют увеличению ИМТ и высокий рост матери, паритет и увеличение HbA1c в 3-м триместре. В последние десятилетия во многих странах мира продолжает увеличиваться процент детей с большой массой тела, в особенности от матерей с ожирением и гестационным диабетом.

Именно поэтому скринингующие исследования I-го триместра для определения риска гестационного диабета являются весьма актуальными. Ранняя диагностика и вмешательства позволяют значительно улучшить результаты для матери и ребенка. Результаты такого исследования, проведенного командой Фонда медицины плода под руководством профессора К. Nicolaides’a, представила A. Syngelaki (Великобритания). Она отметила, что помимо учета анамнестических и клинических факторов риска, ТТГ и оценки РАРР-А и PLGF, большей чувствительностью обладает определение (снижение показателей в МоМ) адипонектина и SHBG (глобулин, связывающий половые гормоны), что повышает раннюю детекцию гестационного диабета с 52% до 58%. Пониженный уровень SHBG наблюдается также при СПКЯ, гирсутизме, а повышенный – при гипертиреозе печени и циррозе.

Группа ученых фонда медицины плода также провела рандомизированное двойное слепое плацебо контролированное исследование по применению метформина (начиная от 500 мг до 1500 мг) у женщин с ожирением при беременности, начиная от 12–16 до 26 нед. гестации. Результаты показали, что применение метоформина не способствует снижению макросомии, гестационного диабета, процента кесарева сечения, перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных. Однако, он позволяет снизить ИМТ беременных (на 0,3SD) и число случаев преэклампсии.

Окончание материала в следующем номере.