ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІСНОЇ ГОРМОНАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ

Рекомендації Британського товариства вивчення менопаузи і охорони здоров'я жінки, 2013 р.*

Рекомендації щодо проведення замісної гормональної терапії (ЗГТ) Британського товариства з вивчення менопаузи (БТМ) призначені для доповнення Оглядів і рекомендацій з управління менопаузою БТМ, надісланих до Департаменту охорони здоров'я Великобританії і опублікованих в повному обсязі у Menopause International – виданні Британського товариства з вивчення менопаузи і Королівського коледжу акушерів і гінекологів, у повідомленні Консультативної групи експертів із забезпечення ефективного догляду за здоров'ям жінок

Наша основна рекомендація полягає у тому, що всі жінки повинні мати можливість отримати поради щодо шляхів оптимізації їх переходу до менопаузи і постменопаузи, з особливим акцентом на способі життя і дієті, а також можливість обговорити всі плюси і мінуси додаткових терапевтичних методів і ЗГТ.

Нищевикладена інформація базується на найновіших доступних наукових даних та може бути використаною в якості рекомендацій для призначення ЗГТ і альтернативної терапії.

Широке коло літературних та інтернет-посилань дозволяє розширити базові знання у царині надання медичного консультування жінкам у перименопаузі.

Безпосередні ефекти ЗГТ

Вазомоторні симптоми

Одним з основних показань до призначення ЗГТ жінкам у постменопаузі є необхідність полегшення вазомоторних симптомів. Застосування естрогенвмісних препаратів у цьому контексті залишається найбільш ефективним методом лікування.

Підсумки Кокранівського систематичного огляду 24 плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень показали яскраво виражений позитивний ефект замісної терапії естрогенами у порівнянні з плацебо.

Оптимальні дози і тривалість лікування повинні підбиратись залежно від тяжкості симптомів жінки та її реакції на терапію.

Настрій

Дані спостережень показують, що короткочасне використання ЗГТ може поліпшити настрій і знизити депресивні симптоми під час періоду переходу до менопаузи, і на її початку.

У разі тяжких форм депресії, а також за відсутності ефекту від ЗГТ, необхідною є консультація психіатра.

Сексуальна функція

ЗГТ, як системна, так і місцева, може покращити сексуальну функцію у жінок з диспареунією, що є вторинною стосовно атрофії піхвового епітелію, через проліферативну дію статевих гормонів препаратів на слизову вульви та вагіни, а також за рахунок поліпшення змащення стінок вагіни.

Системне призначення тестостерону, як було показано, призводить до значного поліпшення статевої функції, в тому числі підвищення сексуального потягу та переживання оргазму.

Показання до андрогенної замісної терапії, її переваги і недоліки обговорюються більш детально в іншому розділі цих рекомендацій.

Урогенітальні симптоми

Терапія естрогенами показала свою ефективність у лікуванні симптомів, пов'язаних з вагінальною атрофією, таких як сухість піхви і поверхнева диспареунія.

Застосування естрогенів також має проліферативну дію на епітелій сечового міхура і уретри, що покликане допомогти полегшити симптоми, пов'язані з частотою і ургентністю сечовипускання і, можливо, знизити ризик рецидиву інфекцій сечовивідних шляхів у жінок з атрофією урогенітального тракту.

Низькодозовані вагінальні форми естрогенів можуть бути рекомендованими до використання жінками, що мають урогенітальні розлади, так довго, як в цьому є потреба, висока ефективність щодо лікування цих симптомів показана для всіх препаратів естрогенів місцевої дії.

Немає потреби у комбінації їх з гестагенами для захисту ендометрію (попередження його гіперплазії), оскільки вагінальна форма естрогенних гормонів не призводить до їх значимої системної абсорбції.

Тим не менш, існує недостатньо доказів безпеки вагінальних препаратів при тривалості їх застосування більше одного року; тому лікарі повинні призначати найнижчу ефективну для контролю симптомів дозу, а також забезпечити регулярне консультування жінок з приводу застосування ЗГТ.

Негормональні препарати і лубриканти можуть бути використані як альтернатива, проте їх ефективність не є настільки високою, як при терапії естрогенвмісними препаратами.

Вплив на опорно-руховий апарат

Доведено негативний вплив естрогенного дефіциту після настання менопаузи на метаболізм сполучної тканини у кістковому матриксі, шкірі, міжхребцевих дисках та в інших частинах тіла.

Дані спостережень показують протективну дію терапії естрогенами щодо втрати сполучної тканини та можливий зворотній розвиток цих процесів у жінок у менопаузі, що отримують ЗГТ.

Застосування прогестагенів / побічні ефекти

Жінкам зі збереженою маткою, які застосовують терапію естрогенами, слід призначити препарати прогестерону, щоб попередити гіперплазію та рак ендометрію.

Якщо остання менструація відбулась менше, ніж за один рік до початку ЗГТ, варто обрати режим послідовної комбінованої терапії, тобто застосування препаратів естрогену з прогестагенами протягом 12–14 днів на місяць.

Після як мінімум одного року ЗГТ, або через рік після останньої менструації, (два роки у випадку передчасної оваріальної недостатності, ПОН), жінки, які бажають уникнути щомісячних кровотеч відміни, можуть спробувати перейти на безперервний комбінований режим, метою якого є «вільна від кровотеч ЗГТ», що також дозволяє звести до мінімуму ризик гіперплазії ендометрію.

Крім того, жінки можуть бути переведені на терапію тканино-селективним агентом тиболоном.

Якщо кровотечі припинення відбуваються після переходу на безперервний комбінований режим ЗГТ, і не припиняються від трьох до шести місяців, жінка може бути переведена назад у послідовний режим, принаймні, ще на рік.

Якщо кровотеча є тяжкою або нестійкою при послідовному режимі, доза прогестагену може бути подвоєна, або тривалість його застосування збільшена до 21 днів.

При постійних кровотечах протягом більше шести місяців необхідне проведення УЗД і/або біопсії ендометрію.

Обидві схеми можуть на початку їх застосування супроводжуватись нестійкими кровотечами, але у 90% жінок, які дотримуються цих режимів, у кінцевому результаті кровотечі припиняться повністю.

Якщо починати ЗГТ вперше, режим вільної від кровотеч терапії може бути застосованим з самого початку, якщо з часу останньої менструації пройшло більше року.

Одним з основних факторів зниження комплайенсу ЗГТ є непереносимість прогестагенів.

Прогестагени мають численні ефекти окрім основного, з метою досягнення якого їх залучають до ЗГТ-секреторної трансформації ендометрію.

Прояви затримки рідини спричинені натрій-затримуючим ефектом внаслідок стимуляції альдостеронових рецепторів та активації ренін-альдостеронової системи.

Андрогенні побічні ефекти, такі як акне і гірсутизм, є проблемою тестостерон-похідних прогестагенів внаслідок стимуляції ними андрогенових рецепторів.

Перепади настрою та типові для ПМС побічні ефекти є результатом одночасної стимуляції прогестеронових рецепторів центральної нервової системи.

Щоб мінімізувати побічні ефекти застосування прогестагенів, дозу варто зменшити вдвічі, а тривалість застосування скоротити до 7–10 днів. Це може призвести до маткової кровотечі та гіперплазії ендометрію, тому за наявності показань потрібно негайно проводити ультразвукове сканування та біопсію ендометрію.

Прогестерон і дидрогестерон, як правило, мають менше побічних ефектів через їх специфічність до прогестеронових рецепторів.

Прогестерон доступний у формі пероральних мікронізованих препаратів, вагінальних песаріїв і гелю. Останні дані свідчать про те, що схеми ЗГТ з прогестероном можуть звести до мінімуму метаболічні ефекти та зменшити ризик тромбоемболії.

Внутрішньоматкова система з левоноргестрелом ліцензована для застосування у Великобританії протягом чотирьох років (п'яти років в інших країнах) для місцевої прогестагенової протидії впливу естрогену. Пряме вивільнення прогестагену в ендометрії зводить до мінімуму системні прогестагенні побічні ефекти.

Дроспіренон, аналог спіронолактону, має антиандрогенні і анти-мінералокортикоїдні властивості. У препараті для безперервного комбінованого режиму ЗГТ його об'єднано з низькими дозами естрогенів.

Довгострокові ефекти ЗГТ

Остеопороз

ЗГТ є ефективною для збереження щільності кісткової тканини і профілактики остеопорозу хребта і стегнових кісток, а також зниження ризику пов'язаних з остеопорозом переломів.

ЗГТ є першою лінією терапевтичного втручання для профілактики і лікування остеопорозу у жінок з ПОН і менопаузою віком до 60 років, особливо з вираженими симптомами менопаузи.

Не рекомендується розпочинати ЗГТ у віці після 60 років з єдиною метою профілактики переломів, зумовлених остеопорозом.

Захисний для кісткової тканини ефект естрогену є дозозалежним. Недавні дослідження показали, що ефект збереження щільності кісткової маси проявляється навіть при відносно низьких дозах.

Захисний вплив ЗГТ на мінеральну щільність кісткової тканини після припинення лікування зменшується.

Деякі дослідження показали, що використання ЗГТ протягом декількох років у періоді перименопаузи може забезпечити довгостроковий протективний ефект протягом багатьох років після припинення ЗГТ.

Бісфосфонати та інші фармакологічні агенти є рекомендованими до використання в якості альтернативи ЗГТ для збереження щільності кісткової тканини, але їх застосування супроводжується рядом побічних ефектів.

Останні повідомлення свідчать, що тривала терапія алендронатом може призвести до крихкості стегнової кістки та її переломів внаслідок постійного пролонгованого пригнічення процесу ремоделювання кісткової тканини.

Вплив на серцево-судинну систему

Попередні когортні дослідження показали, що застосування ЗГТ асоціювалось зі значним зниженням частоти серцево-судинних захворювань, незалежно від призначення тільки естрогену, або у комбінації його з прогестероном.

Організацією WHI (Ініціатива задля здоров'я жінок) було проведене рандомізоване контрольоване дослідження, у якому жінки отримували препарати з кон'югованими кінськими естрогенами (ККЕ) 0,625 мг у вигляді монотерапії або в комбінації з медроксипрогестерону ацетатом (МПА) 2,5 мг. Результати дослідження показали незначне зростання захворюваності на ішемічну хворобу серця протягом перших 12 місяців.

Ефект «ранньої шкоди» може мати місце у жінок віком за 60 років, що вперше починають прийом ЗГТ з відносним передозуванням пероральних естрогенів. Тому при призначенні ЗГТ вперше жінкам, віклм за 60 років, варто використовувати найнижчу ефективну дозу.

Рандомізовані контрольовані дані, отримані з данського дослідження остеопорозу, показали, що гормональна терапія знижує захворюваність на ішемічну хворобу серця приблизно на 50%, якщо її розпочато протягом 10 років від початку менопаузи – цей термін називається «вікном можливостей» для первинної профілактики.

Дані рандомізованого контрольованого дослідження KEEPS з використанням низьких доз естрадіолу і прогестерону у жінок у термін менший, ніж через три роки після їх останньої менструації, повідомили про нейтральний вплив на серцево-судинні маркери ризику, такі як кальцієвий індекс (показник ступеню кальцинації коронарних артерій) і товщина комплексу інтима медіа.

Когнітивні функції

Дані спостережень показують поліпшення когнітивних функцій при застосуванні ЗГТ після початку менопаузи, а також можливе зниження довгострокового ризику виникнення хвороби Альцгеймера і деменції внаслідок усіх причин. Ці обсерваційні дані не були обґрунтовані у достатньо потужних довгострокових дослідженнях віддалених результатів, для їх оцінки необхідні подальші докази.

Дані з добре спланованих досліджень, у тому числі проведених WHI, не показують істотного поліпшення пам'яті або когнітивних функцій при застосуванні ЗГТ у літніх жінок в постменопаузі, з повідомленнями про збільшення ризику розвитку деменції у жінок віком 65–79 років.

На підставі наявних даних, ЗГТ не є рекомендованою для призначення з єдиною метою поліпшення когнітивної функції або зниження ризику розвитку деменції у жінок в постменопаузі.

Рак

Рак молочної залози. У дослідженні WHI, присвяченому застосуванню естрогену і прогестерону, було відмічено невелике збільшення ризику раку молочної залози після п'яти років використання ЗГТ – близько 1 додаткового випадку на  жінку на рік.

У дослідженні WHI, що вивчало ефективність та безпечність монотерапії естрогенами, був виявлено невелике, але статистично значиме зниження ризику раку молочної залози.

Результати дослідження «Мільйон жінок» (Million Women Study – MWS) викликали занепокоєність з приводу віддаленої безпечності ЗГТ з огляду ризику розвитку раку молочної залози.

Останній критичний аналіз досліджень WHI і MWS чітко показав ряд ключових недоліків, що обмежують інформативність цих досліджень у встановленні причинно-наслідкового зв'язку між ЗГТ і раком молочної залози.

Рак яєчників. Опубліковані дані про вплив ЗГТ на ризик розвитку раку яєчників суперечливі.

Кілька досліджень типу «випадок–контроль» показали значне збільшення ризику, пов'язаного з використанням замісної терапії естрогенами, та значно менше зростання ризику чи взагалі його відсутність при застосуванні комбінованої терапії естрогенами і прогестагенами.

WHI провела єдине рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження, у якому вивчався зв'язок між захворюваністю на рак яєчників і ЗГТ, і дійшла висновку, що збільшення ризику не спостерігається.

У нещодавній доповіді на основі даних Данського національного канцер-регістру показане невелике, але статистично значиме збільшення захворюваності на рак яєчників протягом восьми років використання замісної терапії як естрогенами, так і комбінацією естрогенів з прогестагенами.

Рак ендометрію. Безконтрольне застосування терапії естрогенами збільшує частоту раку ендометрію; цей ризик можна значною мірою знизити шляхом комбінованої терапії з послідовним застосуванням естрогенів і прогестагенів.

Довгострокове використання послідовного комбінованого режиму ЗГТ протягом більше п'яти років може асоціюватись з невеликим збільшенням ризику раку ендометрію.

Схеми безперервного комбінованого прийому ЗГТ асоціюються зі значно меншим ризиком раку ендометрію у жінок, ніж серед популяції без застосування ЗГТ.

Колоректальний рак. Опубліковані дані свідчать про зниження ризику колоректального раку при використанні пероральних комбінованих препаратів ЗГТ.

Дослідження WHI показало зниження ризику колоректального раку у жінок, що приймали комбінацію ККЕ та MПA, прийом тільки ККЕ не призвів до жодного протективного ефекту.

Немає даних про вплив трансдермальних препаратів ЗГТ на ризик колоректального раку.

ЗГТ після лікування раку

Рак ендометрію. У дослідженнях, присвячених застосуванню ЗГТ після лікування раку ендометрію, не було показано підвищення ризику рецидиву або зниження частоти рецидивів із збільшенням безрецидивого інтервалу.

Більшість цих досліджень було проведено на ранніх стадіях захворювання, а результати при поширеному раку з численними метастазами можуть відрізнятись на місцях.

Саркома тіла матки є чутливою до впливу естрогенів, таке захворювання в анамнезі є протипоказанням до призначення ЗГТ.

Рак яєчників. Немає доказів того, що терапія естрогенами після лікування з приводу раку яєчників негативно позначається на прогнозі захворювання.

Дослідження не показали відмінностей у виживаності або поліпшення виживаності при використанні ЗГТ у жінок з раком яєчників.

Немає доказів несприятливого впливу ЗГТ на жінок з гермінативними пухлинами.

Відсутні дані щодо безпеки застосування ЗГТ після лікування пухлин гранульозного походження, хоча у цій ситуації слід уникати ЗГТ, виходячи з теоретичних міркувань.

Поточні дослідження, присвячені вивченню рецепторного аппарату раку яєчників, можуть допомогти передбачати ризик рецидиву пухлини.

Рак шийки матки. У той час як як відомо про зв'язок між застосуванням гормональних контрацептивів і раком шийки матки, зв'язок між раком шийки матки і ЗГТ відсутній.

ЗГТ протипоказана після лікування плоскоклітинного раку шийки матки або аденокарциноми шийки матки.

Рак вульви. Препарати естрогенів системної та місцевої дії можуть бути використані після лікування карциноми вульви. Відсутні докази про несприятливий ефект стосовно розвитку рецидиву захворювання вульви.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ) і ЗГТ

Застосування пероральних препаратів для ЗГТ збільшує ризик ВТЕ у два–чотири рази, з його найвищим значенням у перший рік використання.

Ризик ВТЕ ще більше зростає у тих жінок, які мають ВТЕ у особистому чи родинному анамнезі, літній вік, ожиріння та інші фактори ризику, такі як хірургічні втручання або госпіталізації.

Ризик ВТЕ асоціюється з пероральним, а не трансдермальним шляхом введення естрогенів. Останнім часом з'являється все більше доказів, що ризик збільшується у випадку застосування естрогенів у комбінації з певними прогестагенами, такими як похідні норпрегнану і медроксипрогестерону ацетату.

Перед призначенням ЗГТ необхідно провести оцінку ризику і консультування щодо ризику розвитку ВТЕ.

Рутинні перевірки на ризик тромбофілії до початку ЗГТ не потрібні, але їх можна було би проводити у випадку тромбоемболії у сімейному анамнезі внаслідок відомого генетичного дефекту.

 У осіб з підвищеним ризиком, які потребують ЗГТ, препаратом вибору є трансдермальні форми, а у випадку необхідності застосування прогестагенів, відповідні варіанти можуть включати мікронізований прогестерон або дідрогестерон.

Госпіталізованим жінкам, що отримують ЗГТ, необхідно переглянути схему терапії і розглянути необхідність та можливість тромбопрофілактики.

Інсульт

Обсерваційні дослідження щодо зв'язку застосування ЗГТ та виникнення і розвитку інсульту надають суперечливі результати.

Дослідження, проведене WHI, показало загальне збільшення випадків інсульту в жінок, що використовують терапію як у вигляді комбінації естрогенів і прогестагенів, так і тільки естрогенами.

Повторний аналіз об'єднаних даних дослідження впливу комбінації естрогену і прогестерону та лише естрогену показав менше збільшення частоти інсультів у жінок, які почали ЗГТ у віці від 50 до 59 років.

Дослідження HERS (дослідження стану серцево-судинної системи і ЗГТ естрогенами і прогестагенами) не виявило підвищення частоти інсультів під час ЗГТ.

Виходячи з наявних даних досліджень, ЗГТ не може бути рекомендованою з метою первинної або вторинної профілактики інсульту.

Слід проявляти обережність при призначенні ЗГТ жінкам старшим за 60 років, особливо за наявності у них факторів ризику інсульту або тромбоемболії. Таким пацієнткам, за наявними сучасними даними, рекомендується трансдермальний шлях введення препаратів.

Ефекти ЗГТ можуть бути дозозалежними, тому жінкам з значимими чинниками ризику слід призначати найнижчу ефективну дозу.

Передчасна оваріальна недостатність

Передчасна оваріальна недостатність (ПОН), за оцінками, вражає близько 1% жінок віком до 40 років, 0,1% – до 30 років та 0,01% жінок до 20 років.

Однак, завдяки підвищенню ефективності лікування раку у молодих жінок, цілком ймовірно, що їх кількість з передчасним настанням менопаузи ятрогенного походження, буде зростати.

ЗГТ настійно рекомендується цим молодим жінкам з метою контролю вазомоторних симптомів, мінімізації ризику серцево-судинних захворювань, остеопорозу і, можливо, хвороби Альцгеймера, а також для підтримки статевої функції.

Висновки дослідження Ініціатив в галузі охорони здоров'я жінки не застосовуються до цієї групи молодих жінок.

Застосування ЗГТ під час ПОН призводить до заміни нею гормонів яєчників, які, як правило, продукуються у цьому віці. Першорядне значення має і те, що пацієнти розуміють цей ефект у світлі недавньої реклами ЗГТ  ЗМІ.

Мета терапії полягає в тому, щоб підтримувати рівні гормонів якомога ближче до фізіологічних рівнів.

Загалом, гормональна терапія повинна продовжуватись як мінімум до розрахункового віку настання природної менопаузи (у середньому 51 рік).

Під час ЗГТ також важливо зберегти функцію матки у жінок, яким планується донація ооцитів.

Пероральні контрацептиви можуть бути використані як альтернатива для контролю симптомів, щоправда, існує мало даних про довгострокові переваги у захисті від остеопорозу та серцево-судинних захворювань.

Добре відомо, що молоді жінки з передчасною менопаузою потенційно страждають від остеопорозу, серцево-судинних захворювань і деменції, якщо не застосовувати адекватної гормональної підтримки.

Для оптимізації ведення пацієнток із ПОН необхідно створити точні діагностичні шкали, стандартизувати термінологію та розробити науково обґрунтовані принципи лікування.

 Шляхи та схеми призначення

Трансдермальні (гелі або пластирі) і підшкірні (імплантати) шляхи введення естрогену дозволяють уникнути ефекту першого прохження через печінку та не асоціюються з підвищеним ризиком венозного тромбозу.

Вагінальний шлях введення прогестагенів та прогестерону, наприклад системи з контрольованим вивільненням левоноргестрелу, та прогестеронові гелі і песарії, забезпечує адекватний захист ендометрію зі зменшеними системними побічними ефектами.

Жінкам зі збереженою маткою призначають прийом прогестагенів протягом 12–14 днів, щоб уникнути гіперплазії ендометрію і звести до мінімуму ризик раку ендометрію під час монотерапії естрогенами.

Побічні ефекти прогестагенів можна зменшити, використовуючи натуральний прогестерон у вигляді капсул для перорального прийому, трансвагінальні песарії або гелі.

Внутрішньоматкові системи з контрольованим вивільненням левоноргестрелу (LNG IUS) забезпечують адекватний захист ендометрію у жінок, які отримують терапію естрогенами. Число і тяжкість системних побічних ефектів знижуються, хоча і не усуваються повністю. Згідно із попередніми даними фінського канцер-реєстру, не виявлено істотних розходжень стосовно попередження раку молочної залози у порівнянні з системним призначенням прогестагенів.

Безперервні комбіновані схеми дозволяють уникнути регулярних кровотеч відміни, але можуть супроводжуватись слабко вираженими побічними ефектами прогестагенів.

З'являються безперервні комбіновані схеми з ультранизькими дозами естрадіолу/гестагенів, які поєднують переваги режимів з більш високими дозами, дозволяючи при цьому використання прогестагенів у мінімальних дозах для зменшення побічних ефектів.

Безконтрольне застосування комбінованих біоідентичних гормональних препаратів не рекомендується у зв'язку з відсутністю даних про їх ефективність та безпеку.

Контрольоване застосування естрадіолу, прогестерону і тестостерону, ідентичних тим, які існують у людському організмі, може мати деякі переваги у порівнянні із ЗГТ неідентичними гормональними препаратами (такими як, наприклад, етинілестрадіол, синтетичні прогестагени).

У великому обсерваційному когортному дослідженні, проведеному серед французьких вчителів, після п'яти років використання комбінації естроген–прогестерон було встановлено, що ЗГТ такими препаратами асоціюється зі значно нижчим відносним ризиком, ніж для інших типів ЗГТ у комбінованому режимі (ВР 1,7–2,0). Щоб підтвердити цей ефект, необхідні додаткові дані основних кінцевих точок інших масштабних досліджень.

Для всіх жінок із симптомами урогенітальної атрофії слід розглядати застосування низькодозованих вагінальних естрогенних кремів, кілець, таблеток та вагінальних супозиторіїв.

Застосування місцевих естрогенвмісних препаратів може бути більш ефективним, ніж системна терапія, вони можуть бути використані у комбінації з пероральною/трансдермальною ЗГТ.

Безстрокове застосування зазвичай потрібне у випадку стійкого повернення симптомів після припинення лікування, при цьому додавання прогестагенів не потребується, оскільки системна абсорбція препаратів естрадіолу і естріолу мінімальна.

Застосування терапії естрогенами з вагінальним шляхом введення поза реєстрованими показаннями можна розглядати для жінок з гормонально чутливими пухлинами у анамнезі, але при цьому плюси і мінуси для кожного конкретного випадку повинні бути ретельно зважені у тісній співпраці з фахівцями-онкологами.

Продовження у наступному номері.

Повний перелік літератури
знаходиться у редакції.